Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia nowych pirymido(5,4-d]pijrymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 2 lub 3 atomach wegla podstawiony grupa al- koksylowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza gru¬ pe hydroksyalkiiowa o 2-~l atomach wegla lub grupe dwuhydroksyalkilowa o 3 atomach wegla, R3 oznacza rodnik alkilowy o 2 lufo 3 atomach wegla, podstawiony grupa alkotosylowa o 1—3 ato¬ mach wegla lub grupa hydroksylowa, a R4 ozna¬ cza grupe dwualkiloaminowa o 2—4 atomach we¬ gla w kazdym rodniku alkilowym, grupe dwualli- loaminowa, pierscien piperydynowy lub szescio- metylenoiLmdinowy, oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieor¬ ganicznymi lub organicznymi.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologicznie, obok dziala¬ nia powstrzymujacego agregacje trombocytów, dzialania wzmagajacego ukrwienie i rozszerzaja¬ cego naczynia wiencowe wykazuja one zwlaszcza dzialanie podwyzszajace cisnienie krwi i korzyst¬ ne dzialanie na funkcje przenoszenia tlenu we krwi.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez* reakcje w podwyzszonej temperaturze zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 2, w którym jeden lub dwa symbole Zi lub Z2 oznaczaja wymienialne rodniki, takie jak chlor, grupa chlorosulfonylowa, metylo- sulfonylowa, etylosulfonylowa, fenylosulfonylowa, metylotio, etylotio lub benzylotio); przy czym Zx i Z2 nie moga jednoczesnie oznaczac wymienial¬ nych rodników i pozostale .symbole Zi i Z2 juz oznaczaja grupe o wzorze 4 lub o wzorze 5, z amina o wzorze 3, w którym A oznacza grupe o wzorze 4 lub o wzorze 5 lub ma znaczenie takie jak R4.Zaleznie od reaktywnosci dajacych sie wymie¬ niac grup reakcja zachodzi w temperaturze 10(K- 250°C, korzystnie w temperaturze 150—200°C, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas i ewentualnie w rozpuszczalniku, takim jak eter dwuimetylowy glikolu lub .sulfotlenek dwumety- lowy, korzystnie w nadmiarze stosowanej aminy o ogólnym wzorze 3. Reakcje te mozna prowadzic takze bez rozpuszczalnika, ponadto korzystnym jest, jesli reakcje prowadzi sie w obecnosci przy^ spieszacza reakcji, np. w obecnosci soli miedzi lub soli stosowanej aminy o ogólnym wzorze 3.Jako srodki wiazace kwas stosuje sie zasady nie¬ organiczne, takie jak weglan sodowy lub weglan potasowy i trzeciorzedowe zasady organiczne, ta¬ kie jak trójetyloamina lub pirydyna, przy czym te ostatnie mozna stosowac takze jako rozpusz¬ czalnik.Otrzymane zwiazki o ogólnymi wzorze 1 mozna ewentualnie przeprowadzac w ich farmalkologicz- nie dopuszczalne sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Odpowiednimi kwasami /sa w^ 9124691246 4 tym celu takie kwasy, jak kwas solny, bromowo- dorowy, siarkowy lub fosforowy.Stosowane substraty o ogólnym wzorze 2 mozna wytwarzac z odpowiednich chlorowcopiTymido{5,4- -djpirymidyn na drodze reakcji z odpowiednimi aminami /opis patentowy RFN nr 1116678/, a tak otrzymane tiopirymido[6,4-d]pirymidyny przeksztal¬ ca sie na drodze utleniania, np. za pomoca chlo¬ ru lufo nadtlenku wodoru, w odpowiednie zwiaz¬ ki sulfonylowe /opis patentowy RFN DOS nr 2003043/.Jak wspomniano wyzej, nowe zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne, obok dzialania powstrzymujacego agregacje trombocytów, dzialania wzmagajacego ukrwienie i rozszerzajacego naczynia wiencowe wykazuja zwlaszcza dzialnie podwyzszajace cisnie¬ nie krwi i korzystne dzialanie na funkcje przeno¬ szenia tlenu we krwi.W tym celu badano pod wzgledem czynnosci biologicznej podane nizej i oznakowane literami A—F, nastepujace substancje: A = chlorowodorek 4,8-bis/dwuetyloamino/-2,6- -bis^^hydroksyetylo^^-metoksyetylo-amino/- -pirymido{5,4-d]pirymidyny, B = chlorowodorek 4,8Hbis/etylo-.butyloamino/-2,6- -bis/2/-hydroksyetylo-/2//-jmetoksyetyloamino/- Hpirymido[5,4-d]piryimidyny, C = chlorowodorek 4,8-fois/dwualliloamino/-2,6- -bis/2'^hydroksyetylo-2''Hmetoksyetyloamino/- -pirymido[5,4-d]piirymidyny, D = chlorowodorek 4,8-bis/dwuetyloamino/-2,6- nbis^^hydrolksypropyilo^^-metoksyetyloami- no/-piryimido[5,4-d}pirymidyny, E — chlorowodorek 4,8-bis/dwuetyloamino/-2-/2',3/- -dwuhydroksypropylo^^-imetoksyetyloaimino/ -e-ZB^hydrOksyetylo^Hmetoksyetyloaimino/- ^pirymido(5,4-d]pirymidyny, i F = chlorowodorek 4,8^bis/dwuetylloamino/-2,6- -bis^^^dwuihydToksypropylo^^^metoIksy- etyloamino/-.pirymidoi[5,4jd]-pirymidyny.Rodzaj przeprowadzonych badan i wyniki omó¬ wiono nizej w punktach: la/-c/ i 2/. 1/. Dzialanie na krazenie. Badania krazenia przeprowadzono na psach uspionych srodkami Nembutal—Ghloralose-HUretan /10+54 +270 mg/kg dozylnie/. W tym celu badane substancje wstrzy¬ kiwano dozylnie w Vena saphena i rejestrowano poligrafem Grass'a natstepujace parametry /we¬ dlug punktów a-c/: a/ Tetnicze cisnienie krwi mierzono w Arteria carotis za pomoca cisnieniowego przetwornika Statham^, przy czym otrzymano wartosci podane nizej w tablicy 1. b/ Ukrwienie Ratnas descendens lewej tetnicy wiencowej mierzono e^ektroma#§efcycznj«£: prze¬ plywomierzem, przy tym otrzyrrtiano wartosci po¬ dane nizej w tablicy 2. c/ Ukrwienie Arteria femoralis mierzono elek¬ tromagnetycznym przeplywomierzem, a czestotli¬ wosc uderzen serca mierzono za pomoca EKG, przy tym otrzymano wartosci podane nizej w tab¬ licy 3.Tablica 1 Sub¬ stancja A A A B C D E Dawka mg/kg dozylnie 0,025 0,05 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Podwyz¬ szenie cisnienia krwi w mim Hjg + 11/7 + 23/19 + 33/125 + 17/14 + 16/12 +< 22/19 + 23/17 Czas trwania oddzialy¬ wania w minutach 30 32 27 20 37 22 Tablica 2 Sub¬ stan¬ cja A A A 1 A Dawka mg/kg dozylnie 0,025 0,06 0,1 0y25 Ukrwienie wiencowe Przyrost w °/o 12 14 28 m Czas trwania w minu¬ tach 1(5 17 26 13 Tablica 3 Sub¬ stan¬ cja A A A ' Dawka mg/kg dozyl¬ nie 0,06 0,1 0,25 Ukrwie¬ nie Przyrost w °/o 31 57 34 Femo¬ ralis Trwa¬ nie w minu¬ tach 18 15 20 Zmiana czestosci uderzen serca w minutach -^15 —120 —125 | 2/. Wywieranie wplywu na funkcje przenoszenia tlenu przez erytrocyty. Ostatnio wyjasniono me¬ chanizm dostosowywania ludzkiego ogranizmu do braku tlenu, polegajacy na przedluzeniu w prawo krzywej wiazania tlenu we krwi w nastepstwie podwyzszenia wewnatrzerytrocytowego stezenia 2,3-dwufosfoglicerynianu /2,3-DPG/. Korzystny efekt uwarunkowanego 2,3-dwufosfoglicerynianem przedluzenia w prawo krzywej dyisocjacji tlenu krwi nalezy upatrywac w tym, ze przy normal¬ nie panujacym w tkance cisnieniu czastkowym tlenu moga byc oddawane wieksze ilosci tlenu zwiazanego hemoglobina lub ze tez podczas od¬ dawania jednakowych ilosci tlenu moga byc utrzy¬ mywane wyzsze cisnienia czastkowe tlenu. Na przyjmowanie tlenu do pluc przy normalnych al- woolarnych wartosciach POs wywierany jest na¬ tomiast tylko nieznaczny wplyw poprzez zmiane stezenia 2,3-dwufosfoglicerynianu.Metodyka badan. Swiezo pobrana krew zdrowe¬ go osobnika doswiadczalnego zadawano krystalicz¬ na heparyna /0,2 mg/ml krwi/ i nastepnie odwi- 40 45 50 55 6091246 6 rowywano /5 minut przy 4500 xg/. Po oddziele¬ niu osocza oraz najwyzszej warstwy, zawierajacej leukocyty i trombocyty, przemywano erytrocyty dwukrotnie w trzykrotnej objetosci fosforanowe¬ go roztworu Locke^. Nastepnie sporzadzano po¬ nownie zawiesine erytrocytów we wlasnym osoczu odpowiednio do 40% hematokrytu. Osocze zada¬ wano 5 mmolami glikozy i doswiadczalnie okre¬ slona iloscia kwasu solnego zakwaszano w takiej mierze, aby po dodaniu erytrocytów kazdorazowo ustalila sie zadana wartosc pH. Zawiesine erytro¬ cytów najpierw w ciagu 15—30 minut w celu wy¬ równania wartosci pH i temperatury wstepnie in- kubowano przy wartosci pH = 7,34 i w tempera¬ turze 37°C, a nastepnie rozdzielono do kilku na¬ czyn inkubacyjnych, które zawieraly badane zwiaz¬ ki w objetosci 0,2 ml 0,9P/o chlorku sodu.Inkubacja próbki badanej, której calkowita ob¬ jetosc wynosila 5 ml, nastepowala w zamknietych runkach polietylenowych (50 ml pojemnosci, w at¬ mosferze powietrza) wobec równomiernego wstrza¬ sania (40 minut) w lazni wodnej o temperaturze 37 ± 0,1°C. Podczas czterogodzinnego trwania in¬ kubacji sprawdzano wartosc pH próbek w 15— minutowych odstepach czasu za pomoca jedno- paleczkowej komórki pomiarowej (Metrohm EA 125X) w polaczeniu z precyzyjnym pehametrem (Knick pH 36) i na drodze dodawania 0,3n lugu sodowego lub 0,3 n kwasu solnego z dopuszczal¬ nym odchyleniem ± 0,02 jednostek pH utrzymy¬ wano wartosc pH = 7,34. Tego rodzaju dokladne sprawdzanie wartosci pH okazalo sie konieczne po¬ niewaz przemiana materii 2,3-dwufosfogldcerynia- nu reaguje nadzwyczaj wrazliwie na najmniejsze zmiany wartosci pH.Na poczatku lub przy koncu czterogodzinnego trwania inkubacji ekstrahowano 4 ml próbki rów¬ na objetosci 1,2 n kwasu nadchlorowego w tem¬ peraturze 0°C. W ekstraktach zobojetnionych lu¬ giem potasowym, stosujac bifoulochromatograficzne sposoby rozdzielania, okreslano ilosciowo 2,3-dwu- fosfoglicerynian, (kwas adenozynotrójfosforowy i nieorganiczny fosforan, a wewnatrzerytrocytowe stezenie obliczono przyjmujac za podstawe war¬ tosc hematokrytu zmierzona w podwójnym ozna¬ czaniu.Wyniki. Podana nizej tablica 4 podaje wartosc zahamowania samorzutnego spadku stezenia 2,3- -dwufosfogiicerynianu w ludzkich erytrocytach (wartosc srednia z trzech prób).Tablica 4 Substan¬ cja F F Stezenie mol/litr .10-* .10-5 Zahamowanie w °/o 98 ±10 13±3 Uzupelniajac nalezy podkreslic, ze zwiazki wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja nieznaczna ostra toksycznosc, i tak np. substan¬ cja A na myszach wykazuje nastepujaca ostra toksycznosc: LDM na myszach, dozylnie: 133 mg/kg LD50 na myszach, doustnie: 3 g/tog Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja, w porównaniu z wszystkimi znany- mi, zasadowo podstawionymi pirymidopirymidyna- mi, nieoczekiwany nowy rodzaj czynnosci.Aczkolwiek wszystkie znane pirymidopirymidy- ny obnizaja cisnienie (tetnicze krwi, to po zaapli¬ kowaniu nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 zaobserwowano podwyzszenie cisnienia krwi. Ten objaw wystepuje najsilniej w przypadku substan¬ cji A i zostal dla tego zwiazku szczególowo prze¬ badany farmakologicznie. Okazalo sie przy tym, ze wystepujace po doijeliitowym i pozajelitowym podawaniu, dlugotrwale podwyzszenie cisnienia krwi polega na wywieraniu wplywu na wspólczul- ne osrodki krazenia. Szczególnie korzystny jest zupelny brak równoczesnego skladnika psychomo¬ torycznego lub stymulujacego osrodkowo.W celu zastosowania farmakologicznego mozna zwiazki o ogólnym wzorze 1, ewentualnie lacznie z innymi substancjami czynnymi przeksztalcac w znane uzytkowe postacie farmaceutyczne, (takie jak tabletki, drazetki, czopki, ampulki lub roztwory. przy dozylnym podawaniu dawka jednostkowa wynosi 2—15 mg, korzystnie 5—10 mg, a przy po¬ dawaniu doustnym dawka taka wynosi 25—200 mg, korzystnie 50—»100 mg.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej spo- sób wedlug wynalazku.Przyklad. I. 2,6- toksyetyloamino/-4,8-dwupiperydynopirymida[5,4-d]- pirymidyna 11,0 g /0,03 mola/ 2,6-dwuchloro-4,8-dwupdpery- dynopirymido[5,4-d]pirymidyny ogrzewa sie z 50 g 2-hydroksyetylo-2'-metoksyetyloaiminy w tempera¬ turze 200°C w ciagu 3 godzin. Podczas ekstraho¬ wania pomaranczowo zabarwionego roztworu re¬ akcyjnego woda wydziela sie 2,6-bis/2'-hydroksy- 40 etyio-2"-metoksyetyloamino/-4,8-dwupaperydynopi- rymido[5,4-d]piryimidyna w postaci zywicowatego osadu. Po zdekantowaniu warstwy wodnej, straca sie te zywice z roztworu w 0,2n kwasie solnym za pomoca 2n amoniaku. Po ponownym zdekanto- 45 waniu, przemywaniu woda i suszeniu otrzymuje sie 13,6 g /85°/o wydajnosci teoretycznej/ miodowo zabarwionej zywicy o charakterystycznym wspól¬ czynniku chromatograficznym Rf: ~ 0,5 /zel krze¬ mionkowy o nazwie X)C-Fertigfolie Kieselgel F, 50 firmy Maoherey Nagel; eluent: octan etyilowy/.Analiza elementarna zywicy wykazuje: wzór sumaryczny: C2ftH44)N^04. (532,6); obliczono: C 58,62 H 8,33 N 21,04 znaleziono: C 58,60 H 8,29 N 21,41. 55 Taki sam zwiazek otrzymuje sie w analogiczny sposób z 2-chioro-6-chlorasulfonylp-4,8-d'wupipery- dynopirymido[5,4-d]-pirymidyny na drodze 4—5 go¬ dzinnego ogrzewania z 2-hydroksyetylo-2/Hmeto- ksyetyloamina w temperaturze 200°C. w Przykladu. 2,6-bis/2/-hydroksyetylo-2"Hme- toksyety pirymidyna 2,3 g /0,005 mola/ 2,6-.bis/2,-hydroksyetylo-2/f-me- toksyetyloamino/-4,8-lbis/metylotio/-pirymiido[5,4-d]- «5 pirymidyny /o temperaturze topnienia 126—!l28°C/7 91246 8 ogrzewa sie z 50 ml piperydyny w obecnosci chlo¬ rowodorku piperydyny w zamknietej rurze w tem¬ peraturze 200°C w ciagu 4 godzin. Otrzymany roz¬ twór reakcyjny zateza sie pod próznia do mozli¬ wie najmniejszej objetosci. Podczas zadawania otrzymanej pozostalosci okolo 100 ml wody wy¬ dziela sie 2,6^bis/2/4iydroksyetylo-2'f-me(tok'syetylo- amino/-4,8^wupiperydynopkymido(5,4-d)pirymiidyna w postaci zywicowatej masy. W celu oczyszczenia zywice te z jej roztworu w 0£n kwasie solnym wytraca sie za pomoca 2n amoniaku. Otrzymuije sie 1,8 g tfifiP/o wydajnosci teoretycznej/ miodowo zabarwionej zywicy.Taka sama substancje otrzymuje sie w analo¬ giczny sposób równiez z 4,8-bis/benzylotio/-2,6- -bis^^hydroksyetylo^^Hmetoksyetylloamino/ - piry- mido{5,4-d]pirymddyny (o temperaturze topnienia 131^133°C) albo z 2y6^bisy2/-hydroksyetylo-2/'Hme- toksyetyloamino/4,8-(bis/ifenyliOtio/-pirymido[!5,4Hd]pi- rymidyny (o temperaturze 160—163°C) na drodze 2—5 godzinnego ogrzewania z piperydyna w tem¬ peraturze 200°C pod cisnieniem.Przyklad III. 2,6-bis/2'-hydroksyetylo-2/'Hme- toksyetyloamino/-4,8-dwupiperydynopirymido[5,4-d]- pirymidyna 1,0 g /0,002 mola/ 2,6nbis/chlorosulfonylo/-4,8-dwu- piperydynopirymido[5,4-djpiryimidyny /o tempera¬ turze topnienia 207—209°C, z rozkladem/ albo 0,9 g /0,002 mola/ 2,6-bis/imetylosulfonylo/-4,8- dwu- piperydynopirymidofS^^dlpirymidyny /o tempera¬ turze topnienia 2il8—a20°C/ ogrzewa sie z 5 g 2- -hydroksyetyio-2'-metoksyetyioaiminy w ciagu 5 godzin w temperaturze 200°C. Podczas wprowa¬ dzania mieszaniny reakcyjnej do wody wydziela sie 2,6-bisy2/-hydroksyetyaoH2/r-metoksyetyloamino/- -4,8^wiupiperydynopitymido|i5,4-d]pirymidyna w postaci zywicowatego osadu. Po zdekantowaniu wcdy, przemywaniu i suszeniu otrzymuje sie 0,6— 0,7 g /56^G&fa wydajnosci teoretycznej/ produkitu.Oczyszczanie prowadzi sie w kolumnie z zelem krzemionkowym /eluent: ulad benzen-aceton-eta- nol = 15 : 3 : 2/, otrzymujac miodowo zabarwiona zywice.Identyczny zwiazek otrzymuje sie w podobny sposób równiez z 2,6-tois/etylosulfonyllo/-4,8-dwupi- perydynopirymido[5,4-dlpirymidyny o temperatu¬ rze topnienia 169—160°C/ aOlbo z 2,6-biis/fenylosui- fonylo/-4,8-dwupiperydynopirymido[5,4-d]parymidy- ny /o temperaturze 257—259°C/ na drodze 10 lub godzinnego ogrzewania z 2-(hydroksyetyilo-2/- -metoksyetyiloamina w temperaturze okolo 2O0°C.Przyklad IV. 4,84ns/dwuetyloamino/-2,6- -bis/2'^hydroksyetylo-2"-metoksyetyloamino/-piry- midot[5,4-d]ipirymidyna 17,2 g (0,05 mola) 2,6-dwuchloro-4,84jis/dwiuety- loamino/npirymido[5,4-dlpirymidyny o • temperatu¬ rze topnienia 134—136°C ogrzewa sie z 90 g 2-ihy- droksyetylo-2'-metoksyetyttoalminy w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze okolo 200°C. Otrzymany, po¬ maranczowo zabarwiony roztwór reakcyjny na go¬ raco mieszajac wprowadza sie do okolo 400 ml wody, przy czyim najpierw wydziela sie produkt reakcji w postaci zywicowatego osadu. Po skrzep¬ nieciu odsacza sie go pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 23,4 g /96°/o wydajnosci teoretycznej/ produkltu.W celu oczyszczenia substancje te z jej roztwo¬ ru w 0,2n kwasie solnym wytraca sie jednokrot- nie amoniakiem (do odczynu o wartosci pH okolo / i przekrystalizowuje jednokrotnie z ukladu cy- kloheksan-octan etylowy (5 : 1). Tak otrzymana 4,8- -bis/dwuetyloamino^^-ibis^^hydroksyeityilo^^-me- tóksy-etyloamino/-pirymido[5,4-d]piirymidyna wy- kazuje temperature topnienia 84—86°C. Otrzymu¬ je sie 20,6 /81°/o wydajnosci teoretycznej/ tego pro¬ duktu. Analiza elementarna wykazuje: wzór sumaryczny: C24H44N804 /508,7/ obliczono: C 56,67 H 8,72 N 22,03 znaleziono: 56,90 8,73 22,00 Taka sama substancje otrzymuje sie w analogi¬ czny sposób z 2-cMoro-4,8-dwuetyloamino-6-/2/- -hydroksyetylo-2"-metoksyetyloamino/-pirymido[5,4- -djpirymidyny i 2^hydroksyetylo-2'^metoksyetylo- aminy.Przyklad V. 4,8Hbis/dwuetyloamino/-2,6-bis/ ^'-hydroksyetylo^^-metoksyetyloammo/Hpirymido- [5,4-d]pirymidyna 17,2 g (0,05 mola) 2,6-dwuchloro-4,8-bais/dwu- etyloamino/^pirymido[5,4-d]pirymidyny ogrzewa sie z 90 g 2Hhydroksyetylo-2/-metoksyetyloaminy w ciagu 56 godzin w temperaturze 150°C albo w cia¬ gu 32 godzin w temperaturze 170°C. Obróbke szar¬ zy i oczyszczanie produktu surowego prowadzi sie analogicznie jak w przykladzie IV. Po przekrysta- lizowaniu z ukladu cykloheksan^octan etylowy /5 : 1/ otrzymuje sie z wydajnoscia 4j3tyo lub 78P/t wydajnosci teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 84—86°C.Przyklad VI. 4,8-fois/dwuetyloaimkio-2,6-bis/ /2/-hydroksyetyilo-2"-!meto{ksyetyloamino/-pirymido- [5,4^d]pirymidyna 3,1 g /0,005 mola/ 4,8-bis/benzyaotio/-2,6-bis/2'- -hydroksyetylo - 2" - metoksyetyloamino/ - piryimido- 40 [5,4-dlpirymidyny /o temperaturze topnienia 13-1— 133°C/ ogrzewa sie z 60 ml dwuetyloaminy w obecnosci chlorowodorku dwuetyloaminy lub nie- . znacznej ilosci siarczanu miedzi w zamknietej ru¬ rze w ciagu 3 godzin w temperaturze okolo 2O0°C. 45 Otrzymany roztwór reakcyjny zateza sie w wyso¬ kim stopniu. Podczas wprowadzania otrzymanej pozostalosci do okolo 80 ml wody wydziela sie su¬ rowa 4,8Hbis/dwuetyloamino/-2,6-bis/2/-ihydrolksy- etylo-2"^etoksyetyfloammo/Hpiryimida|!5,4-d] - piry- 50 midyna w postaci zywicowatej masy. Po jedno¬ krotnym straceniu powtórnym z roztworu w 0,2n kwasie solnym za pomoca amoniaku, otrzymuje sie 1,3 g /5d°/o wydajnosci teoretycznej/ tego produk¬ tu. Po oczyszczeniu w kolumnie z zelem krze- 55 mionkowym /eluent: uklad benzen—aceton—eta¬ nol = 15 : 3 : 2/ substancja ta wykazuje tempera¬ ture topnienia 84—86°C.Przyklad VII. 4,8-fbis/dwuetyloamino/-2,6- ^bis/S^hydroksypropylo^^^metoksyetyloamino/Hpi- 60 rymido[5,4-d]pirymidyne o temperaturze topnienia 89—91°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 76f/» wydajnosci teoretycznej z 2,6-dwucihloro-4,8-bis/- ^ dwuetyloamino/-pirymido/5,4^d/pirymidyny i 3-hy- droksypropylo-2'-metoksyetyloaminy analogicznie 65 jak w przykladzie IV.91246 Przyklad VIII. 4,8-(bis/dwu€tyloaimino/-2,6- -bis/2'-hydroksypropylo-2^Hm€t rymido[5,4-d)piryimidyne o temperaturze topnienia 85—87°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 78*/o wydajnosci teoretycznej z 2,6-dwuchloro-4,8-tois/- dwuetyiloamino/(pirymida[6,4HdlpiTrymidyaiy i 2nhy- droksypropylo-2'-metoksyetyloaiminy analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad IX. 4,84is/dwuetyloaimiTio/-2,6- -bisya^ydfoksy^^^wumetyloetyao^^Hmetoksyety- loamino/-pirymido|!5,4-dlpiryimidyne wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie IV /w ciagu okolo 8 godzinnej reakcji/ z 2,©-dwucihloTOH4,8-bis/-/dwu- etyloamino/pirymidQl5,4-d]piTyiniiidynyi 2-hydroksy- -2,2^dwumetyloetylo-2/-metoksyetyloa(miny. Po oczyszczeniu w kolumnie z zelem krzemionkowym /eluent: uklad aceton-benzen = 1:5/ i przekrysta- lizowaniu z ukladu cykloheksan/octan etylu otrzy¬ muje sie produkt o temperaturze topnienia U01— 102°C, z wydajnoscia równa 50°/# wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad X. 4,8-(bis/dwupropyioamino/-2,6- -bis/2'-hydr<)ksyetylo-2^Hmetokisyetyaoamino/-piry- mido(5,4-d]pirymidyne o temperaturze topnienia 70—73°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 7lV# wydajnosci teoretycznej z 2,6-dwuchloro-4,8-bis/- dwupropyloammo/ipirymidoI5,4^d] pirymidyny /o temperaturze topnienia 163^164°C/ i 2-hydro- ksyetylo-2'-metoksyetyaoaiminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad XI. 4,8-foIs/dwuizopropyloamino/- -2,6-bis/ 2/-.hydro,ksyetylo-2^-metoksyetyaoamino/- -pirymido[5,4^d] pirymidyne o temperaturze top¬ nienia 165—167°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 8BW wydajnosci teoretycznej z 2,6-dwuchao- ro^^^iis/dwoizopropyloaininote^Hdlpirymidyny /o temperaturze topnienia 226—22°C/ i 2-hydro- ksyetylo-2'-metoksyetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad XII. 4,8-bis/etylobutyioaimino/-2,6- -tois/2'-hydroksyetyao-2^Hmetok]syetyloaimino/ - piry- mido(6,4-d]pirymidyne, o temperaturze topnienia 79—ao°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 79*/« wydajnosci teoretycznej z 4,8-bis/etylobutyloamino/- -2,6-dwuchloropirymido[5,4-d]pirymddyny (o tempe¬ raturze topnienia 96—08°C) i 2-hydroksyetylo-2'- -metoksyetyloaminy, analogicznie jak w przykla¬ dzie IV.Przyklad XIII. 4,8-bis/dwualliaoamino/-2r6- -bis/2/-hydroksyetyao-2"Hmetoksyetyaoamino/-piry- mido[5,4-d]pirymidyne wytarza sie analogicznie jak w przykladzie IV z 2,6-dwuchloro-4,8Hbis/dwu- alliloamino/-pirymido[5,4-d]pirymidyny /o tempera¬ turze topnienia 100—101°C/ i 2-hydroksyety11o-2'- -metoksyetyloaminy. Po oczyszczaniu w kolumnie z zelem krzemionkowym /eluent: uklad octan ety¬ lowy—eter naftowy = 10:1) otrzymuje sie pro¬ dukt o temperaturze topnienia 58—60°C, z wydaj¬ noscia równa 56°/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIV. 4,8-bis/dwaietyaoamino/-2,6- -bis/2',3/-dwu)hydroksypropyao-2/'Hmetok1syetyloami- no/-pirymido[5,4-d]pirymidyna 6,9 g /0,02 mola/ 2,6-dwuchloro-4,8-bis/dwuetylo- amino/-pirymido[i5,4^d]pirymidyny ogrzewa sie z 40 g 2,3-dwuhydro,ksypropylo-2,-metoiksyetyloaminy w ciagu okolo 4 godzin w temperaturze okolo 200°C.Pomaranczowo zabarwiony roztwór reakcyjny wprowadza sie do okolo 300 ml wody, przy czym wydziela sie produkt reakcji w postaci ciagliwej masy. Straca sie go powtórnie z roztworu w «,ln kwasie solnym za pomoca 2n amoniaku, przemywa woda i suszy. Po przekrystalizowaniu z ukladu benzen—eter naftowy = 1:1, otrzymana 4,8- -bis/dwuetyloamino/-2^-tois/2,,3/-dwuhydroksypro- io pylo^^-metoksyetyloamino/ipirymidoIB^-dlpirymi- dyna wykazuje temperature topnienia 101—10Q°C.Otrzymuje sie 8,6 g /76*/# wydajnosci teoretycznej/ tego produktu. Analiza elementarna wykazuje: wzór sumaryczny: CffHuNgOe /568,8/~ w obliczono: C 54,91 H 8,51 N 19,70.-., znaleziono: 55,20 8,44 19,80 Taka sama substancje otrzymuje sie w podobny sposób z 2,6-tois/etylosulfonyilo/-4,84is/dw.uetylo- amino/^pirymido[5,4-d]pirymidyny /o temperaturze 2Q topnienia 126—128°C/ na drodze okolo 16 godzin¬ nego ogrzewania z 2,3-dwuhydroksypro|pylo-2/-nie- toksyetyloamina w temperaturze okolo 200°C.Oczyszczanie prowadzi sie skutecznie w kolumnie z zelem krzemionkowym.» Przyklad XV. 4,8-bis/dwuetyloamino/-2,6- -bis/2\3'-dwuhydroksypropylo - 3"- amino/-pdrymidoI5,4^d]pirymidyne w postaci zywicy o charakterystycznym wspólczynniku chromato¬ graficznym Rf: 0,7—0,8 /zel krzemionkowy o na- zwie DC-Fertigfolie Kieselgel F, firmy Maclherey Nagel; eluent: aceton/ wytwarza sie z wydajnoscia równa 67#/o wydajnosci teoretycznej z 2,6-dwuohlo- ro-4,8-«bis/dwuetyloamino/-pirymidoi|!5,4-d]pirymidy- ny i 2,3-dwxmydroksypropylo^/-metoksypropylo- aminy, analogicznie jak w przykladzie XIV.Przyklad XVI. 4,8-tois/szesciometylenoiimino/- -2,&-lbds/2'-foydroksyetylo-2"-me rymido[5,4-d]pirymidyne wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,6-dwuchloro^4,84is/szes- « ciometylenoimino/-pirymidot5,4-d]pirymidyny /o temperaturze topnienia 170u-172°C/ i 2-hydroksy- etylo-2'Hmetoksyetyloaminy. Po przekrystalizowa¬ niu z ukladu benzen—eter naftowy = 1:1, otrzy¬ muje sie z wydajnoscia równa 79*/o wydajnosci *s teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 99—101°C.Przyklad XVII. 2-dwuetanoloamino-4,8- ^bis/dwuetyaoamino/-6-/2/-hydroksyetylo -2"-meto- ksyetyloam'mo/-pirymidoJ!5,4^dlpdrymidyna. 50 4,3 g (0,01 mola) 2-cMoro-4^^bis'Alwuetyllioami- no/-6-/2'-ihydroksyetylo-2^-metoksyetyloamiino/-pi- rymido[6,4-d]pirymidyny /o postaci zywicy, wy¬ tworzonej z 2,6-dwucMoro-4,84is/dwuetyloamino/- -pirymidoC5,4-d]pirymidyny na drodze 2 godzinne- 55 go ogrzewania z 2-hydroksyetylo-2/-metoksyetyio- amina w temperaturze 120°C/ ogrzewa sie z 15 g dwuetanoloaminy w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze 180°C. Podczas wprowadzania otrzymanego, pomaranczowo zabarwionego -roztworu reakcyjnego 60 do* wody wydziela sie produkt -reakcji w postaci ciagliwego oleju. Straca sie go powtórnie z jego roztworu w 0,2n kwasie solnym za pomoca 2n amoniaku i przekrystalizowuye z ukladu octan ety¬ lowy—eter naftowy =1:3. Otrzymuje sie 3,4 g w /73°/o wydajnosci teoretycznej/ produktu o tempe-11 91246 12 raturze (topnienia 112—114°C. Analiza elementarna produktu wykazuje: wzór sumaryczny: Oj^^N^ /494,7/ obliczono: C 55,85 H 8,56 N 22,66 znaleziono: 56,00 8,82 22,70.Identyczny zwiazek otrzymuje sie w analogiczny sposób z 2-ehloro-6-dwuetanoloamino-4,8-bis/dwu- etyfloamino/-pirymido[!5,4-d]piTymidyny na drodze 2 godzinnego ogrzewania z 2-hydroksyetyIo-2'-meto- ksyetyloamina w temperaturze okolo 200°C.Przyklad XVIII. 4,8Hbis/dwuetyloamino/-2- -^S^dwuhydroksypropylo^^Hmetolcsyetyloarnino/- -6-/2'-hydrolksyetylo-2^Hme1x)kisyetyaoamino/-pirymi- d0|5,4-d]pirymidyne wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XVII z 2^chaoro-4^-bis/d nó/-6-/2/^hydroksyetylo-2'f^m'etoksyetyloamino/-pi- rymido[5,4-d]pirymidyny i 2,3-dwuhydroksypropy- lo-2'-metoksyetyloaminy. Po oczyszczaniu w ko¬ lumnie -z zelem krzemionkowym (eluent: uklad aceton^benzen = 1:1/ otrzymuje sie z wydajno¬ scia równa 58^/e wydajnosci teoretycznej produkt, o temperaturze topnienia 67—70°C.Przyklad XIX. 4,8-bis/dwuetyloamine-2,6- -^bis/2/-hydroksyet;ylo-3^Hme»toksypropyloaimino/-pi- rymido[!5,4-dJpirymidyne wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie IV z 2,6-dwu£hloro-4,8-bis/dwu- metyiloamino/Hpiirymido[5,4-d]pirymidyny i 2-hydro- ksyetydo-3'-metoksypropyioaiminy. Po przekrysta- lizowaniu z ukladu benzen—eter naifitowy = 1:2 otrzymuje sie z wydajnoscia równa 79*/o wydaj¬ nosci teoretycznej produkt, o temperaturze topnie¬ nia 82—84°C. ^ Przyklad XX. 2,64Hs/3'-eto,ksypropylo-2"-hy- droksyetyloamino/-4,84is/dwuetyloamino/ - pirymi- do[5,4-d]pirymidyne wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie IV /w ciagu 6 godzinnej reakcji/ z 2,6-dwuchloro-4,8-bis/dwuetyloamino/^pirymido- [5,4-d]pirymidyny i 3-etoksypropylo-2'-hydroksy- etyloaminy. Po przekrystalizowaniu z ukladu cy- kloheksan-octan etylowy = 3:1 otrzymuje sie z wydajnoscia równa 71*/» wydajnosci (teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 77—70°C.Przyklad XXI. 4,8-ibis/dwiueityloamino/-2,6- -bis^^hydroksyetylo-S^-azopropoksypiropyloamino/- Hpirymidoi[)5,4-d]lpiryimidyne wytwarza sie analogi¬ cznie jak w przykladzie XX z 2,6-dwuchaoro-4,8- -.bis/dwuetyloamino/-pirymido[5,4-d]pirymidyny i 2- -hydroksyetyilo-3'-izopropofcsypropyloaminy. Po oczyszczaniu w kolumnie z zelem krzemionkowym /eluent: uklad benzen—aceton = 3:1/ otrzymuje sie z wydajnoscia równa 49*/» wydajnosci teore¬ tycznej produkt w postaci zywicy o charaktery¬ stycznym wspólczynniku •chromatograficznym Rf: 0,6 /zel krzemionkowy o nazwie DC-Fentigfolie Kieselgel F firmy Macherey Nagel; eluent: uklad benzen—aceton = 3:1/.Przyklad XXII. 2,6-ibds/2/,3'^dwuhydroksypro- pylo-2"-metoksyetyloamino/-4,8-bis/dwupropyiloami- nc/-pirymido[5,4-d]pirymidyne o temperaturze top¬ nienia 88—9il°C (z ukladu octan etylowy—eter io naftowy = 1:4/ wytwarza sie z wydajnoscia równa 75°/o wydajnosci teoretycznej z 2,6-dwu- chloro-4,8-(biB/dwupropyloamino/-pirymido[5,4 - djpi- rymidyny i 2,3-dwuhydroksypropylo-2'-metoksyety- loaminy, analogicznie jak w przykladzie XIV. PL