PL91246B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL91246B1
PL91246B1 PL1974167952A PL16795274A PL91246B1 PL 91246 B1 PL91246 B1 PL 91246B1 PL 1974167952 A PL1974167952 A PL 1974167952A PL 16795274 A PL16795274 A PL 16795274A PL 91246 B1 PL91246 B1 PL 91246B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
carbon atoms
bis
group
pyrimidine
Prior art date
Application number
PL1974167952A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL91246B1 publication Critical patent/PL91246B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia nowych pirymido(5,4-d]pijrymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 2 lub 3 atomach wegla podstawiony grupa al- koksylowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza gru¬ pe hydroksyalkiiowa o 2-~l atomach wegla lub grupe dwuhydroksyalkilowa o 3 atomach wegla, R3 oznacza rodnik alkilowy o 2 lufo 3 atomach wegla, podstawiony grupa alkotosylowa o 1—3 ato¬ mach wegla lub grupa hydroksylowa, a R4 ozna¬ cza grupe dwualkiloaminowa o 2—4 atomach we¬ gla w kazdym rodniku alkilowym, grupe dwualli- loaminowa, pierscien piperydynowy lub szescio- metylenoiLmdinowy, oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieor¬ ganicznymi lub organicznymi.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologicznie, obok dziala¬ nia powstrzymujacego agregacje trombocytów, dzialania wzmagajacego ukrwienie i rozszerzaja¬ cego naczynia wiencowe wykazuja one zwlaszcza dzialanie podwyzszajace cisnienie krwi i korzyst¬ ne dzialanie na funkcje przenoszenia tlenu we krwi.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez* reakcje w podwyzszonej temperaturze zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 2, w którym jeden lub dwa symbole Zi lub Z2 oznaczaja wymienialne rodniki, takie jak chlor, grupa chlorosulfonylowa, metylo- sulfonylowa, etylosulfonylowa, fenylosulfonylowa, metylotio, etylotio lub benzylotio); przy czym Zx i Z2 nie moga jednoczesnie oznaczac wymienial¬ nych rodników i pozostale .symbole Zi i Z2 juz oznaczaja grupe o wzorze 4 lub o wzorze 5, z amina o wzorze 3, w którym A oznacza grupe o wzorze 4 lub o wzorze 5 lub ma znaczenie takie jak R4.Zaleznie od reaktywnosci dajacych sie wymie¬ niac grup reakcja zachodzi w temperaturze 10(K- 250°C, korzystnie w temperaturze 150—200°C, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas i ewentualnie w rozpuszczalniku, takim jak eter dwuimetylowy glikolu lub .sulfotlenek dwumety- lowy, korzystnie w nadmiarze stosowanej aminy o ogólnym wzorze 3. Reakcje te mozna prowadzic takze bez rozpuszczalnika, ponadto korzystnym jest, jesli reakcje prowadzi sie w obecnosci przy^ spieszacza reakcji, np. w obecnosci soli miedzi lub soli stosowanej aminy o ogólnym wzorze 3.Jako srodki wiazace kwas stosuje sie zasady nie¬ organiczne, takie jak weglan sodowy lub weglan potasowy i trzeciorzedowe zasady organiczne, ta¬ kie jak trójetyloamina lub pirydyna, przy czym te ostatnie mozna stosowac takze jako rozpusz¬ czalnik.Otrzymane zwiazki o ogólnymi wzorze 1 mozna ewentualnie przeprowadzac w ich farmalkologicz- nie dopuszczalne sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Odpowiednimi kwasami /sa w^ 9124691246 4 tym celu takie kwasy, jak kwas solny, bromowo- dorowy, siarkowy lub fosforowy.Stosowane substraty o ogólnym wzorze 2 mozna wytwarzac z odpowiednich chlorowcopiTymido{5,4- -djpirymidyn na drodze reakcji z odpowiednimi aminami /opis patentowy RFN nr 1116678/, a tak otrzymane tiopirymido[6,4-d]pirymidyny przeksztal¬ ca sie na drodze utleniania, np. za pomoca chlo¬ ru lufo nadtlenku wodoru, w odpowiednie zwiaz¬ ki sulfonylowe /opis patentowy RFN DOS nr 2003043/.Jak wspomniano wyzej, nowe zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne, obok dzialania powstrzymujacego agregacje trombocytów, dzialania wzmagajacego ukrwienie i rozszerzajacego naczynia wiencowe wykazuja zwlaszcza dzialnie podwyzszajace cisnie¬ nie krwi i korzystne dzialanie na funkcje przeno¬ szenia tlenu we krwi.W tym celu badano pod wzgledem czynnosci biologicznej podane nizej i oznakowane literami A—F, nastepujace substancje: A = chlorowodorek 4,8-bis/dwuetyloamino/-2,6- -bis^^hydroksyetylo^^-metoksyetylo-amino/- -pirymido{5,4-d]pirymidyny, B = chlorowodorek 4,8Hbis/etylo-.butyloamino/-2,6- -bis/2/-hydroksyetylo-/2//-jmetoksyetyloamino/- Hpirymido[5,4-d]piryimidyny, C = chlorowodorek 4,8-fois/dwualliloamino/-2,6- -bis/2'^hydroksyetylo-2''Hmetoksyetyloamino/- -pirymido[5,4-d]piirymidyny, D = chlorowodorek 4,8-bis/dwuetyloamino/-2,6- nbis^^hydrolksypropyilo^^-metoksyetyloami- no/-piryimido[5,4-d}pirymidyny, E — chlorowodorek 4,8-bis/dwuetyloamino/-2-/2',3/- -dwuhydroksypropylo^^-imetoksyetyloaimino/ -e-ZB^hydrOksyetylo^Hmetoksyetyloaimino/- ^pirymido(5,4-d]pirymidyny, i F = chlorowodorek 4,8^bis/dwuetylloamino/-2,6- -bis^^^dwuihydToksypropylo^^^metoIksy- etyloamino/-.pirymidoi[5,4jd]-pirymidyny.Rodzaj przeprowadzonych badan i wyniki omó¬ wiono nizej w punktach: la/-c/ i 2/. 1/. Dzialanie na krazenie. Badania krazenia przeprowadzono na psach uspionych srodkami Nembutal—Ghloralose-HUretan /10+54 +270 mg/kg dozylnie/. W tym celu badane substancje wstrzy¬ kiwano dozylnie w Vena saphena i rejestrowano poligrafem Grass'a natstepujace parametry /we¬ dlug punktów a-c/: a/ Tetnicze cisnienie krwi mierzono w Arteria carotis za pomoca cisnieniowego przetwornika Statham^, przy czym otrzymano wartosci podane nizej w tablicy 1. b/ Ukrwienie Ratnas descendens lewej tetnicy wiencowej mierzono e^ektroma#§efcycznj«£: prze¬ plywomierzem, przy tym otrzyrrtiano wartosci po¬ dane nizej w tablicy 2. c/ Ukrwienie Arteria femoralis mierzono elek¬ tromagnetycznym przeplywomierzem, a czestotli¬ wosc uderzen serca mierzono za pomoca EKG, przy tym otrzymano wartosci podane nizej w tab¬ licy 3.Tablica 1 Sub¬ stancja A A A B C D E Dawka mg/kg dozylnie 0,025 0,05 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Podwyz¬ szenie cisnienia krwi w mim Hjg + 11/7 + 23/19 + 33/125 + 17/14 + 16/12 +< 22/19 + 23/17 Czas trwania oddzialy¬ wania w minutach 30 32 27 20 37 22 Tablica 2 Sub¬ stan¬ cja A A A 1 A Dawka mg/kg dozylnie 0,025 0,06 0,1 0y25 Ukrwienie wiencowe Przyrost w °/o 12 14 28 m Czas trwania w minu¬ tach 1(5 17 26 13 Tablica 3 Sub¬ stan¬ cja A A A ' Dawka mg/kg dozyl¬ nie 0,06 0,1 0,25 Ukrwie¬ nie Przyrost w °/o 31 57 34 Femo¬ ralis Trwa¬ nie w minu¬ tach 18 15 20 Zmiana czestosci uderzen serca w minutach -^15 —120 —125 | 2/. Wywieranie wplywu na funkcje przenoszenia tlenu przez erytrocyty. Ostatnio wyjasniono me¬ chanizm dostosowywania ludzkiego ogranizmu do braku tlenu, polegajacy na przedluzeniu w prawo krzywej wiazania tlenu we krwi w nastepstwie podwyzszenia wewnatrzerytrocytowego stezenia 2,3-dwufosfoglicerynianu /2,3-DPG/. Korzystny efekt uwarunkowanego 2,3-dwufosfoglicerynianem przedluzenia w prawo krzywej dyisocjacji tlenu krwi nalezy upatrywac w tym, ze przy normal¬ nie panujacym w tkance cisnieniu czastkowym tlenu moga byc oddawane wieksze ilosci tlenu zwiazanego hemoglobina lub ze tez podczas od¬ dawania jednakowych ilosci tlenu moga byc utrzy¬ mywane wyzsze cisnienia czastkowe tlenu. Na przyjmowanie tlenu do pluc przy normalnych al- woolarnych wartosciach POs wywierany jest na¬ tomiast tylko nieznaczny wplyw poprzez zmiane stezenia 2,3-dwufosfoglicerynianu.Metodyka badan. Swiezo pobrana krew zdrowe¬ go osobnika doswiadczalnego zadawano krystalicz¬ na heparyna /0,2 mg/ml krwi/ i nastepnie odwi- 40 45 50 55 6091246 6 rowywano /5 minut przy 4500 xg/. Po oddziele¬ niu osocza oraz najwyzszej warstwy, zawierajacej leukocyty i trombocyty, przemywano erytrocyty dwukrotnie w trzykrotnej objetosci fosforanowe¬ go roztworu Locke^. Nastepnie sporzadzano po¬ nownie zawiesine erytrocytów we wlasnym osoczu odpowiednio do 40% hematokrytu. Osocze zada¬ wano 5 mmolami glikozy i doswiadczalnie okre¬ slona iloscia kwasu solnego zakwaszano w takiej mierze, aby po dodaniu erytrocytów kazdorazowo ustalila sie zadana wartosc pH. Zawiesine erytro¬ cytów najpierw w ciagu 15—30 minut w celu wy¬ równania wartosci pH i temperatury wstepnie in- kubowano przy wartosci pH = 7,34 i w tempera¬ turze 37°C, a nastepnie rozdzielono do kilku na¬ czyn inkubacyjnych, które zawieraly badane zwiaz¬ ki w objetosci 0,2 ml 0,9P/o chlorku sodu.Inkubacja próbki badanej, której calkowita ob¬ jetosc wynosila 5 ml, nastepowala w zamknietych runkach polietylenowych (50 ml pojemnosci, w at¬ mosferze powietrza) wobec równomiernego wstrza¬ sania (40 minut) w lazni wodnej o temperaturze 37 ± 0,1°C. Podczas czterogodzinnego trwania in¬ kubacji sprawdzano wartosc pH próbek w 15— minutowych odstepach czasu za pomoca jedno- paleczkowej komórki pomiarowej (Metrohm EA 125X) w polaczeniu z precyzyjnym pehametrem (Knick pH 36) i na drodze dodawania 0,3n lugu sodowego lub 0,3 n kwasu solnego z dopuszczal¬ nym odchyleniem ± 0,02 jednostek pH utrzymy¬ wano wartosc pH = 7,34. Tego rodzaju dokladne sprawdzanie wartosci pH okazalo sie konieczne po¬ niewaz przemiana materii 2,3-dwufosfogldcerynia- nu reaguje nadzwyczaj wrazliwie na najmniejsze zmiany wartosci pH.Na poczatku lub przy koncu czterogodzinnego trwania inkubacji ekstrahowano 4 ml próbki rów¬ na objetosci 1,2 n kwasu nadchlorowego w tem¬ peraturze 0°C. W ekstraktach zobojetnionych lu¬ giem potasowym, stosujac bifoulochromatograficzne sposoby rozdzielania, okreslano ilosciowo 2,3-dwu- fosfoglicerynian, (kwas adenozynotrójfosforowy i nieorganiczny fosforan, a wewnatrzerytrocytowe stezenie obliczono przyjmujac za podstawe war¬ tosc hematokrytu zmierzona w podwójnym ozna¬ czaniu.Wyniki. Podana nizej tablica 4 podaje wartosc zahamowania samorzutnego spadku stezenia 2,3- -dwufosfogiicerynianu w ludzkich erytrocytach (wartosc srednia z trzech prób).Tablica 4 Substan¬ cja F F Stezenie mol/litr .10-* .10-5 Zahamowanie w °/o 98 ±10 13±3 Uzupelniajac nalezy podkreslic, ze zwiazki wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja nieznaczna ostra toksycznosc, i tak np. substan¬ cja A na myszach wykazuje nastepujaca ostra toksycznosc: LDM na myszach, dozylnie: 133 mg/kg LD50 na myszach, doustnie: 3 g/tog Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja, w porównaniu z wszystkimi znany- mi, zasadowo podstawionymi pirymidopirymidyna- mi, nieoczekiwany nowy rodzaj czynnosci.Aczkolwiek wszystkie znane pirymidopirymidy- ny obnizaja cisnienie (tetnicze krwi, to po zaapli¬ kowaniu nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 zaobserwowano podwyzszenie cisnienia krwi. Ten objaw wystepuje najsilniej w przypadku substan¬ cji A i zostal dla tego zwiazku szczególowo prze¬ badany farmakologicznie. Okazalo sie przy tym, ze wystepujace po doijeliitowym i pozajelitowym podawaniu, dlugotrwale podwyzszenie cisnienia krwi polega na wywieraniu wplywu na wspólczul- ne osrodki krazenia. Szczególnie korzystny jest zupelny brak równoczesnego skladnika psychomo¬ torycznego lub stymulujacego osrodkowo.W celu zastosowania farmakologicznego mozna zwiazki o ogólnym wzorze 1, ewentualnie lacznie z innymi substancjami czynnymi przeksztalcac w znane uzytkowe postacie farmaceutyczne, (takie jak tabletki, drazetki, czopki, ampulki lub roztwory. przy dozylnym podawaniu dawka jednostkowa wynosi 2—15 mg, korzystnie 5—10 mg, a przy po¬ dawaniu doustnym dawka taka wynosi 25—200 mg, korzystnie 50—»100 mg.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej spo- sób wedlug wynalazku.Przyklad. I. 2,6- toksyetyloamino/-4,8-dwupiperydynopirymida[5,4-d]- pirymidyna 11,0 g /0,03 mola/ 2,6-dwuchloro-4,8-dwupdpery- dynopirymido[5,4-d]pirymidyny ogrzewa sie z 50 g 2-hydroksyetylo-2'-metoksyetyloaiminy w tempera¬ turze 200°C w ciagu 3 godzin. Podczas ekstraho¬ wania pomaranczowo zabarwionego roztworu re¬ akcyjnego woda wydziela sie 2,6-bis/2'-hydroksy- 40 etyio-2"-metoksyetyloamino/-4,8-dwupaperydynopi- rymido[5,4-d]piryimidyna w postaci zywicowatego osadu. Po zdekantowaniu warstwy wodnej, straca sie te zywice z roztworu w 0,2n kwasie solnym za pomoca 2n amoniaku. Po ponownym zdekanto- 45 waniu, przemywaniu woda i suszeniu otrzymuje sie 13,6 g /85°/o wydajnosci teoretycznej/ miodowo zabarwionej zywicy o charakterystycznym wspól¬ czynniku chromatograficznym Rf: ~ 0,5 /zel krze¬ mionkowy o nazwie X)C-Fertigfolie Kieselgel F, 50 firmy Maoherey Nagel; eluent: octan etyilowy/.Analiza elementarna zywicy wykazuje: wzór sumaryczny: C2ftH44)N^04. (532,6); obliczono: C 58,62 H 8,33 N 21,04 znaleziono: C 58,60 H 8,29 N 21,41. 55 Taki sam zwiazek otrzymuje sie w analogiczny sposób z 2-chioro-6-chlorasulfonylp-4,8-d'wupipery- dynopirymido[5,4-d]-pirymidyny na drodze 4—5 go¬ dzinnego ogrzewania z 2-hydroksyetylo-2/Hmeto- ksyetyloamina w temperaturze 200°C. w Przykladu. 2,6-bis/2/-hydroksyetylo-2"Hme- toksyety pirymidyna 2,3 g /0,005 mola/ 2,6-.bis/2,-hydroksyetylo-2/f-me- toksyetyloamino/-4,8-lbis/metylotio/-pirymiido[5,4-d]- «5 pirymidyny /o temperaturze topnienia 126—!l28°C/7 91246 8 ogrzewa sie z 50 ml piperydyny w obecnosci chlo¬ rowodorku piperydyny w zamknietej rurze w tem¬ peraturze 200°C w ciagu 4 godzin. Otrzymany roz¬ twór reakcyjny zateza sie pod próznia do mozli¬ wie najmniejszej objetosci. Podczas zadawania otrzymanej pozostalosci okolo 100 ml wody wy¬ dziela sie 2,6^bis/2/4iydroksyetylo-2'f-me(tok'syetylo- amino/-4,8^wupiperydynopkymido(5,4-d)pirymiidyna w postaci zywicowatej masy. W celu oczyszczenia zywice te z jej roztworu w 0£n kwasie solnym wytraca sie za pomoca 2n amoniaku. Otrzymuije sie 1,8 g tfifiP/o wydajnosci teoretycznej/ miodowo zabarwionej zywicy.Taka sama substancje otrzymuje sie w analo¬ giczny sposób równiez z 4,8-bis/benzylotio/-2,6- -bis^^hydroksyetylo^^Hmetoksyetylloamino/ - piry- mido{5,4-d]pirymddyny (o temperaturze topnienia 131^133°C) albo z 2y6^bisy2/-hydroksyetylo-2/'Hme- toksyetyloamino/4,8-(bis/ifenyliOtio/-pirymido[!5,4Hd]pi- rymidyny (o temperaturze 160—163°C) na drodze 2—5 godzinnego ogrzewania z piperydyna w tem¬ peraturze 200°C pod cisnieniem.Przyklad III. 2,6-bis/2'-hydroksyetylo-2/'Hme- toksyetyloamino/-4,8-dwupiperydynopirymido[5,4-d]- pirymidyna 1,0 g /0,002 mola/ 2,6nbis/chlorosulfonylo/-4,8-dwu- piperydynopirymido[5,4-djpiryimidyny /o tempera¬ turze topnienia 207—209°C, z rozkladem/ albo 0,9 g /0,002 mola/ 2,6-bis/imetylosulfonylo/-4,8- dwu- piperydynopirymidofS^^dlpirymidyny /o tempera¬ turze topnienia 2il8—a20°C/ ogrzewa sie z 5 g 2- -hydroksyetyio-2'-metoksyetyioaiminy w ciagu 5 godzin w temperaturze 200°C. Podczas wprowa¬ dzania mieszaniny reakcyjnej do wody wydziela sie 2,6-bisy2/-hydroksyetyaoH2/r-metoksyetyloamino/- -4,8^wiupiperydynopitymido|i5,4-d]pirymidyna w postaci zywicowatego osadu. Po zdekantowaniu wcdy, przemywaniu i suszeniu otrzymuje sie 0,6— 0,7 g /56^G&fa wydajnosci teoretycznej/ produkitu.Oczyszczanie prowadzi sie w kolumnie z zelem krzemionkowym /eluent: ulad benzen-aceton-eta- nol = 15 : 3 : 2/, otrzymujac miodowo zabarwiona zywice.Identyczny zwiazek otrzymuje sie w podobny sposób równiez z 2,6-tois/etylosulfonyllo/-4,8-dwupi- perydynopirymido[5,4-dlpirymidyny o temperatu¬ rze topnienia 169—160°C/ aOlbo z 2,6-biis/fenylosui- fonylo/-4,8-dwupiperydynopirymido[5,4-d]parymidy- ny /o temperaturze 257—259°C/ na drodze 10 lub godzinnego ogrzewania z 2-(hydroksyetyilo-2/- -metoksyetyiloamina w temperaturze okolo 2O0°C.Przyklad IV. 4,84ns/dwuetyloamino/-2,6- -bis/2'^hydroksyetylo-2"-metoksyetyloamino/-piry- midot[5,4-d]ipirymidyna 17,2 g (0,05 mola) 2,6-dwuchloro-4,84jis/dwiuety- loamino/npirymido[5,4-dlpirymidyny o • temperatu¬ rze topnienia 134—136°C ogrzewa sie z 90 g 2-ihy- droksyetylo-2'-metoksyetyttoalminy w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze okolo 200°C. Otrzymany, po¬ maranczowo zabarwiony roztwór reakcyjny na go¬ raco mieszajac wprowadza sie do okolo 400 ml wody, przy czyim najpierw wydziela sie produkt reakcji w postaci zywicowatego osadu. Po skrzep¬ nieciu odsacza sie go pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 23,4 g /96°/o wydajnosci teoretycznej/ produkltu.W celu oczyszczenia substancje te z jej roztwo¬ ru w 0,2n kwasie solnym wytraca sie jednokrot- nie amoniakiem (do odczynu o wartosci pH okolo / i przekrystalizowuje jednokrotnie z ukladu cy- kloheksan-octan etylowy (5 : 1). Tak otrzymana 4,8- -bis/dwuetyloamino^^-ibis^^hydroksyeityilo^^-me- tóksy-etyloamino/-pirymido[5,4-d]piirymidyna wy- kazuje temperature topnienia 84—86°C. Otrzymu¬ je sie 20,6 /81°/o wydajnosci teoretycznej/ tego pro¬ duktu. Analiza elementarna wykazuje: wzór sumaryczny: C24H44N804 /508,7/ obliczono: C 56,67 H 8,72 N 22,03 znaleziono: 56,90 8,73 22,00 Taka sama substancje otrzymuje sie w analogi¬ czny sposób z 2-cMoro-4,8-dwuetyloamino-6-/2/- -hydroksyetylo-2"-metoksyetyloamino/-pirymido[5,4- -djpirymidyny i 2^hydroksyetylo-2'^metoksyetylo- aminy.Przyklad V. 4,8Hbis/dwuetyloamino/-2,6-bis/ ^'-hydroksyetylo^^-metoksyetyloammo/Hpirymido- [5,4-d]pirymidyna 17,2 g (0,05 mola) 2,6-dwuchloro-4,8-bais/dwu- etyloamino/^pirymido[5,4-d]pirymidyny ogrzewa sie z 90 g 2Hhydroksyetylo-2/-metoksyetyloaminy w ciagu 56 godzin w temperaturze 150°C albo w cia¬ gu 32 godzin w temperaturze 170°C. Obróbke szar¬ zy i oczyszczanie produktu surowego prowadzi sie analogicznie jak w przykladzie IV. Po przekrysta- lizowaniu z ukladu cykloheksan^octan etylowy /5 : 1/ otrzymuje sie z wydajnoscia 4j3tyo lub 78P/t wydajnosci teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 84—86°C.Przyklad VI. 4,8-fois/dwuetyloaimkio-2,6-bis/ /2/-hydroksyetyilo-2"-!meto{ksyetyloamino/-pirymido- [5,4^d]pirymidyna 3,1 g /0,005 mola/ 4,8-bis/benzyaotio/-2,6-bis/2'- -hydroksyetylo - 2" - metoksyetyloamino/ - piryimido- 40 [5,4-dlpirymidyny /o temperaturze topnienia 13-1— 133°C/ ogrzewa sie z 60 ml dwuetyloaminy w obecnosci chlorowodorku dwuetyloaminy lub nie- . znacznej ilosci siarczanu miedzi w zamknietej ru¬ rze w ciagu 3 godzin w temperaturze okolo 2O0°C. 45 Otrzymany roztwór reakcyjny zateza sie w wyso¬ kim stopniu. Podczas wprowadzania otrzymanej pozostalosci do okolo 80 ml wody wydziela sie su¬ rowa 4,8Hbis/dwuetyloamino/-2,6-bis/2/-ihydrolksy- etylo-2"^etoksyetyfloammo/Hpiryimida|!5,4-d] - piry- 50 midyna w postaci zywicowatej masy. Po jedno¬ krotnym straceniu powtórnym z roztworu w 0,2n kwasie solnym za pomoca amoniaku, otrzymuje sie 1,3 g /5d°/o wydajnosci teoretycznej/ tego produk¬ tu. Po oczyszczeniu w kolumnie z zelem krze- 55 mionkowym /eluent: uklad benzen—aceton—eta¬ nol = 15 : 3 : 2/ substancja ta wykazuje tempera¬ ture topnienia 84—86°C.Przyklad VII. 4,8-fbis/dwuetyloamino/-2,6- ^bis/S^hydroksypropylo^^^metoksyetyloamino/Hpi- 60 rymido[5,4-d]pirymidyne o temperaturze topnienia 89—91°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 76f/» wydajnosci teoretycznej z 2,6-dwucihloro-4,8-bis/- ^ dwuetyloamino/-pirymido/5,4^d/pirymidyny i 3-hy- droksypropylo-2'-metoksyetyloaminy analogicznie 65 jak w przykladzie IV.91246 Przyklad VIII. 4,8-(bis/dwu€tyloaimino/-2,6- -bis/2'-hydroksypropylo-2^Hm€t rymido[5,4-d)piryimidyne o temperaturze topnienia 85—87°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 78*/o wydajnosci teoretycznej z 2,6-dwuchloro-4,8-tois/- dwuetyiloamino/(pirymida[6,4HdlpiTrymidyaiy i 2nhy- droksypropylo-2'-metoksyetyloaiminy analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad IX. 4,84is/dwuetyloaimiTio/-2,6- -bisya^ydfoksy^^^wumetyloetyao^^Hmetoksyety- loamino/-pirymido|!5,4-dlpiryimidyne wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie IV /w ciagu okolo 8 godzinnej reakcji/ z 2,©-dwucihloTOH4,8-bis/-/dwu- etyloamino/pirymidQl5,4-d]piTyiniiidynyi 2-hydroksy- -2,2^dwumetyloetylo-2/-metoksyetyloa(miny. Po oczyszczeniu w kolumnie z zelem krzemionkowym /eluent: uklad aceton-benzen = 1:5/ i przekrysta- lizowaniu z ukladu cykloheksan/octan etylu otrzy¬ muje sie produkt o temperaturze topnienia U01— 102°C, z wydajnoscia równa 50°/# wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad X. 4,8-(bis/dwupropyioamino/-2,6- -bis/2'-hydr<)ksyetylo-2^Hmetokisyetyaoamino/-piry- mido(5,4-d]pirymidyne o temperaturze topnienia 70—73°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 7lV# wydajnosci teoretycznej z 2,6-dwuchloro-4,8-bis/- dwupropyloammo/ipirymidoI5,4^d] pirymidyny /o temperaturze topnienia 163^164°C/ i 2-hydro- ksyetylo-2'-metoksyetyaoaiminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad XI. 4,8-foIs/dwuizopropyloamino/- -2,6-bis/ 2/-.hydro,ksyetylo-2^-metoksyetyaoamino/- -pirymido[5,4^d] pirymidyne o temperaturze top¬ nienia 165—167°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 8BW wydajnosci teoretycznej z 2,6-dwuchao- ro^^^iis/dwoizopropyloaininote^Hdlpirymidyny /o temperaturze topnienia 226—22°C/ i 2-hydro- ksyetylo-2'-metoksyetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV.Przyklad XII. 4,8-bis/etylobutyioaimino/-2,6- -tois/2'-hydroksyetyao-2^Hmetok]syetyloaimino/ - piry- mido(6,4-d]pirymidyne, o temperaturze topnienia 79—ao°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 79*/« wydajnosci teoretycznej z 4,8-bis/etylobutyloamino/- -2,6-dwuchloropirymido[5,4-d]pirymddyny (o tempe¬ raturze topnienia 96—08°C) i 2-hydroksyetylo-2'- -metoksyetyloaminy, analogicznie jak w przykla¬ dzie IV.Przyklad XIII. 4,8-bis/dwualliaoamino/-2r6- -bis/2/-hydroksyetyao-2"Hmetoksyetyaoamino/-piry- mido[5,4-d]pirymidyne wytarza sie analogicznie jak w przykladzie IV z 2,6-dwuchloro-4,8Hbis/dwu- alliloamino/-pirymido[5,4-d]pirymidyny /o tempera¬ turze topnienia 100—101°C/ i 2-hydroksyety11o-2'- -metoksyetyloaminy. Po oczyszczaniu w kolumnie z zelem krzemionkowym /eluent: uklad octan ety¬ lowy—eter naftowy = 10:1) otrzymuje sie pro¬ dukt o temperaturze topnienia 58—60°C, z wydaj¬ noscia równa 56°/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIV. 4,8-bis/dwaietyaoamino/-2,6- -bis/2',3/-dwu)hydroksypropyao-2/'Hmetok1syetyloami- no/-pirymido[5,4-d]pirymidyna 6,9 g /0,02 mola/ 2,6-dwuchloro-4,8-bis/dwuetylo- amino/-pirymido[i5,4^d]pirymidyny ogrzewa sie z 40 g 2,3-dwuhydro,ksypropylo-2,-metoiksyetyloaminy w ciagu okolo 4 godzin w temperaturze okolo 200°C.Pomaranczowo zabarwiony roztwór reakcyjny wprowadza sie do okolo 300 ml wody, przy czym wydziela sie produkt reakcji w postaci ciagliwej masy. Straca sie go powtórnie z roztworu w «,ln kwasie solnym za pomoca 2n amoniaku, przemywa woda i suszy. Po przekrystalizowaniu z ukladu benzen—eter naftowy = 1:1, otrzymana 4,8- -bis/dwuetyloamino/-2^-tois/2,,3/-dwuhydroksypro- io pylo^^-metoksyetyloamino/ipirymidoIB^-dlpirymi- dyna wykazuje temperature topnienia 101—10Q°C.Otrzymuje sie 8,6 g /76*/# wydajnosci teoretycznej/ tego produktu. Analiza elementarna wykazuje: wzór sumaryczny: CffHuNgOe /568,8/~ w obliczono: C 54,91 H 8,51 N 19,70.-., znaleziono: 55,20 8,44 19,80 Taka sama substancje otrzymuje sie w podobny sposób z 2,6-tois/etylosulfonyilo/-4,84is/dw.uetylo- amino/^pirymido[5,4-d]pirymidyny /o temperaturze 2Q topnienia 126—128°C/ na drodze okolo 16 godzin¬ nego ogrzewania z 2,3-dwuhydroksypro|pylo-2/-nie- toksyetyloamina w temperaturze okolo 200°C.Oczyszczanie prowadzi sie skutecznie w kolumnie z zelem krzemionkowym.» Przyklad XV. 4,8-bis/dwuetyloamino/-2,6- -bis/2\3'-dwuhydroksypropylo - 3"- amino/-pdrymidoI5,4^d]pirymidyne w postaci zywicy o charakterystycznym wspólczynniku chromato¬ graficznym Rf: 0,7—0,8 /zel krzemionkowy o na- zwie DC-Fertigfolie Kieselgel F, firmy Maclherey Nagel; eluent: aceton/ wytwarza sie z wydajnoscia równa 67#/o wydajnosci teoretycznej z 2,6-dwuohlo- ro-4,8-«bis/dwuetyloamino/-pirymidoi|!5,4-d]pirymidy- ny i 2,3-dwxmydroksypropylo^/-metoksypropylo- aminy, analogicznie jak w przykladzie XIV.Przyklad XVI. 4,8-tois/szesciometylenoiimino/- -2,&-lbds/2'-foydroksyetylo-2"-me rymido[5,4-d]pirymidyne wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 2,6-dwuchloro^4,84is/szes- « ciometylenoimino/-pirymidot5,4-d]pirymidyny /o temperaturze topnienia 170u-172°C/ i 2-hydroksy- etylo-2'Hmetoksyetyloaminy. Po przekrystalizowa¬ niu z ukladu benzen—eter naftowy = 1:1, otrzy¬ muje sie z wydajnoscia równa 79*/o wydajnosci *s teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 99—101°C.Przyklad XVII. 2-dwuetanoloamino-4,8- ^bis/dwuetyaoamino/-6-/2/-hydroksyetylo -2"-meto- ksyetyloam'mo/-pirymidoJ!5,4^dlpdrymidyna. 50 4,3 g (0,01 mola) 2-cMoro-4^^bis'Alwuetyllioami- no/-6-/2'-ihydroksyetylo-2^-metoksyetyloamiino/-pi- rymido[6,4-d]pirymidyny /o postaci zywicy, wy¬ tworzonej z 2,6-dwucMoro-4,84is/dwuetyloamino/- -pirymidoC5,4-d]pirymidyny na drodze 2 godzinne- 55 go ogrzewania z 2-hydroksyetylo-2/-metoksyetyio- amina w temperaturze 120°C/ ogrzewa sie z 15 g dwuetanoloaminy w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze 180°C. Podczas wprowadzania otrzymanego, pomaranczowo zabarwionego -roztworu reakcyjnego 60 do* wody wydziela sie produkt -reakcji w postaci ciagliwego oleju. Straca sie go powtórnie z jego roztworu w 0,2n kwasie solnym za pomoca 2n amoniaku i przekrystalizowuye z ukladu octan ety¬ lowy—eter naftowy =1:3. Otrzymuje sie 3,4 g w /73°/o wydajnosci teoretycznej/ produktu o tempe-11 91246 12 raturze (topnienia 112—114°C. Analiza elementarna produktu wykazuje: wzór sumaryczny: Oj^^N^ /494,7/ obliczono: C 55,85 H 8,56 N 22,66 znaleziono: 56,00 8,82 22,70.Identyczny zwiazek otrzymuje sie w analogiczny sposób z 2-ehloro-6-dwuetanoloamino-4,8-bis/dwu- etyfloamino/-pirymido[!5,4-d]piTymidyny na drodze 2 godzinnego ogrzewania z 2-hydroksyetyIo-2'-meto- ksyetyloamina w temperaturze okolo 200°C.Przyklad XVIII. 4,8Hbis/dwuetyloamino/-2- -^S^dwuhydroksypropylo^^Hmetolcsyetyloarnino/- -6-/2'-hydrolksyetylo-2^Hme1x)kisyetyaoamino/-pirymi- d0|5,4-d]pirymidyne wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XVII z 2^chaoro-4^-bis/d nó/-6-/2/^hydroksyetylo-2'f^m'etoksyetyloamino/-pi- rymido[5,4-d]pirymidyny i 2,3-dwuhydroksypropy- lo-2'-metoksyetyloaminy. Po oczyszczaniu w ko¬ lumnie -z zelem krzemionkowym (eluent: uklad aceton^benzen = 1:1/ otrzymuje sie z wydajno¬ scia równa 58^/e wydajnosci teoretycznej produkt, o temperaturze topnienia 67—70°C.Przyklad XIX. 4,8-bis/dwuetyloamine-2,6- -^bis/2/-hydroksyet;ylo-3^Hme»toksypropyloaimino/-pi- rymido[!5,4-dJpirymidyne wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie IV z 2,6-dwu£hloro-4,8-bis/dwu- metyiloamino/Hpiirymido[5,4-d]pirymidyny i 2-hydro- ksyetydo-3'-metoksypropyioaiminy. Po przekrysta- lizowaniu z ukladu benzen—eter naifitowy = 1:2 otrzymuje sie z wydajnoscia równa 79*/o wydaj¬ nosci teoretycznej produkt, o temperaturze topnie¬ nia 82—84°C. ^ Przyklad XX. 2,64Hs/3'-eto,ksypropylo-2"-hy- droksyetyloamino/-4,84is/dwuetyloamino/ - pirymi- do[5,4-d]pirymidyne wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie IV /w ciagu 6 godzinnej reakcji/ z 2,6-dwuchloro-4,8-bis/dwuetyloamino/^pirymido- [5,4-d]pirymidyny i 3-etoksypropylo-2'-hydroksy- etyloaminy. Po przekrystalizowaniu z ukladu cy- kloheksan-octan etylowy = 3:1 otrzymuje sie z wydajnoscia równa 71*/» wydajnosci (teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 77—70°C.Przyklad XXI. 4,8-ibis/dwiueityloamino/-2,6- -bis^^hydroksyetylo-S^-azopropoksypiropyloamino/- Hpirymidoi[)5,4-d]lpiryimidyne wytwarza sie analogi¬ cznie jak w przykladzie XX z 2,6-dwuchaoro-4,8- -.bis/dwuetyloamino/-pirymido[5,4-d]pirymidyny i 2- -hydroksyetyilo-3'-izopropofcsypropyloaminy. Po oczyszczaniu w kolumnie z zelem krzemionkowym /eluent: uklad benzen—aceton = 3:1/ otrzymuje sie z wydajnoscia równa 49*/» wydajnosci teore¬ tycznej produkt w postaci zywicy o charaktery¬ stycznym wspólczynniku •chromatograficznym Rf: 0,6 /zel krzemionkowy o nazwie DC-Fentigfolie Kieselgel F firmy Macherey Nagel; eluent: uklad benzen—aceton = 3:1/.Przyklad XXII. 2,6-ibds/2/,3'^dwuhydroksypro- pylo-2"-metoksyetyloamino/-4,8-bis/dwupropyiloami- nc/-pirymido[5,4-d]pirymidyne o temperaturze top¬ nienia 88—9il°C (z ukladu octan etylowy—eter io naftowy = 1:4/ wytwarza sie z wydajnoscia równa 75°/o wydajnosci teoretycznej z 2,6-dwu- chloro-4,8-(biB/dwupropyloamino/-pirymido[5,4 - djpi- rymidyny i 2,3-dwuhydroksypropylo-2'-metoksyety- loaminy, analogicznie jak w przykladzie XIV. PL

Claims (3)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pirymido[5,4-4]pi- rymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym RL oznacza rodnik alkilowy o 2 lub 3 atomach wegla podsta; wiony grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza grupe hydroksyalkilowa o 2—4 atomach wegla lub grupe dwuhydroksyalkilowa o 3 atomach wegla, R3 oznacza rodnik alkilowy o 2 lub 3 ato¬ mach wegla, podstawiony grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wejgla lub grupa hydroksylowa, a R4 oznacza grupe dwualkiloaminowa o 2^4 atomach wegla w kazdym rodniku alkilowym, grupe dwu¬ alkiloaminowa, pierscien piperydynowy lub szes- ciometylenoiminowy, oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieor¬ ganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym jeden lub obydwa symbole Zx lub Z2 oznaczaja wymienialne rodniki, takie jak chlor, rodnik chlorosulfonylowy, metyilo- sulfonylowy, etylosuifonylowy, fenylosulfonylowy, metylotio, etylotio lub benzylotio, przy czym Zi i Z2 nie moga jednoczesnie oznaczac rodników wy¬ mienialnych i pozostale Zi i Z2 juz oznaczaja gru¬ pe o wzorze 4 lub o wzoTze 5 lub maja znaczenie takie jak R4, poddaje sie reakcji z amina o wzo¬ rze 3, w podwyzszonej temperaturze i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przepro¬ wadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna 45 z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie, w temperaturze 100—250°C, zwlaszcza jednak 150—200°C.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 50 reakcje.prowadzi sie w rozpuszczalniku.91246 R Rf ^R2 WZÓR 1 ?2 N iTNY"Zl 22 WZÓR 2 H-fy WZQR 3 :*— R- WZOR t. ?2\ N — »V WZÓR 5 ERRATA lam 9, wiersz 37 jest: (o temperaturze topnienia 226—22°C) powinno byc: (o temperaturze topfndemia 226—228°C) lam 12, wiersz 19 jest: [5,4-4] pi- powiinnio byc: [5,4-d] pi- PL
PL1974167952A 1973-01-08 1974-01-07 PL91246B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2300661A DE2300661C3 (de) 1973-01-08 1973-01-08 Pyrimido [5,4-d] pyrimidine, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL91246B1 true PL91246B1 (pl) 1977-02-28

Family

ID=5868472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974167952A PL91246B1 (pl) 1973-01-08 1974-01-07

Country Status (21)

Country Link
JP (1) JPS4995996A (pl)
KR (1) KR780000136B1 (pl)
AT (1) AT334378B (pl)
BE (1) BE809474A (pl)
BG (1) BG25987A3 (pl)
CH (1) CH590285A5 (pl)
DD (1) DD110496A5 (pl)
DE (1) DE2300661C3 (pl)
DK (1) DK133300C (pl)
ES (1) ES421810A1 (pl)
FR (1) FR2213066B1 (pl)
GB (1) GB1432731A (pl)
HU (1) HU166653B (pl)
IE (1) IE38725B1 (pl)
IL (1) IL43967A (pl)
NL (1) NL7400100A (pl)
PH (1) PH9640A (pl)
PL (1) PL91246B1 (pl)
RO (1) RO63660A (pl)
SU (1) SU509227A3 (pl)
ZA (1) ZA7493B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4388318A (en) * 1981-09-29 1983-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method of treating endotoxin shock with a pyrimido-pyrimidine derivative
US4963541A (en) * 1989-02-22 1990-10-16 Abbott Laboratories Pyrimido-pyrimidine lipoxygenase inhibiting compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HU166653B (pl) 1975-04-28
PH9640A (en) 1976-01-26
IE38725L (en) 1974-07-08
JPS4995996A (pl) 1974-09-11
NL7400100A (pl) 1974-07-10
DK133300C (da) 1976-09-27
FR2213066A1 (pl) 1974-08-02
IL43967A (en) 1977-05-31
DE2300661A1 (de) 1974-07-18
IE38725B1 (en) 1978-05-24
DD110496A5 (pl) 1974-12-20
SU509227A3 (ru) 1976-03-30
ES421810A1 (es) 1976-04-16
DE2300661C3 (de) 1979-10-31
DK133300B (da) 1976-04-26
RO63660A (fr) 1978-12-15
FR2213066B1 (pl) 1977-09-02
IL43967A0 (en) 1974-05-16
DE2300661B2 (de) 1979-03-08
GB1432731A (en) 1976-04-22
KR780000136B1 (en) 1978-04-25
ZA7493B (en) 1975-09-24
BG25987A3 (bg) 1979-01-12
ATA1028473A (de) 1976-05-15
AT334378B (de) 1976-01-10
BE809474A (fr) 1974-07-08
CH590285A5 (pl) 1977-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112079B (fi) 2-(2-amino-4-okso-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyridiini- ja pyrimido[5,4-b][1,4]tiatsin-6-yyli)etyyli-4-metyylitien-2-yyli-L-glutamiinihappojohdannaisia
US3423408A (en) Perhydro-1,2,4-thiadiazinedioxides-(1,1) and their preparation
PL147123B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridazinone
EP0257378B1 (de) Pyrimidinderivate, ihre Herstellung und Medikamente, die diese Derivate enthalten
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
Novinson et al. 2-(Alkylthio)-1, 2, 4-triazolo [1, 5-a] pyrimidines as adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase inhibitors with potential as new cardiovascular agents
PL136217B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline
Tang et al. Synthesis and evaluation of some stable multisubstrate adducts as specific inhibitors of spermidine synthase
IE58005B1 (en) New 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
DK165409B (da) 3-aminopyrazolooe3,4-daapyrimidinderivater
US3936439A (en) 2,6-Diaminonebularine derivatives
EP0133234A2 (en) Imidazoquinazolin-2-one compounds process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds
EP0055444B1 (de) Trisubstituierte Pyrimido(5,4-d)pyrimidine, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4058659A (en) 6,8-Disubstituted purine derivatives of 9-β-D-ribofuranosyl 3&#39;,5&#39;-cyclic phosphate
SE443977B (sv) Forfarande for framstellning av 5(6)-tio-bensimidazolderivat
El-Tombary et al. Novel triazolo [4, 3-a] quinazolinone and bis-triazolo [4, 3-a: 4, 3′-c] quinazolines: synthesis and antitoxoplasmosis effect
EP0038161A1 (en) 2,6-Diaminonebularines, their production and use
PL91246B1 (pl)
CA1259611A (en) 5-substituted 2-pyrimidinone nucleosides and methods of use
US3474098A (en) Pyrazolo-(3,4-d) pyrimidines
NZ221293A (en) Substituted uridine derivatives and pharmaceutical compositions
US3046276A (en) S-triazolo-[2, 3-c] pyrimidine derivatives
Schaeffer et al. Enzyme Inhibitors. XIII. The Synthesis of an Active-Site-Directed Irreversible Inhibitor of Adenosine Deaminase1
US3794637A (en) Pyrido(2,3-d)pyrimidin-4(3h)-ones
NZ197476A (en) 5,7-dihydro-imidazo(1,2-a)thieno(3,2-d)pyrimid-6,9-diones