DK165409B - 3-aminopyrazolooe3,4-daapyrimidinderivater - Google Patents

3-aminopyrazolooe3,4-daapyrimidinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK165409B
DK165409B DK584284A DK584284A DK165409B DK 165409 B DK165409 B DK 165409B DK 584284 A DK584284 A DK 584284A DK 584284 A DK584284 A DK 584284A DK 165409 B DK165409 B DK 165409B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
group
methyl
butyl
compound according
Prior art date
Application number
DK584284A
Other languages
English (en)
Other versions
DK584284A (da
DK165409C (da
DK584284D0 (da
Inventor
Yoshiyasu Furukawa
Yoshitaka Maki
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP23700083A external-priority patent/JPS60126285A/ja
Priority claimed from JP12568984A external-priority patent/JPS615082A/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DK584284D0 publication Critical patent/DK584284D0/da
Publication of DK584284A publication Critical patent/DK584284A/da
Publication of DK165409B publication Critical patent/DK165409B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165409C publication Critical patent/DK165409C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i
DK 165409B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidinderivater som er nyttige som farmaceutika.
Ikke forundersøgt JP patentansøgning nr.
5 31694/1978 beskriver 3-aminopyrazolo[3,4-dJpyrimidin-derivater med den almene formel: /R3
O N
Ws I I N-R5 10 O^N-^Kl/ R1 12 4 i hvilken formel R , R og R uafhængigt betegner hydro- 3 gen eller en alkylgruppe; R betegner hydrogen, en alkyl-15 gruppe, en eventuelt substitueret arylgruppe, eller en aralkyl- eller acylgruppe; R5 betegner hydrogen eller en acyl-, alkylkarbamoyl- eller alkyltiokarbamoylgruppe, 3 o 5 idet dog R er en alkylgruppe, når R er hydrogen, og 12 5 R og R er alkylgrupper, når R er en acyl-, alkyl- 20 karbamoyl- eller alkyltiokarbamoylgruppe; samt salte deraf.
Sådanne 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidinderivater og salte deraf opviser inhibitorisk aktivitet mod c-AMP (cyklisk adenosinmonofosfat) fosfodiesterase og viser 25 endvidere diuretisk, hypotensive, analgesiske og anti-inflammatoriske virkninger i dyr, især pattedyr såsom mennesker, hunde, kaniner, mus og rotter.
Imidlertid er 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-derivaterne ifølge opfindelsen ejendommelige ved, at 30 de har den almene formel o n<"r3
0 | V
R1 2
DK 165409 B
1 2 hvor R og R uafhængigt af hinanden betegner alkyl eller C.~fi alkenyl, 3 4 R og R uafhængigt af hinanden betegner hydrogen,
Cl-4 a11^1' ci~6 alkyl-CO-, hvor alkylgruppen eventuelt er 5 trifluoreret, eller benzyl, og 5 R er alkyl som eventuelt er substitueret med et halogenatom eller en hydroxygruppe, alkyl-O-CO- eller formyl, idet gruppen R-* er tilknyttet pyrazolringen i 1- eller 2-stilling i pyrazolringen, 1 o og hvor den brudte linie angiver tilstedeværelse af to dobbeltbindinger i pyrazolringen, eller udgøres af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, idet disse forbindelser er nyttige som antiinflammatoriske, analgetiske og antipyretiske midler.
15 I den almene formel I kan de alifatiske kulbrinte- 1 2 grupper repræsenteret af R og R være alkylgrupper med 1-6 kulstofatomer (fx metyl, ætyl, ligekædet eller forgrenet propyl, butyl, pentyl eller hexyl) eller alkenylgrupper med 2 til 6 kulstofatomer (fx vinyl, allyl, 1-propenyl, 20 isopropenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl). Alifatiske kulbrintegrupper med 2-5 kulstof atomer såsom C2-5 alkyi9ruPPer °9 C2_5 alkenylgrupper foretrækkes, og i særlig foretrækkes alifatiske kulbrintegrupper med 2-4 kulstofatomer såsom C0_. alkylgrupper og C9_. alkenylgrupper. Foretrukne eksem- ^ ^ e Z ^ 3 4 25 pier pa alkylgrupper repræsenteret ved R eller R er alkylgrupper med 1-4 kulstof atomer (fx metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl) og foretrukne eksempler på acylgrupper er alkanoylgrupper, navnlig sådanne med ikke over 7 kulstofatomer (fx acetyl, propionyl, butyryl, vale-30 ryl, cyklohexankarbonyl), eller de tilsvarende trifluoral-kylkarbonylgrupper såsom trifluoracetyl eller aromatiske karbonylgrupper som fx benzoyl.
3
DK 165409B
Foretrukne eksempler på alkylgrupper repræsenteret 5 ved R er lavere alkylgrupper som kan være substitueret med halogen eller hydroxy, navnlig sådanne med 1-4 kulstofatomer (fx metyl, ætyl, propyl, butyl, t-butyl). Eksempler 5 på alkoxykarbonylgrupper indbefatter lavere C^_4 alkoxy-karbonylgrupper idet metoxykarbonyl og ætoxykarbonyl foretrækkes i særlig grad.
Blandt forbindelser repræsenteret ved den almene formel I foretrækkes i særlig grad sådanne med den almene 1 0 formel I': /r3 0 0 ^ Δ r-naJ^r5 I T N-R5 1' o^Ti R1 1 2 hvor R og R hver er en alifatisk kulbrintegruppe med 2-4 kulstofatomer såsom en C2_4 alkylgruppe eller en C2_4 20 alkenylgruppe; R3 og R^ hver betegner hydrogen eller alkyl; 5 og R er alkoxykarbonyl. De forbindelser med formel I', 3 4 5 hvor R er hydrogen, R er hydrogen eller metyl og R er metoxykarbonyl eller ætoxykarbonyl foretrækkes i særlig grad.
25 Foretrukne salte af forbindelserne I er farmaceutisk acceptable salte, fx salte med uorganiske syrer såsom hydro-klorider, hydrobromider, sulfater, nitrater og fosfater samt samte med organiske syrer såsom acetater, tartrater, citrater, fumarater og maleater.
30 Forbindelserne med den almene formel I kan fx frem stilles ved de tre nedenfor anskueliggjorte processer.
(a) 35 5 <JUL 5 35 I r5nhnh~ I T n + IT N-R5 r '1 0^Il <5 0^Il II la Ib 4
DK 165409 B
12 5 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger (b) R3 < 1I<r4 la-» j JlN lo
C
R R
/r3
9 0 C A
10 Ib-> lf\-R5 lo' li
R
hvor de forskellige symboler har de foran angivne betyd- 3 4 15 runger, undtagen i det tilfælde hvor R og R begge er hydrogen.
(c) 3 3 3
,R ^*R ^R
, o nC λ 0 o Nc: *
»V-A
j NH -y N-R3 + ] I N
II li li Is R R R R3 III Id le 25
Den ovenfor viste reaktion (a) udføres hensigtsmæssigt under anvendelse af 2-5 mol af et substitueret hydrazin pr. mol af forbindelsen II i en alkohol som opløsningsmiddel, fx metanol, ætanol, propanol eller 2-metoxyætanol.
30 Reaktionen udføres med fordel ved en temperatur fra stuetemperatur til 100°C og i omkring 1-5 timer. Produktionsforholdet mellem en forbindelse la og en forbindelse Ib afhænger af arten af gruppen R . Når R er metylgruppe bliver forbindelsen la det overvejende produkt, men ande- 35 len af frembragt forbindelse Ib stiger med størrelsen 5 5 af gruppen R ; 1 tilfælde af at R er en t-butylgruppe bliver forbindelsen Ib det overvejende produkt. I tilfælde hvor R3 er en elektrontiltrækkende gruppe såsom en trifluor- 5
DK 165409 B
ætyl- eller alkoxykarbonylgruppe bliver en forbindelse Ib også det dominerende produkt. Adskillelse af la fra Ib kan gennemføres ved konventionel adskillelsesteknik såsom kromatografering på silikagel. Hvad angår forbindel- 5 sen II, udgangsmaterialet for denne reaktion, er en forbin- 1 2 delse II hvor R og R er metylgrupper en kendt forbindelse (Chemical and Pharmaceutical Bulletin 2j5, 3208, 1978) og andre sådanne forbindelser kan også syntetiseres på den måde der er beskrevet i nævnte reference.
10 Reaktionen (b) indebærer alkylering eller acylering af en forbindelse la til dannelse af det mono- eller di-substitueret produkt Ic, og som alkyleringsmiddel kan der bruges alkylhalogenider, mens der som acyleringsmiddel bruges syreanhydrider eller syrehalogenider. Disse reagen-15 ser bruges i mængder inden for området 1-10 mol pr. mol af forbindelsen la og får med fordel lov til at undergå reaktionen i nærværelse af et syrebindende middel. Eksempler på sådanne syrebindende midler er kaliumkarbonat, natriumkarbonat, triætylamin og pyridin, og reaktionen ud-20 føres hensigtsmæssigt i pyridin, dimetylformamid, dimetyl-acetamid eller lignende anvendt som opløsningsmiddel, ved fra stuetemperatur til 100°C i omkring 1-10 timer. Produktionshastigheden af de mono- og disubstituerede produkter afhænger af typen og mængden af reagenser, reaktionstempe-25 raturen og -tiden, og voluminøse reagenser giver let det monosubstituerede produkt.
Reaktionen Ib -» Ic' kan gennemføres på samme måde som reaktionen la Ic.
Reaktionen (c) indebærer udskiftning af hydrogenet 30 i pyrazolringen i forbindelsen III med en alkyl-, alkoxy-karbonyl- eller formylgruppe til frembringelse af de ønskede forbindelser Id og le. Som alkyleringsmidler er alkylhalogenider såsom metyljodid, ætyljodid, propyljodid, isopropyl jodid, butyljodid og butylbromid tilgængelige. Med 35 henblik på at indføre en alkoxykarbonylgruppe foretrækkes fx metylklorkarbonat eller ætylklorkarbonat. Disse reagenser bruges i en mængde på 1-10 mol pr. mol udgangsmateriale 6
DK 165409 B
III, og reaktionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, dioxan eller kloroform ved mellem stuetemperatur og 50°C i omkring 1-20 timer. Som syrebindende middel kan der bruges kalium-5 karbonat, natriumkarbonat, triætylamin og lignende, eller pyridin kan bruges med funktion både som syrebindende og opløsningsmiddel. Som formyleringsmiddel bruges der en blanding af myresyre og eddikesyreanhydrid i overskud for at tjene som opløsningsmiddel, og reaktionen udføres for-10 trinsvis ved stuetemperatur i 1-5 timer. I disse reaktioner er det 2-substituerede produkt Id i almindelighed det overvejende produkt, og hvor det 1-substituerede le dannes som biprodukt kan rensning opnås ved sådanne midler som kromatografering på silikagel. Udgangsmaterialet III, der 15 bruges i disse reaktioner, fremstilles ved en kendt fremgangsmåde (japansk uexamineret patentpublikation nr. 31694/1974) eller metoder analoge dermed.
Forbindelserne III', en underklasse af forbindelser-1 2 ne III hvor R og R er forskellige, er hidtil ukendte 20 og kan fx fremstilles på følgende måde: <a) , 0 ,0
na x e-JL
j 11 R1* - ) 1 n2h4 O^^N^Cl 7 0-^-N^Cl - --> 25 P 0 R2 0 NHR3 < X <11
I l| R3NCS v j ] NH
U i Z U i •1 '1
R R
30 III' (R1 H R2, R4 =H) 2 4 2 I disse formler har R , R og R de foran angivne betydninger og X er et halogenatom.
3 til fremstilling af forbindelsen I, og de kan også vindes ved tilsætning af syre til en forbindelse I.
4 35 Salte af forbindelserne I kan dannes ved reaktionen
DK 165409B
7 3-Aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidinderivaterne med formel I og deres salte har hos pattedyr antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning og er nyttige som tilstandsforbedrende og terapeutiske midler mod rheumatoid 5 arthritis, smerter i den nedre del af ryggen eller lumbago, skulder-arm-hals syndrom eller det cervikale syndrom og lignende. Når forbindelserne I bruges som lægemidler mod sådanne tilstande kan de indgives oralt eller parenteralt som sådanne eller i blanding med passende, farmakologisk 10 acceptable bærere, exciprenter eller fortyndingsmidler i sådanne dosisformer som pulvere, granuler, tabletter, kapsler, injektionspræparater, suppositorier og salver.
Dosis af en forbindelse I varierer med arten af sygdommen, tilstanden og symptomerne, det til behandling værende indi-15 vid, indgiftsvejen etc. I tilfælde af oral indgift til voksne mennesker med rheumatoid arthritis foretrækkes det fx at indgive en forbindelse I i en enkelt dosis i størrelsesområdet 0,1-20 mg/kg legemsvægt, 1-3 gange om dagen.
20 Referenceeksempel 1 61 g diætylbarbitursyre opløstes i 224 ml fosforoxy-klorid og til opløsningen sattes der dråbevis 35 ml dime-tylformamid under omrøring ved stuetemperatur. Efter at 25 tilsætningen var fuldført tilbagesvaledes reaktionsopløsningen i 3,5 timer. Reaktionsopløsningen koncentreredes til tørhed under nedsat tryk og det tilbageværende olieag-tige stof sattes portionsvis til isvand. De udskilte krystaller udvandtes ved filtrering og derved fremkom der 30 64 g 6-klor-l,3-diætyl-5-formyluracil med smp. 88-89°C.
50 g af· dette produkt og 50 g hydroxylamin-hydroklo-rid omrørtes i 1 liter ætanol ved stuetemperatur i 30 minutter. Der sattes 1 liter vand til reaktionsopløsningen og bundfaldet udvandtes ved filtrering hvorved der vandtes 35 32,5 g 6-klor-l,3-diætyluracil-5-karbaldehyd-oxim med smp.
115-116°C. 16 g af dette produkt opløstes i 320 ml tetra-hydrofuran og der sattes dråbevis 30 g fosforoxyklorid til opløsningen under omrøring og isafkøling, efterfulgt
DK 165409 B
8 af omrøring ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsopløsningen koncentreredes til tørhed under nedsat tryk. Der sattes 200 ml diisopropylæter til remanensen og der udskilte sig 12,4 g gullige prismer af 6-klor-5-cyan-l,3-diætyl-5 uracil med smp. 92-94°C.
Beregnet for C9HioN3°2Cli C 47,48 H 4,43 N 18,46 Fundet: C 47,29 H 4,31 N 18,35%
Ved den foran beskrevne metode syntetiseredes følgen-10 de forbindelser: 0 ,5 R1
R1_ R2_Smp., °C
C3H7 C3H7 96-99 i-C3H? i-C3H7 101-103 20C4H9 C4Hg 94-96
Det var vanskeligt at krystallisere andre mellemprodukter (6-klor-5-formyl og 6-klor-5-cyanoforbindelser) end disse forbindelser, og de brugtes derfor uden rensning 25 i den påfølgende reaktion.
Referenceeksempel 2 5 g 6-klor-5-cyano-l,3-diætyluracil og 2,2 ml hydra-zin-monohydrat omrørtes i 220 ml metanol ved stuetempera-30 tur i 10 minutter. Reaktionsopløsningen koncentreredes til tørhed under nedsat tryk og remanensen krystalliseredes fra vandig metanol til frembringelse af 4,3 g farveløse nåle af 3-amino-5,7~diætylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-5,7-(4H,6H)-dion med smp. 246-248°C.
35 Ved denne fremgangsmåde fremstilledes følgende forbin delser: 9
DK 165409 B
, 0 NH, <γΚΧ i \ *
° li H
5 R1
R1 R2 Smp., °C
C3H7 C3H7 227-229 i-C3H7 i-C3H7 291-295 10 c4H9 C4H9 192-194
Referenceeksempel 3 50 g 1,3-dipropylbarbitursyre suspenderes i 50 ml vand og der sattes dråbevis 500 ml fosforoxyklorid til 15 suspensionen under omrøring og isafkøling. Blandingen til-bagesvaledes i 3 timer og koncentreredes derpå til tørhed under nedsat tryk. Remanensen udhældtes i isvand og blandingen omrørtes; der udskilte sig 44 g gule krystaller af 6-klor-l,3-dipropyluracil med smp. 59-63°C.
20 De 44 g af disse krystaller suspenderedes i 100 ml ætanol og der sattes 100 ml hydrazinhydrat til suspensionen efterfulgt af omrøring i 30 minutter. Reaktionsopløsningen koncentreredes til ca. halvdelen af sit oprindelige rumfang og fik lov til at afkøle? der udskilte sig 34 g 25 gule krystaller af 6-hydrazino-l,3-dipropyluracil med smp. 149-151°C.
12 g af dette produkt og 8,5 ml metylisotiocyanat omrørtes i 100 ml dimetylformamid ved 100-110°C i 12 timer.
Der sattes 10 ml vand til reaktionsopløsningen og blandin-30 gen fik lov til at afkøle; der udskilte sig 5,8 g brunlige krystaller af 3-metylamino-5,7-dipropylpyrazolo[3,4-d]pyri-midin-4,6(5H,7H)-dion med smp. over 300°C.
Beregnet for ^2^19^5^2 : C 54,32 H 7,22 N 26,40 Fundet: C 54,47 H 7,26 N 26,50% 35 I 60 ml diklormetan suspenderedes der 4,52 g 6-hydra zino-l, 3-dipropyluracil og der sattes portionsvis 3,9 g fosgeniminiumklorid til suspensionen under omrøring ved stuetemperatur, efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur 10
DK 165409 B
i 1 time. Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed under nedsat tryk og remanensen omkrystalliseredes fra vandig alkohol til frembringelse af 4,8 g farveløse krystaller af 3-dimetylamino-5,7-dipropylpyrazolo[3,4-d]pyrimi-5 din-4,6(5H,7H)-dion med smp. 186-188°C.
Beregnet for C 55,90 H 7,56 N 25,07
Fundet: C 56,04 H 7,67 N 24,95%
Ved den ovenfor beskrevne procedure syntetiseredes følgende forbindelser: 10 R3 o 0 N Λ
R-JrCR
15 r1
Reference- _ .
eks._R~_R~_R R _Smp., °C
4 C3H? C3H7 H C2H5 208-210 5 C4H9 C4Hg H C2H5 166-168 20 6 C4H9 C4H9 CH3 CH3 143-145 7 C3H7 C3H7 H C0CH3 169-171 8 C4H9 C4H9 H COCH3 143-145 9 i_C5Hll i_C5Hll H CH3 244-246 10 i-C5Hll i-C5H1;L H C2H5 122-124 25 11 i-C5Hi;L i-C5H1;L CH3 CH3 159-161 12 C5H11 C5H11 H CH3 249-251
Referenceeksempel 13
En blanding af 7 g 6-klor-3-propyluracil, 10,28 g 30 butylbromid, 10,28 g kaliumkarbonat, 6 g kaliumjodid og 80 ml dimetylformamid omrørtes ved stuetemperatur i 23 timer. Efter at reaktionsopløsningen var blevet koncentreret til tørhed under nedsat tryk sattes der 300 ml kloroform og 300 ml vand til remanensen og blandingen rystedes.
35 Kloroformlaget vaskedes med vand og koncentreredes derefter til tørhed under nedsat tryk til frembringelse af 6-klor-l-butyl-3-propyluracil som et brunt olieagtigt stof.
11
DK 165409 B
Uden rensning opløstes dette produkt i 20 ml ætanol og der sattes 20 ml 100%s hydrazinhydrat til opløsningen, efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsopløsningen koncentreredes til tørhed under nedsat tryk 5 og remanensen vaskedes med vand og omkrystalliseredes fra en blanding af ætanol, ætylacetat og isopropylæter til frembringelse af 7 g gule prismer af 6-hydrazino-l-butyl- 3-propyluracil med smp. 146-147°C.
Beregnet for C 54,98 H 8,39 N 23,31 10 Fundet: C 55,13 H 8,53 N 23,41%.
6,5 g 6-hydrazino-l-butyl-3-propyluracil og 6,6 g metylisotiocyanat omrørtes i 70 ml dimetylformamid ved 120°C i 24 timer. Der sattes vand og ætanol til reaktionsopløsningen og blandingen afkøledes. Der udskiltes gullige 15 krystaller af 3-metylamino-7-butyl-5-propylpyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion og de udvandtes ved filtrering. Udbytte 4,6 g, smp. 284-286°C.
Beregnet for c13H2iN502: c 55'90 H 7'58 N 25,07
Fundet: C 55,95 H 7,61 N 25,28% 20 På den ovenfor beskrevne måde fremstilledes følgende forbindelser: .
0 O NHR4 h
R
Reference- _ .
eks. Rx R^ R4 Smp., °C
30 14 C4Hg C2H5 CH3 289-292 15 C2H5 C4H9 CH3 288-290 16 C2H5 C3H7 CH3 291-294 17 C3H7 C4Hg CH3 286-288 18 CH2=CH-CH2 C4H9 CH3 280-282 35 19 i-C3H7 i_C3H7 CH3 275-278 20 i-C4H9 i_C4H9 ch3 290-300 21 CH2=CH-CH2 C3H7 CH3 289-297
Eksempel 1 12
DK 165409 B
2.5 g 6-klor-5~cyano-l-l,3-diætyluracil og 1,1 g metylhydrazin omrørtes i 110 ml metanol ved stuetemperatur 1 1 time. Reaktionsopløsningen koncentreredes til tørhed 5 under nedsat tryk og remanensen omkrystalliseredes fra ætylacetat/metanol til frembringelse af 2,27 g farveløse nåle af 3-amino-5,7-diætylmetylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion med smp. 193-194°C.
Beregnet for cyoH15N5°2: ^ ^0,62 H 6,37 N 29,52 10 Fundet: C 50,53 H 6,11 N 29,39%
Eksempel 2-3
Ved den i eksempel 1 beskrevne metode vandtes følgende forbindelser: 15 0 O NH„ rV'·
0 li I
20 R CH3
Eks. R1 R2 Smp., °C
2 C3H? C3H7 126-127 3 C4H9 C4H9 110-112 25 Eksempel 4 1.5 g 6-klor-5-cyan-l,3-diætyluracil og 0,9 g metoxy-karbonylhydrazin tilbagesvaledes i 40 ml metanol i 15 timer. Reaktionsopløsningen afkøledes og der vandtes 1,33 g farveløse nåle af 3-amino-5,7-diætyl-2-metoxykarbonyl-30 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion med smp. 209-211°C. Beregnet for C 46,97 H 5,38 N 24,90
Fundet: C 46,79 H 5,36 N 24,81%
Eksempel 5-8 13
DK 165409 B
Ved den i eksempel 4 beskrevne måde vandtes følgende forbindelser: 5 SV' s J N-ir
R
10 Eks. R1 R2 R5 Smp. , °C
5 C2H5 C2H5 t-C4H9 159-161 6 C-,Hc C_Hc CH-,CF0 200-201 2 5 2 5 2 3 7 C3H? C3H? COOCH3 179-181 8 C4Hg C4Hg COOCH3 151-153
Eksempel 9 0,5 g 6-klor-5-cyano-l,3-diætyluracil og 0,35 g 6-hydroxyætylhydrazin tilbagesvaledes i 20 ml metanol i 2 20 timer. Reaktionsopløsningen koncentreredes til tørhed under nedsat tryk og remanensen kromatograferedes på 30 g silikagel efterfulgt af eluering med kloroform. Den første fraktion koncentreredes til tørhed under nedsat tryk og remanensen omkrystalliseredes fra metanol/æter til frem-25 bringelse af 190 mg farveløse nåle af 3-amino-5,7-diætyl-1-(B-hydroxyæty1)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion. Smp. 150-153°C.
Beregnet for ^ιχΗΐ7Ν5°3: C 49,43 H 6,41 N 26,20
Fundet: C 49,21 H 6,63 N 25,94% 30 Den anden fraktion koncentreredes til tørhed under nedsat tryk og remanensen omkrystalliseredes fra metanol til frembringelse af 240 mg farveløse nåle af 3-amino-5,7-diætyl-2-(6-hydroxyætyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H, 7H)-dion med smp. 206-207°C.
35 Beregnet for C-qH^N^: C 49,43 H 6,41 N 26,20
Fundet: C 48,82 H 6,42 N 25,76%
Eksempel 10-12 14
DK 165409 B
Ved den i eksempel 9 beskrevne metode vandtes følgende forbindelser: 0 NH~ O NH0
‘ '’YxS
0 i i5 0 I
c2h5 e5 c2h5
10 Eks. R5_Smp., °C_Smp., °C
10 C2H5 147-149 185-187 11 C3K7 135-137 163-165 12 C4H9 122-124 124-126 15 Eksempel 13 0,5 g 3-amino-5,7-diætyl-l-metylpyrazolo[3,4-d]pyrimi-din-4,6(5H,7H)-dion og 0,9 g eddikesyreanhydrid omrørtes i 15 ml pyridin ved stuetemperatur i 15 timer. Reaktionsopløsningen koncentreredes til tørhed under nedsat tryk 20 og remanensen omkrystalliseredes fra kloroform/isopropyl-æter hvorved der vandtes 470 mg gullige nåle af 3-acetyl-amino-5,7-diætyl-l-metylpyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion med smp. 181-182°C.
Beregnet for C^2H17N5°3: ^ 51,60 H 6,14 N 25,08 25 Fundet: C 51,77 H 5,98 N 24,84%
Eksempel 14 I 20 ml pyridin opløstes der under opvarmning 0,7 g 3-amino-5,7-diætyl-l-metylpyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin-4,6-30 (5H,7H)-dion og til opløsningen sattes der 0,88 g cyklo-hexankarbonylklorid efterfulgt af omrøring ved 50°C i 2 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed under nedsat tryk og efter at remanensen var blevet ekstraheret med kloroform kromatograferedes ekstrakten på 35 g silika-35 gel efterfulgt af eluering med kloroform. Hovedfraktionerne
DK 165409B
15 opsamledes og koncentreredes til tørhed under nedsat tryk og remanensen omkrystalliseredes fra kloroform/isopropyl-æter til frembringelse af 0,54 g farveløse prismer af 3-cyklohexankarbonylamino-5,7-diætyl-l-metylpyrazolo[3,4-5 d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion med smp. 165-167°C.
Beregnet for C17H25N503: C 58,77 H 7,25 N 20,16
Fundet: C 58,83 H 7,32 N 19,56%
Eksempel 15-22 10 Ved metoden ifølge eksempel 13 eller 14 syntetiseredes følgende forbindelser: - 0 NHR3
< L I
YA
I N 15 R1 CH3
Eks. R1 R2 R3 Smp., °C
15 C2H5 C2H5 C2H5CO 158-160 20 16 C2H5 C2H5 C3H?C0 117-119 17 C0Hc CÆc CÆqCO 218-221 2 5 2 5 6 5 18 C0Hc C»Hc CF,CO 131-133 2 5 2 5 3 19 C3H? C3H? CH3C0 116-117 20 C3H7 C3H7 C3H?CO 135-136 25 21 C4H9 C4H9 CH3CO 105-108 22 C4H9 C4Hg C3H?C0 105-107
Eksempel 23 1 g 3-amino-5,7-dibutyl-2-metoxykarbonylpyrazolo-30 [3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion, 690 mg kaliumkarbonat og 0,3 ml metyljodid omrørtes i 15 ml dimetylformamid ved stuetemperatur i 6 timer. Reaktionsopløsningen koncentreredes til tørhed under nedsat tryk og remanensen fordeltes mellem kloroform og vand. Kloroformlaget koncentreredes 35 til tørhed under nedsat tryk og remanensen omkrystalliseredes fra vandig metanol, hvorved der vandtes 0,7 g farve-
DK 165409B
16 løse prismer af 5,7-dibutyl-2-metoxykarbonyl-3-metylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion med smp. 135~136°C. Beregnet for C16H25N5°4: C 54,69 H 7,17 N 19,93 Fundet: C 54,78 H 7,16 N 20,07* 5
Eksempel 24 500 mg 3-amino-5,7-diætyl-l-metylpyrazolo[3,4-d]pyri-midin-4,6(5H,7H)-dion, 870 mg kaliumkarbonat og 940 mg metyljodid omrørtes i 15 ml dimetylacetamid ved 70°C i 10 5 timer. Reaktionsbpløsningen koncentreredes til tørhed under nedsat tryk og remanensen fordeltes mellem kloroform og vand. Kloroformlaget kromatograferedes på 35 g silika-gel og der foretoges eluering med kloroform. Hovedfraktionerne opsamledes og koncentreredes til tørhed under ned-15 sat tryk og remanensen omkrystalliseredes fra kloroform/ isopropylæter til frembringelse af 260 mg farveløse prismer af 3-dimetylamino-5,7-diætyl-l-metylpyrazolo[3,4-d]py-rimidin-4,6(5H,7H)-dion med smp. 134-135°C.
Beregnet for C 54,32 H 7,22 N 24,60 20 Fundet: C 54,04 H 7,34 N 26,29%
Eksempel 25 1 g 3-amino-5,7-diætyl-l-metylpyrazolo[3,4-d]pyrimi-din-4,6(5H,7H)-dion, 1,76 g kaliumkarbonat og 2 g ætyljo-25 did omsattes i 30 ml dimetylacetamid ved 70°C i 5 timer. Reaktionsopløsningen behandledes i overensstemmelse med eksempel 24 til frembringelse af 580 mg farveløse prismer af 3-ætylamino-5,7-diætyl-l-metylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion med smp. 133-135°C.
30 Beregnet for c12Hi9N5°2: C 54'32 H 1 ·22 N 26'40
Fundet: C 54,01 H 7,05 N 26,36%
Eksempel 26 1,1 g 3-ætylamino~5,7-diaetypyrazolo[3,4-d]pyrimidin-35 4,6(5H,7H)-dion, 1 g kaliumkarbonat og 1 ml metyljodid omrørtes i 30 ml dimetylacetamid ved 40°C i 4 timer. Reak- 17
DK 165409 B
tionsopløsningen fordeltes mellem kloroform og vand og kloroformlaget kromatograferedes på 30 g silikagel efterfulgt af eluering med kloroform. Hovedfraktionerne opsamledes og koncentreredes til tørhed under nedsat tryk hvor-5 på remanensen omkrystalliseredes fra acetone/hexan til frembringelse af 0,7 g farveløse nåle af 3-ætylamino-5,7-diætyl-2-metylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion med smp. 150-152°C.
Beregnet for ^2.2^19N5^2: ^ ^4,32 11 7,22 N 26,40 10 Fundet: C 54,48 H 6,90 N 26,50%
Eksempel 27-41 Følgende forbindelser syntetiseredes på den måde der er beskrevet i eksempel 26.
15 R3 o 0 VVw li
20 K
1 ? ^45 n
Eks. R _R“_R R _R Smp., C
27 C2H5 C2H5 H CH3 CH3 180-188 28 C2H5 C2H5 H CH3 C2H5 172-173 29 C2H5 C2H5 H i“C4H9 C2H5 135-137 25 30 C3H7 C3H7 H CH3 CH3 135-138 31 C3H? C3H7 H C2H5 CH3 117-119 32 C3H? C3H7 CH3 CH3 CH3 84-86 33 C4H9 C4H9 H . CH3 CH3 145-146 34 C4Hg C4H9 H CH3 C2H5 75-78 30 35 C4Hg C4Hg H C2H5 CH3 81-83 36 C4H9 C4H9 CH3 CH3 CH3 49-51 37 C4H9 C4H9 H COCH3 CH3 180-182 38 C4H9 C4H9 Η H CH3 132-134 39 i_C5Hn i”C5Hn H CH3 CH3 105-110 35 40 c5En C5Hli h CH3 CH3 120-121 41 C4Hg C2H5 H CH3 CH3 130-132
Eksempel 42 18
DK 165409 B
I 35 ml pyridin opløstes der 1,35 g 3-metylamino- 5,7-dipropylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion og der sattes 1 ml ætylklorkarbonat til opløsningen efter-5 fulgt af omrøring ved stuetemperatur natten over. Reaktionsopløsningen koncentreredes til tørhed under nedsat tryk og remanensen fordeltes mellem kloroform og vand. Kloroformlaget kromatograferedes på 50 g silikagel og der foretoges eluering med kloroform. Hovedfraktionerne opsam-10 ledes og koncentreredes til tørhed under nedsat tryk og remanensen omkrystalliseredes fra vandig ætanol, hvorved der vandtes 0,9 g farveløse nåle af 2-ætoxykarbonyl-3-me-tylamino-5,7-dipropylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion med smp. 119-121°C.
15 Beregnet for C]_5H23N5°4: C 53,40 H 6,87 N 20,76 Fundet: C 53,59 H 6,88 N 20,90%
Eksempel 43 1,5 g 5,7-diamyl-3-metylaminopyrazolo[3,4-d]pyrimi-20 din-4,6(5H,7H)-dion suspenderedes i 60 ml dioxan og der sattes 2,7 g triætylamin og 2,24 ml metylklorkarbonat til suspensionen, efterfulgt af omrøring ved 40°C i 6 timer. Reaktionsopløsningen koncentreredes til tørhed under nedsat tryk og remanensen fordeltes mellem kloroform og vand.
25 Kloroformlaget kromatograferedes på 65 g silikagel og der foretoges eluering med kloroform. Hovedfraktionerne opsamledes og koncentreredes til tørhed under nedsat tryk hvorpå remanensen omkrystalliseredes fra vandig ætanol og gav 850 mg farveløse nåle af 5,7-diamyl-2-metoxykarbonyl-3-30 metylaminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion med smp. 137-139°C.
Beregnet for ^^.8^29^5^45 ^ 56,98 H 7,70 N 18,46 Fundet: C 57,07 H 7,79 N 18,17% 19
DK 165409 B
Eksempel 44-49 Følgende forbindelser syntetiseredes ved de metoder der er beskrevet i eksempel 42 eller 43.
5 /K3
O 0 A
° li
10 R
Eks. R1 R2 R3 R4 R5 Smp., °C
44 C4H9 C4H9 H CH3 C02C2H5 119-121 45 C5Hn C5Hh h CH3 C02C2H5 97-100 15 46 C4H9 C4H9 Η H co2C2H5 122-124 47 C4H9 C4H9 CH3 CH3 C02C2H5 66-68 48 C4H9 C4H9 CH3 CH3 C02CH3 102-104 49 C4H9 C2H5 H CH3 C02C2H5 153-156 20 Eksempel 50 0,7 g 3-ætylamino-5,7-dipropylpyrazolo[3,4-d]pyrimi-din-4,6(5H,7H)-dion omrørtes i 10 ml af en balnding af myresyre og eddikesyreanhydrid ved 80-85°C i 2 timer. Reaktionsopløsningen koncentreredes til tørhed under nedsat 25 tryk og remanensen kromatograferedes på 20 g silikagel efterfulgt af eluering med kloroform. Hovedfraktionerne opsamledes og koncentreredes til tørhed under nedsat tryk, og remanensen omkrystalliseredes fra vandig alkohol og gav 0,58 g farveløse nåle af 3-ætylamino-2-formyl-5,7-di-30 propylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion med smp. 114-116°C.
Beregnet for C^4H2χ^5°3: 54,71 H 6,89 N 22,79
Fundet: C 54,71 H 6,97 N 22,91%
Eksempel 51-53 20
DK 165409 B
Følgende forbindelser syntetiseredes ved den metode der er beskrevet i eksempel 50.
p3 . .o wc a
El_ II I'"-*4
J N-CHO
i1
10 Eks. R1 R2 R3 R4 Smp., °C
51 C3H? C3H7 Η H 139-141 52 C4H9 C4H9 H CH3 130-132 53 C4H9 C4H9 CH3 CH3 69-71 15
Eksempel 54 130 ml ætanol opløstes der 4 g 3-amino-5,7-diætyl-l-metylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(SH,7H)-dion og til opløsningen sattes der 15 ml ætanol mættet med hydrogenklo-20 rid. Reaktionsblandingen fik lov til at afkøle hvorved der vandtes 2,7 g farveløse nåle af 3-amino-5,7-diætyl-l-metylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H, 7H)-dion-hydroklo-rid med smp. 196-196,5°C.
Beregnet for cioHi5N5°2'HC1‘H20: C 41,18 H 6,22 N 24,01 25 Fundet: C 41,68 H 6,32 N 24,41%
Eksempel 55
Ved den i eksempel 4 beskrevne metode syntetiseredes 3-amino-5,7-diisopropyl-2-metoxykarbonylpyrazolo[3,4-d]py-30 rimidin-4,6(5H,7H)-dion. Smp. 150-151°C.
Eksempel 56 2
Ved den i eksempel 42 beskrevne metode syntetiseredes 2-ætoxykarbonyl-3-metylamino-5-butyl-7-ætylpyrazolo-35 [3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion. Smp. 177-179°C.
Eksempel 57-67 21
DK 165409 B
Ved den i eksempel 43 beskrevne metode syntetiseredes følgende forbindelser:
n 0 NHCHL
5 < 1 J
N-C00CH-
10 Eks. R1 _ R2_Smp., °C
57 C4H9 C4H9 129-130 58 C3H7 C3H? 159-160 59 i~C4H9 i~C4H9 184-185 60 i_C3H7 i_C3H7 183-184 15 61 C4H9 C2H5 130-132 62 C2H5 C4H9 197-199 63 C2H5 C3H7 203-205 64 C4H9 C3H7 136-138 65 C3H7 C4H9 135-136 20 66 CH2=CH-CH2- C4H9 166-168 67 CH2=CH-CH2- C3H7 165-167
Farmaceutiske præparater 25 Eksempler på farmaceutiske præparater hvori en for bindelse I ifølge opfindelsen anvendes som terapeutisk middel mod rheumatoid arthritis, skulder-arm-hals-syndrom etc., er blandt andre præparater som beskrevet i det følgende .
30 A. Tablet (1) 3-Butylamino-5,7-diætyl-l-metylpyra- zolo[3,4—d]pyrimidin—4,6(5H,7H)—dion 10 mg (2) Laktose 35 mg (3) Majsstivelse 150 mg 35 (4) Mikrokrystallinsk cellulose 30 mg (5) Magniumstearat 5 mg 230 mg 22
DK 165409 B
Hele mængden af komponenterne (1), (2) og (3) sammen med to tredjedele af mængden af komponent (4) og halvdelen af komponent (5) sammenblandes og granuleres. De resterende mængder af ingredienserne (4) og (5) sættes 5 til granulerne og det hele presses til en tablet.
B. Kapsel (1) 5,7-Dibutyl-2-ætoxykarbonyl-3-metyl- aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)- dion 10 mg 10 (2) Laktose 100 mg (3) Mikrokrystallinsk cellulose 70 mg (4) Magniumstearat 10 mg 190 mg
Hele mængden af ingredienserne (1), (2) og (3) sam-15 men med halvdelen af mængden af (4) sammenblandes og granuleres. Resten af ingrediensen (4) sættes til granulerne og blandingen pakkes i en gelatinekapsel.
20 Biologiske forsøg Forsøg 1 i§^§torisk_yirkning_^carrageenin-ødemmetgden)
Den antiinflammatoriske virkning undersøgtes i over-25 ensstemmelse med den metode der er angivet af Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544, (1962), idet der anvendes en gruppe på seks 6 uger gamle hanrotter af stammen Jcl:SD. En uge efter oral indgift af en prøve på 50 mg/kg af en testforbindelse fik rotterne subkutant in-30 jiceret 0,05 ml af en l%s opløsning af carrageenin i fysiologisk saltopløsning i en bagpote. Rumfanget af bagpoten måltes 3 timer efter samt før injektionen af carrageeninop-løsningen, og ødemets rumfang bestemtes ved forskellen på de to målinger. Ved sammenligning med ødemrumfang hos 35 grupper af dyr som var ubehandlede og grupper af dyr som var behandlet med testforbindelserne bestemtes graden af inhibering. Resultaterne fremgår af omstående tabel 1.
DK 165409B
23
Antiinflammatorisk virkning (reverseret passiv Arthus-reaktigrO____________________________________________
Der brugtes en gruppe bestående af seks 7 uger gamle hanrotter af stammen Jcl:SD. Under æteranæstesi blev 5 hårene på ryggen afskåret og der injiceredes intravenøst 1 ml 0,5%s opløsning af ægalbumin i fysiologisk saltopløsning i halevenen, efterfulgt af subkutan injektion af 0,1 ml kanin-anti-ægalbumin-antiserum i venstre rygside og højre rygside og desforuden subkutan injektion i ven~ 10 stre rygside af 0,1 ml fysiologisk saltopløsning. 3 timer senere måltes tykkelsen af de enkelte hudpletter med en graderet tykkelsesmåler for at bestemme graden af ødem eller opsvulmning. Testforbindelsen i en dosis på 20 mg/kg blev indgivet intraperitonealt umiddelbart før injektio-15 nen af ægalbumin. Ved sammenligning af ødemrumfangene hos ubehandlede dyregrupper og dyregrupper behandlet med testforbindelserne bestemtes graden af opsvulmningsinhibering.
Relationen mellem ødem-inhiberingsgraden og styrken af den antiinflammatoriske virkning ved disse to metoder 20 beskrives nedenfor.
Ødem-inhiberings- Styrke af antiinflammatorisk grad, % virkning 0-9 25 10-19 - 20-39 + 40-59 ++ >60 +++ 30 Forsøg 2
Analgetisk_yirkning_£fenylguingn-vridningsmetgde)
Den analgetiske virkning undersøgtes i overensstemmelse med den af Sigmund et al. angivne metode (Proc. Soc.
35 Exp. Biol. Med. 95, 729, 1957), idet der anvendtes en gruppe bestående af ti 4 uger gamle hanmus af stammen Slc:ICR.
Der blev oralt indgivet en testforbindelse i en dosis på 24
DK 165409 B
50 mg/kg, og 30 minutter senere injiceredes der en 0,02%s vandig opløsning af fenylquinon intraperitonealt i en mængde på 0,1 ml pr. 10 g legemsvægt. I løbet af en periode på 20 minutter regnet fra injektionen, taltes antallet 5 af vridninger for hvert enkelt dyr. Ved sammenligning af ubehandlede og behandlede dyr med hensyn til antallet af reaktioner bestemtes vridnings-inhiberingsraten. Resultaterne fremgår af tabel 1. Nedenfor er angivet relationen mellem denne inhiberingsrate og styrken af den analgetiske 10 virkning.
Vridnings-inhiberings- Styrke af analgetisk rate, % virkning 0-29 15 30-49 - 50-69 + 70-89 ++ >90 +++
DK 165409B
25 oonnnnnnnnonnn so as se to osasasasasasasasasasas VO~J ||ωυΐ«ωΰω·ν1Ίυΐυΐυΐ n as I 3 n o as m nT o* H- onnononnnnonno so as it»U)U>OJ Ji.rfa.JSkJ^tPiWWNJ tO tO NJ J1 asasasasasasasasasaeasasassc ns
ΰ\ΐΝ|νΙΰΟΰΰΌΊ·νΐυΐΙΙΐυΐ H
03 asasasscscnnasassEnscassc so cd as as as ω ω u) u> g
(D
oasoooooooasoaswo so & te se se se as ns as se as ω +> ω oj u> to lo lj w u; (o 3S Mi
-J O
n M
o g
(D
fOtOtOtOtOtOtOtOtOtOtOtOt-'l—1 SO t—1 llllllllllllll Ui oonooooonnonoo m oooooasasoæasaso*. as tO tO NS tO ΙΟ lO O tO (O OU tO ffiU) oooon o oud as as as as as to se
U) lO (O lO U) as (O
U1 n > 0) as i-3 >i <+ P> + + + + + + + + + + + + + + M M- O'
+ + + + + + + + + + + + + + DJ M· CD
+ + + + ++ + + + + + +^3 as l—1 0) Mi fl> I—’ I—1
tJ OS
H· 3 as g
DS
rt
O
M
H· os i* > + + + + + + + + + + + + + + M < + + + + + + + + + + + + + + (+ M-
+ + + + + + + + + + + + ^ H
C
03 as H· as <£ < > η· as
hj DJ
(—i + + + + + + + + + + + + + + as iq + + + + + + + + + + w· ro + + + + as ft iQ H-03 **

Claims (9)

  1. 0. XE5 R1 10 1 2 hvor R og R uafhængigt af hinanden betegner C^_g alkyl eller C9 f. alkenyl, ^ . 3 4 R og R uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, alkyl, alkyl-CO-, hvor alkylgruppen eventuelt er 15trifluoreret, eller benzyl, og R^ er alkyl som eventuelt er substitueret med et halogenatom eller en hydroxygruppe, alkyl-O-CO- eller formyl, idet gruppen R5 er tilknyttet pyrazolringen i 1-eller 2-stilling i pyrazolringen, 20 og hvor den brudte linie angiver tilstedeværelse af to dobbeltbindinger i pyrazolringen, eller udgøres af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, ken de tegnet ved 1 2 at R og R hver for sig er en C2_g alkylgruppe eller C2_5 25 alkenylgruppe.
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at R^ er en C,_4 alky 1-0-CO-gruppe, fortrinsvis en metoxy- karbonylgruppe, hvorhos R og R hver for sig fortrinsvis er 3 4 C^_g alkyl og R og R hver for sig fortrinsvis alkyl. DK 165409 B
  4. 4. Forbindelse ifølge krav , kendetegnet ved 12 3 4 at R og R begge er propyl og det ene af symbolerne R og R betegner hydrogen og det andet hydrogen eller metyl.
  5. 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved 5 12 5 at R er en C, Δ alkylgruppe, R og R hver for sig fortrins- 1 3 4 vis en C^_g alkylgruppe og R og R hver for sig fortrinsvis hydrogen eller en C^_4 alkylgruppe.
  6. 6. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved 5 12 at R er en metylgruppe, R og R begge fortrinsvis butyl og 10 R^ og R^ begge fortrinsvis metyl.
  7. 7. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved 5 12 at R er en 2-metylgruppe, R og R begge enten propyl eller 3 4 butyl og det ene af symbolerne R og R betegner metyl og det andet hydrogen eller metyl.
  8. 8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved 5 12 at R er en formylgruppe, R og R begge fortrinsvis enten 3 4 propyl eller butyl og R og R fortrinsvis begge metyl.
  9. 9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved 1 2 at R og R hver for sig er C,, alkyl, fortrinsvis således at 1. x 0 1 20 R er butyl og R propyl eller butyl, eller således at R er 2 4 4 ætyl og R butyl, hvorhos det ene af symbolerne R og R betegner hydrogen og det andet metyl og R^ er en 2-metoxykarbonylgruppe.
DK584284A 1983-12-14 1984-12-07 3-aminopyrazolooe3,4-daapyrimidinderivater DK165409C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23700083A JPS60126285A (ja) 1983-12-14 1983-12-14 ３−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体
JP23700083 1983-12-14
JP12568984A JPS615082A (ja) 1984-06-18 1984-06-18 ３−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体
JP12568984 1984-06-18

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK584284D0 DK584284D0 (da) 1984-12-07
DK584284A DK584284A (da) 1985-06-15
DK165409B true DK165409B (da) 1992-11-23
DK165409C DK165409C (da) 1993-04-05

Family

ID=26462044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK584284A DK165409C (da) 1983-12-14 1984-12-07 3-aminopyrazolooe3,4-daapyrimidinderivater

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4603203A (da)
EP (1) EP0166054B1 (da)
KR (1) KR910006866B1 (da)
CA (1) CA1263386A (da)
DE (1) DE3477783D1 (da)
DK (1) DK165409C (da)
ES (1) ES8608520A1 (da)
GR (1) GR81241B (da)
IE (1) IE58160B1 (da)
PT (1) PT79667B (da)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0237289A3 (en) * 1986-03-14 1988-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives, their production and use
US4912104A (en) * 1987-08-31 1990-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tricyclic fused pryimidine derivatives, and their use as pharmaceuticals
US4885300A (en) * 1988-03-03 1989-12-05 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidine derivatives
EP0353941A3 (en) * 1988-08-02 1991-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicament for psoriasis containing derivatives of 3-aminopyrazolo [3,4-d]pyrimidine
JP3116230B2 (ja) * 1989-02-15 2000-12-11 武田薬品工業株式会社 三環式縮合ピリミジン誘導体
US5290782A (en) * 1989-09-01 1994-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
SE9701398D0 (sv) * 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
JP2007522214A (ja) * 2004-02-11 2007-08-09 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｐｔｈアゴニスト
EP2023729B1 (en) 2006-06-06 2016-05-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2240028B1 (en) * 2007-12-06 2016-07-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrazolopyrimidine-4,6-dione derivatives and their use as pharmaceutical
WO2010065152A1 (en) 2008-12-06 2010-06-10 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
AU2009322899A1 (en) 2008-12-06 2010-06-10 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN102223799A (zh) 2008-12-06 2011-10-19 细胞内治疗公司 有机化合物
WO2010132127A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US9434730B2 (en) 2010-05-31 2016-09-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitor compounds
US9371327B2 (en) 2010-05-31 2016-06-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitor compounds
EP3479825B1 (en) 2013-03-15 2021-02-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pde1 inhibitors for use in the treatment and/or prevention of cns or pns diseases or disorders
US9546175B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10285992B2 (en) 2014-08-07 2019-05-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods
JP6591530B2 (ja) 2014-08-07 2019-10-16 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
IL292225B2 (en) 2014-09-17 2024-12-01 Intra Cellular Therapies Inc Derivatives of 5,7,7-trimethyl-[2H]-imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(5H)-one and pharmaceutical compositions comprising them.
KR102562576B1 (ko) 2014-12-06 2023-08-01 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
AU2015357496B2 (en) 2014-12-06 2019-09-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US12364695B2 (en) 2020-06-02 2025-07-22 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating inflammatory disease

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1567781A (en) * 1976-05-15 1980-05-21 Fisons Ltd Pyrazolopyrimidines
WO1982003626A1 (en) * 1981-04-22 1982-10-28 Gauri Kailash Kumar New derivatives of pyrazolo(3,4-d)pyrimidine,preparation method thereof and remedy containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IE58160B1 (en) 1993-07-28
PT79667A (en) 1985-01-01
US4603203A (en) 1986-07-29
DK584284A (da) 1985-06-15
PT79667B (en) 1986-12-10
ES8608520A1 (es) 1986-06-16
KR910006866B1 (ko) 1991-09-09
IE843207L (en) 1985-06-14
EP0166054A1 (en) 1986-01-02
ES538518A0 (es) 1986-06-16
DK165409C (da) 1993-04-05
EP0166054B1 (en) 1989-04-19
GR81241B (en) 1985-04-16
DK584284D0 (da) 1984-12-07
CA1263386A (en) 1989-11-28
DE3477783D1 (en) 1989-05-24
KR850004752A (ko) 1985-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165409B (da) 3-aminopyrazolooe3,4-daapyrimidinderivater
US4579849A (en) N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents
US5656629A (en) 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
Robins Potential purine antagonists. I. Synthesis of some 4, 6-substituted pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines1
DE69305344T2 (de) Antianginale purinone
US6096749A (en) Pyrrolopyrimidine derivatives having pharmacological activity
JP2648793B2 (ja) ８ａ，９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１，５−ａ：４′，５′−ｄ〕ピリジン誘導体
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
US3910907A (en) Pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazines
Novinson et al. 2-(Alkylthio)-1, 2, 4-triazolo [1, 5-a] pyrimidines as adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase inhibitors with potential as new cardiovascular agents
JPS5855145B2 (ja) ガンチツソフクソカンカゴウブツ ノ セイゾウホウ
PL147123B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridazinone
IE58005B1 (en) New 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
US3755583A (en) Chas0!nhx
NO164542B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)-pyrimidinderivater.
US3846423A (en) Pyrazolo (1,5a) 1,3,5-triazines
Hecht et al. Structure determination of the N-methyl isomers of 5-amino-3, 4-dicyanopyrazole and certain related pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines
US4115396A (en) Pyridine n-oxides
Baker et al. PUROMYCIN. SYNTHETIC STUDIES. IV. GLUCOSYL DERIVATIVES OF 6-DIMETHYLAMINOPURINE
US4432990A (en) 5-Aminoimidazoles as immunoregulants
NZ197714A (en) Substituted pyrimidin-2-ones and pharmaceutical compositions
US4608375A (en) Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
PL144860B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne
US3923807A (en) 6-Aminouracil derivatives
IE50098B1 (en) Thiazolo(2,3-b)benzo(and azabenzo)thiazole derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed