DE2300661B2 - Pyrimido [5,4-d] pyrimidine, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

CU, -OCH₁CH,

N-Gruppe

bzw. in einer Verbindung der allgemeinen For- π N-Ciruppe

darstellen kann, bei erhöhten Temperaturen umsetzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säurcaddilionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Gegenstand der Erfindung sind Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel

R₁ R₁

CH₁O-CH₁-CH₁

(I)

CH, -CH₁-OCH.,

(II)

r. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen For-

Ri eine Alkylgruppc mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen mcl oder die Allylgruppe,

R₁ die Äthyl- oder AIIv!gruppe und

R, eine durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppc mit 2 bis 3 Kohlenstoff- -to atomen bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säurcaddilionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimitteln, die eine dieser Verbindungen neben einem oder -n mehreren üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten.

Hie neuen Verbindungen der obigen allgemeinen

Formel I weisen wertvolle pharmakologischc Eigen- -,<> mit einem Amin der allgemeinen Formel schäften auf, neben einer Hemmwirkung auf die

Thrombozylcnaggrcgation insbesondere eine durch- CH₁ CH. OCHi

blutungsfordcrndc, coronardilalatorischc und/oder /

blutdruckstcigcrndc Wirkung, außerdem beeinflussen HN Uli)

sie in günstiger Weise die Saucrstofftransporlfunktion τ, \

des Blutes. R,

Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: oder einer Verbindung der allgemeinen Formel

j; n

CH₁O VU₁ CH,

N U

CIl, CH, OCH,

(IV)

mit einem Amiii der allgemeinen l-ormel

HN

in denen

Ri bis Κ., wie eingangs deliniert sind.
Z₁ und Z₂ austauschbare Reste darstellen, wobei in eii/cr Verbindung der allgemeinen Formel Il bereits einer der Reste Z, die

O CH, CH₂

N-Gruppe

logisch \ erträglichen Salze mit anorganischen 'ujcr organischen Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure. Hromwasserstoffsäure,.Schwefelsäure oder l'hosphorsäure als geeignet erwiesen.

Die \erwendeien Ausgangsverbindungen der uligemeinen Formeln Il und IV können aus den entsprechenden Tetrahalogen-pyrirnido[5,4-d]p\rimidiiKTi durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen (siehe DF-AS 11 16 676) hergestellt und so erhahene 1 hio-p>rimido[ 5.4-d] pyrimidine durch Oxidation, ζ. Β mit Chlor oder Wasserstoffperoxid, in die entsprechenden Sulfoinlverbindungen umgewandelt werden Isiehe auch DF-OS 2003 043).

Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften, neben einer Hemmwirkung auf die Thromhozwenaggregation insbesondere eine durchblutunusfördemde. coronardüatatorische und oder bluldrucksleigernde Wirkung, außerdem beeinflussen sie in günstiger Weise die Sauerstofftransporlfunktion des Blutes.

bzw. in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV r, einer der Reste Z₂ die

N-Gruppe

darstellen kann, und gewünschtenfalls anschließende Überführung einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure.

Die Umsetzung erfolgt je nach der Reaktionsfähigkeit des austauschbaren Restes bei Temperaturen zwischen 100 und 250 C. vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 150 und 2(X) C. gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Glykoldimethyläther oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise jedoch in einem überschuh des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III oder V. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden: ferner kann es von Vorteil sein, wenn die Umsetzung in Gegenwart eines Rcaktionsbeschleunigers, z. B. in Gegenwart eines Kupfersalzes oder einem Salz des verwendeten Amins der allgemeinen Formel 111 oder V, durchgeführt wird. Als säurebindendes Mittel kommen anorganische Basen wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat und tertiäre organische Basen wie Triäthylamin oder Pyridin in Betracht: letztere können auch als Lösungsmittel dienen.

Als austauschbare Reste kommen für Z, insbesondere Halogenalome wie das Chloralom und Sulfonylgruppcn wie Chlorsulfonyl-, Mcthylsulfonyl-. Äthylsulfonyl- oder Phcnylsulfonylgruppen und für Z₂ substituierte Mercaptogruppen wie Mcthylthio-. Phcnyl-(hio- oder Benzylthiogruppcn in Betracht.

Als Säuren füt die überführung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre physio-A --= 4.X-Bis-(diälhy lamino)-2.6-bis-(2'-hydroxvälh> I-2"-meiho\\äthylaminoi-pvrimidof 5.4-a]-

p> rim idin-h> drochloric.
B = 4.X-BiHäth\l-but>lamino)-2,6-bis-(2'-hydrox>-

äthyl-2"-methox>äthylamino)-pyrimido[5,4-d]-

pyrimidin-hsdrochlorid.
C = 4.8-Bis-(dialiylamino)-2.6-Di'--(2'-hydroxyäth\l-2"-mcthox\äthylamino|-pyrimido[5.4-d]-

pyrimidin-hsdrochlorid.
D = 4.X-Bis-(diäth\lamino)-2.6-bis-(2'-hydrox>-

propyl-2"-mclho\yäthylamino)-pyrimido-

[5.4-d]p\rimidin-h>drochlorid.
E = 4.X-Bis-(diälhylarnino)-2-(2\3'-dihydroxypropy|-

2"-melhoxyäth>lamino)-6-(2'-hydroxyäthvl-

2"-methoxyälhylamino)-pyrimido[5,4-d]pyr-

imidin-hydrochlorid und
F = 4.X-Bis-(d'iälhylamino)-2.6-bis-(2'.3'-dihydro\>-

propyl-2"-melhoxNäthylamino)-pyrimido-

[5.4-d]p\rimidin-hydrochlorid

im Vergleich zu

G = 2.6-Bis-(diäthanolamino)-4,X-dipipcridino-

pyrimido[5.4-d]-p\rimidin-hydrochlorid und

H = 2-Äthylamino-l-(3-hydroxy-phenyl)-älhanolhydrochlorid

auf ihre Kreislaufwirkungen untersucht:

I. Die Kreislaufwirkung wurde an Katzen in Natrium-5-äthyI-5-( I -methyl butyl )-barbiturat (30 mg/kg i. p.) -^-D-Glucochloralose-Äthylcarbamat-Naikose bzw. an Hunden in Natrium-5-äthyl-5-(l-methyIbutyi) - barbiturat - λ - D - Glucochloralose - Äthylcarbamat-Narkose (10 + 54 + 270 mg/kg i. v.) durchgeführt. Hierbei wurden die zu prüfenden Substanzen intravenös in die Vena saphena injiziert und folgende Parameter auf einem Grass-Polygraphen registriert:

a) Der arterielle Blutdruck wurde in der Artcria carotis mit einem Statham-Druckwandler gemessen.

b) Die Herzfrequenz wurde mit Hilfe eines Grass-I achographcn. der über die R-Zacke des EKCj gesteuert wurde, registricri.

Die nachfolgenden Tabellen enthalten die gefundenen Werte:

Versuche an Kunden

Substanz	Dosis
	(πιμΛμ
Λ	0.025
Λ	0.05
Λ	0.1
Ii	0.1
	0.1
I)	0.1
I	0.1
(ι	0.05
(I	0.1
	0.25

Mluluruckiintlerung in πιπί' I Ιμ	W irkungsdaucr in Minuten	llerzfri.'i|iii:nz;indcnin(! pm Minute
'117	25	15
■ 23 19	•30	15
ι 11 2>	■ 32	25
ι 17 14	■ 27
• Ii. 12	20
• 22 19	37
•2317	22
5 N	20	3
" κι	15	7
1Il 1S	Λ(Ι	"M

\ Cl silt llC ,11) kill/CD

Substanz

K
H
K
H
K

Dosis (mg/kg i. v.l

0.01

0.03

0.1

0.3

1.0

0.1 0.3 1.0

0.01

0.03

0.1

0.3

1.0

0.01

0.03

0.1

0.3

1.0

Wi

0.03

0.1

0.3

1.0

0.03 0.1 0.3 Ι.Ο

0.01

0.03

0.1

0.3

1.0

Blutdruck.!

_ ι

Halbwertszeit (Minuten)

III

20

10

7 I I 26

23

19

43

12 12 37 29

9 20

27

21

I I

15

3 4 7 9 λ

Hcr/frequen/-

steigcrung in '

Halbwcris/eil !Minuten)

6 9 9

4 4 6

14 19 28 21

• S

13 25

31

3 S

•37

33

33

•20

17

19

1 16

X 15

10 12 19 24

23 OO 661

ίο

2. AkiilL- Towiläl

Die Bestimmung der akuten lo\iziläl Il I)₁₁I erfolgte n;ich iηtr;iνcnöser (iahe der /ii prüfenden Substanzen an (iruppen sun 5 männlichen · 5 weiblichen Mäusen je Dosis. Der Nachbeohachtiings/eitraum hol nil· Il lage, die Berechnung der I I),,, ciTolule nach I. i ι c h Ii e I d und W i I c n \ ο n :

NllllNl.itl/

B
C
I)

I I ).,,. lll'J kl·

ι v<

2P

( ι ISO

Il 19.5

Zusammenfassung

Die Substanzen Λ l· und Il «eisen im ( iegensal/ zu Verbindung (i eine bluldnicksteigernde Wirkung

Die Substanzen A I weisen eine etwa 5f;ich geringere hliildrucksleigernde Wirkung als die Suhsian/ Il auf. sie sind ledoeh erheblich länger wirksam, außerdem sind diese erheblich weniger toxisch und weisen eine geringere Nebenssirkimg auf die ller/-Ircquen/ auf.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sieh die Verbindungen der allgemeinen Formel I in die üblichen pharma/eulischen Anwendimgsformcn wie Iableiien. Dragees. Siipposilorien. Ampullen oiler Lösungen einarbeiten. Hei inlrasenöser (iahe beträgt die Lm/eldosis 2 15 mg. vorzugsweise 5 IO mg. und bei oraler (iahe 25 2(K) mg. vorzugsweise 50 bis 100 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die krliiulung näher erläutern:

H e i s ρ i e I I

4.<X-Bis-|diälh>laniino)-2.6-his-(2'-lndro\\äth\I-2 -metho\>älh\lamino)-p\rimido[ 5.4-d]p\rimidin

17.2 g KI.05 Moll 2.6-l)ichlor-4.X-his-ldiätlnlamino|-p\rimido[ 5.4-d]p\rimidin (1·. 134 I.Vi Ci werden mil ')ll ii 2-H\dro\>äihvl-2'-metho\>äih\lamin 4 Stunden auf etssa 200 C erhitzt. Die erhaltene orangefarbene Reaklionslösung wird noch heiß unter Rühren in etwa 4(X) ml Wasser aufgenommen, wobei sich das Rcaklionsprouukt zunächst als harzarliucr Niederschlag abscheidet. Nach dem lirstarren wird abgesaugt, mil Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 23.4 g |96"_n der Theorie).

Zur Reinigung wird die Substanz einmal aus 0.2n-Sal/säure mittels 2n-Ammoniak umgefüllt (bis etwa pH-Wert 5) und einmal aus Cyclohexan/Essigester (3/1) umkristallisiert. Das so erhaltene 4.X-Bis-(diälhyIamino)-2.6-bis-(2'-h_vdro\yäthyI-2"-mclho\vüthslamino)-pynmido[5.4-d]pynmidin schmilzt bei S4 ' 86.C: Ausbeute: 20.6 g (Xl % der Theorie).

QaH^NsO^ (5OS.7):

Berechnet ... C 56.67. H 8.72. N 22.03:
uefunden C 56.90. H 8.73. N 22.00.

Die gleiche Substanz ssird in analoger Weise auch aus dem 2-('hlor-4.8-his-(diiitliylaiiiino)-6-(2'-hvdroNsäilnl - 2" - methimäthvlamino) - psrimido[5.4 - dips rimidin und 2-1 lsdroxsälhsl-2'-meth(iuälh>laii)in erhallen.

Beispiel 2

4.X- Bis-i diäl lnlamino)-2.6-bis-(2'-h)droxsäl Ils I-2 -nielho\\äilislamiiio)-pyrimido| 5.4-d ]ps rimidin

17.2 g 10.05 Mol) 2.6-l)ichlor-4.8-bis-(diälhvlamino)-psnmiilo| 5.4-d Ipsnniiiliii werden mit 90 g 2-ll\- ili c>\\ällnI-2'-nieihoNsiilhslamin etwa 56 Stunden auf 150 C oder etwa 32 Stunden auf 170 C erhitzt. Die Auliirhcilung der Ansätze und die Reinigung des Roh-Produktes erfolgt wie in Beispiel I beschrieben. Nach I mkrisiallisalion aus Csclohexan/Fssigester (5/1) be-Irägt die Ausheule 4"! bzw 78% tier Theorie: F. 84 bis 86 \ '.

Beispiel 3

4.X-Bis-ldiäthslamino)-2.6-bis-(2'-liydro\sälli\ I-2 -melho\sälh\laminii)-psrimido[ 5.4-d |pyrimidin

3.1 g (0.005 Mol) 4.8-Bis-(benzyllhio)-2.6-bis-12 - In die λ sät hs I - 2 " - melhoxsälhylaniino) - psriinido| 5.4-d lpsrimidin IF. 131 133 Cl werden mit 60 ml Diiilhslamin in (iegenssarl von Diätliylaniinhsdroehlorid oiler einer geringen Menge Kupfer-sulfat im I inschluHrohr 3 Stunden auf elsva 2(K) C erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung svird weitgehend eingeengt. Beim Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in elwa XOmI Wasser scheide! sich das rohe 4.X-Bis-

1 diäl In la mi no) -2.6- bis-(2' - hvdroxyäthvl - 2" - methoNsälhslamiiio|-pyrimid()[ 5.4-d ]ps rim id in als harzartige Masse ab. Nach eiiinialigem IJmTällen aus 0.2 n-Salzsäure mittels 2 η-Ammoniak beträgt ilie Aiisbeule 1.3 g 151% der Theorie). Nach Reinigung über eine Kieselgekäule (l.aufmitlel: Benzol/Acelon Äthanol (15 3 2)1 schmilzt die Substanz bei 84 86 C.

Beispiel 4

4.X-B ι s-l diät h s la mi no )-2.6-bis-( 3'-hydroxy props I-2 '-melhoNsüth\lamino|-pyrimido[ 5.4-d]pyrimidin

1 lergeslellt aus 2.6-Dichlor-4.8-bis-(diälh>lamino)-psrimiilo| 5.4 - d]psrimiilin unil 3- llyilrnxypropsl-

2 -metliovsäthvlamin analog Beispiel I.
Ausbeute: 76% der Theorie: F. 89 91 C.

Beispiel 5

4.8-His-(diü!hylamino)-2.6-bis-(2'-hydro\> props I-2 "-methoxyäthslamino)-pyrimidof5.4-d]pyrimidin

Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4,8-bis-(diäthylamino|- ps rimidof 5.4-d] pyrimidin und 2-Hydroxypropyl-2-melhoNsalhylamin analog Beispiel I.

Ausbeute: 78% der Theorie: F. 85 87 C.

Beispiel 6

4.S-Bis-(äthYl-butylamino)-2.6-bi.s-(2'-hydroxyüthvl-2"-meihoxyäth\1 am ino)-py rimidof 5.4-d] pyrimidin

Hergestelil aus 4.8-Bis-fälhyI-butylamino)-2.6-dichlor-pyrimido[5.4-d]pyrimidin (F. 96 98 C) und 2-H ν drox VBthyl-2'-mc( hox väthyltimin analog Beispiel I.

Ausbeute: 79% der Theorie: F. 79 80 C.

23 00

Il

H e i s ρ i e I 7

U e i s ρ i ι· 1 Il

4.X-Bis-(diallylamino|-2.6-bis-| 2'-In droxy iil InI-2"-incthoxyälh\lamiiio|-pyrimido[ 5.4-tl]py rimidin

Hergestellt aus 2.6-Dii:hlor-4.X-bis-ldiallylaminolpyrimido|5.4-d]psrimidin(F. K)O K)I C) iiiul 2-1Iydroxyülhyl-2'-methoxyülhylamiii analog Beispiel I. Nach Reinigung 'iher eine Kieselgclsäule ll.aufmitlel: I-.ssigcslcr/Pciri-liilher (10/1)1 belrägt die Ausbeute 56'Vi₁ der Theorie: F. 5X 60 C.

Beispiel X

4.X-Bis-(diälhylamino|-2.6-bis-|2'..V-tlilieilro\y props I-2"-melhox\älliylamino)-pyriinido[ 5.4-tl Ipsrimidin

6.¹Jg (0.02 Moll 2.6-1 )ichlor-4.X-bis-(diätInlaminii)-psrimidof 5.4-d jpyrimidin «eitlen mit 40 g 2..VDiIndioxypropyl-2-metho\yälhylaminelwa 4 Stunden au Γ etwa 200 '(' erhil/l. Die orangefarbene Reaklionslösung wirtl in elwa 300 ml Wasser aufgenommen, wobei sieh das Reaktionspiodukt als /ähe Masse absL'heidel. Ils wird einmal aus 0.1 n-Sal/siiure mittels 2n-Ammoniak umgefüllt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Benzol Petrol- äthcr (1 /I !schmilzt das 4.X-Bis-(diäthylamino|-2.6-bis-4.X-His-(diall\liimino)-2.6-bis-l2'..V-dihvdrox> props I-2"-melhox\iith\lamino)-p>riniido[ 5.4-d jpyrimidin

1 lergestellt aus 4.X-Bis-(diall\lamino)-2.6-tlichlorpvrimido[ 5.4-d] py rim i din iiiicl 2.3-Di hydroxy props I-2-melho\sälhvlamin analog Beispiel X. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (l.aufmittel: Aceton, Ben/ol (1,111 beträgt die Ausbeute 52% tier Theorie: llar/. Rr-Wert:0.4' 0.5 (Kieselgel-Dünnschichtferligfolie mit FluoiYs/en/indikalor. l.aufmillel: Aceton Ben/ol Il I).

Beispiel 12

Tabletten /ulOO mg 4.X-Bis-(iliällnlamino)-2.6-his-12 -hstlro\säthsl-2 -met hoys al In la mino |-

p\rimido| 5.4-tl |psrimidin

/'.usanimensel/ung I Tablette enthält

dihydroxy props I - 2" - metho\yäthy laminol-[54d]'i'idi bi 101 "lOi'C A

(2'..V - yy pp

pyrimido[5.4-d]'pyrim'idin bei 101 lO.iC: Ausbeute: X.6 g |76"r, der Theorie).

(":„l I₄H NsO₁. (56X.X):

Berechnet ... C" 54.41. IIX.5I. N 19.70:
gefunden .... C 55.20. Il X.44. N Ι'λΧΟ.

Die gleiche Suhslan/ wird in ähnlicher Weise auch aus dem 2.6-Bis-(äth\lsull'(invl)-4.X-bis-tdiäth\lamino)-psrimido[5.4-d)p>riniidin (I'. 126 I2X (')durchetua I6stündiges lirliit/en mil 2J-|)ih\dro\\ prop\l-2-melho\yäth\lamiii auf elua 200 _v" erhalten. Die Reinigung erfolgt /weckmäßig über eine Kieselgelsäule (l.aufmiltel: Acelon/Ben/ol (4/1).

Wirksubslan/	100.0 mg
Milch/Lickei"	50.0 mg
l'ols vinylpyrrolidon	5.0 mg
( arbo\s met In !cellulose	I'J.O mg
Magnesiumsiearal	1.0 mg
	175.0 ma

I lerslellungss erfahren

Wirkstoff und Milchzucker gleichmäßig mit ssäßrmer PolysinsIpyrrolidon-Lösung befeuchten.

Feuchlsiehung: 1.5 mm.

Trocknen: Wmlufllrockensclirank 50 C.

Trockensiehen: I mm.

Dem Granulat die restlichen HilfsstolTc zumischen iiiul Lndmischung zu !'ableiten verpressen.

Tabletlengesvichl 175 mg

Stempel X mm

Drageekern enthält

W irksubslanz
Maisstärke getrocknet
Lösliche Stärke
Carboxy meth\ lccllulose
Maunesiumstearat

Beispiel ^l)

4.X-Bis-Idiäl hy la mino 1-2-12'..V-di hydroxy props I-

2"-mcl hoxy ät hy lam ino)-6-( 2'-hydroxy al hy I-2 "-metho\yäthvlamino)-pyrimitlof 5.4-tl]pyriniidin

Hergestellt aus 2-(.'hlor-4.X-bis-(diälhylamino)-6-(2-hvdroxyälhyl - 2" - methoxsälhslamino)- pyrimido[ 5.4-d]py rimidin liihI 2.3-Dihydroxy props I-2'-methoxyüthylamin analog Beispiel I. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufniitlel: Aceton/ Benzol (l/l) betraut die Ausbeute 5X"n tier Theorie: F. 67 70 C.

Beispiel 10

4.X-Bis-(älhyl-hui\ laniino)-2.ft-his-(2'.3'-dihydroxy-

propyl-2"-melhoxyäthylamino)-pyrimido[5.4-d]-

py rimidin

Hergestellt aus 4.X-Bis-(äthyl-hulylamino)-2.6-diehlor-pyrimido[5.4-d]pyrimidin und 2.3-Di hydroxypropyl-2'-methoxyälhylamin analog Beispiel X. h->

Ausbeute: 77% der Theorie: Harz. Rf-Wert: --0.5 Kernyev.icht

(Kieselgel-Dünnschichtfertigfolic mit Fluores/enzin- Stempel

dikator. Laufmitlei: Acelon/Benzol (l/l)). Wölbungsradius

Beispiel 13

Dragees zu 50 mg -i.X-Bis-(tliälhylamino|-2.6-bisl2'-hy droxy äl hyl-2"-melhoxyät hy laininoI-

py rimidof 5.4-d]py rimidin

/lisa nimenset/ii im

50.0 mg

20.0 mg

2.0 mg

7.0 mg

1.0 mg

XO.O in»

Herslei IU η uss erfahren

Wirkstoff und Stärke mit ssäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten.

F'euchtsiebung: 1.0 mm.

Trockensiebung: 1.0 mm.

Trocknung: 50 C im Umlufllrockenschrank.

Granulat und restliche Hilfsstofie mischen und zu Kernen verpressen.

«η _m..

6 mm

5 mm

Du· fertigen Kerne werden auf iihliehe Weise mit einem /uekcriibeivui! im Draüierkessel versehen.

Draiiecgewiehl

120 mc

IU- is pi el 14

Siipposilorien /u 7? nis 4.K-liis-(diülh>lamino)-2.ii-his-(2'-hvdro\viiilnl-2"-metho\vathylamino)-

pvrimido[ 5.4-d]p\rimidin

/ lisa ni men set/ti iiu

/iipfehen ent hüll
Wirksubstan/
/äpfehenniiisse

75.0 mg I 625.0 mg

Hersiellimysverfahien

wird die gemahlene W irksiihslan/ in der Schmelze honiciju/i dispergierl. Ιλ winl auf 35 ι abgekühlt und in \ ölgekühlte Siipposilonenformen ausgegossen.

/apfchengeuichl

H e ι - ρ ι e I 15

1.7

Ampullen /u 10 mg 4.s-His-(diiitli\liMiiino)-2.fi-his-

(2'-hν tlro\väih>l-2 melho\\äih\lamino|- pvi"imidi>[ 5.4-d]pvriniidin-h\di"(K'hlorid pro 2 ml

Ampulle enthüll

Wirkstibstan/ 10.0 mg

l'olvüthylenglvkol 600 100.0 mg

I N-Sal/süure ad pH 3.0 quanliim

sali". Dest. Wasser, ad 2.0 ml

I IcrstcllimgsYerfahreii

Das l'ohalhvlengh kol wird in Wasser gelöst und die W'irksubstan/ ilarin suspendiert. Durch Zugabe in I N-Sal/säurc w'ril die Subslan/ gelöst und der pll-Werl eingestellt. Man füllt mit dest. W isscr auf das angegebene Volumen auf und liltriert die l-ösung steril.

AbRiIItIiIg: in farblose 2-nil-Ampullcn mit Schui/-begasung.

Slerilisalion: 20 Minuten bei 120 C

Beispiel Ui

I ropfen mit 25 mg 4.S-Uiv-(diäth>laminoi-2.f>-bis-(2'-h\dro\viith\ 1-2' -meihovvallnlaniiiioil 5.4-d]p>rimidiii-h>drochlorid pro (15 ml

0.5 \i M I.I I »

0.1 g

4.0 g 20.0 g 20.0 g

0.0 ml

/usammeiiselzimt: !OO ml Tropflösung ent hallen

W irksiibslan/

W emsäure

R ohr/ucker

Sorbinsäure

Aroma

Alhanol. rein

ΙΌΙ> äthvlenglv kol (.on

Desi. Wasser, ad

I lersielliiiigsverlahien

Die Sorbiiisüiire wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser /ugcsei/l. Darm werden die W irksiibslan' und Weinsaure unter Rühren gelösi !lösung 11. Der Zucker wird im restlichen \V;is-er gelöst !Lösung 2).

lösung l2l. das l'olvüthv lenglv kol und das Aroma werden der lösung 11 I unler Ruhren /ugeRigl. Man IiI-irieri durch ein sieeiüiietes I ilter.

Claims (1)

1. Patentansprüche: Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel

   RIl ι rvi

   CH₁O-CH₂ CH₂

   ^XN J-

   / ν γ

   R,

   (I)

   CH₂ CH₂-OCHj

   in der

   R, eine Alkylgruppc mil 2 bis 4 Kohlenstoff- _>u

   atomen oder die Allylgruppe, R₂ die Äthyl- oder Allylgruppc und Rj eine durch eine oder zwei Hydroxylgruppen substituierte Alkylgruppc mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiolo- 2" gisch verträgliche Säurcadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. 2. 4,8 - Bis - (diäthylamino) - 2,6 - bis - (2' - hydroxyäthyl - 2" - methoxyäthylamino) - pyrimidof5,4-d]pyrimidin und dessen physiologisch ver- in

   R. trägliehe Säureadditionssalze.

   3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch I neben einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

   4. Verfahren zur Herstellung der Pyrimido-[5,4-d]pyrimidinc gemäß Anspruch 1 sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

   (N)

   mil einem Amin der allgemeinen Formel

   CH₂ CH₂ OCH₁

   HN (III)

   oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R.

   mit einem Amin der allgemeinen Formel

   '/■ι

   L N

   CH₁O C]I₁ CII₂ "

   N I

   I ^N

   VW₁ CW₁ OCH,

   (IV)

   HN (V)

   R,

   in denen

   R, bis Rj die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,

   Ζ, und Z₂ austauschbare Reste darstellen, wobei in einer Verbindung der allgemeinen Formel Il bereits einer der Reste Z| die

   mel IVZ, die