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Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine Die Erfindung betrifft neue Thieno[3,2-d]pyrimidine
der allgemeinen Formel I,
cn der einer der Reste R1 oder R2 die Piperazino- oder eine Dialkanolaminogruppe
und der andere der Reste R1 oder R2 den Morpholino-, Thiomorpholino-, Th@omorpholino-1-oxid-
oder Thiomorpholino-1,1-dioxidrest und R3 ein Halogenatom oder die Nitrogruppe bedeuten,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder
organischen Säuren, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Die Vorbindungen der- obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften, inbesondere antithrombotische Wirkungen.
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Die neuen Thieno[3,2-d]pyrieidine lassen sich nach folgendem Verfahren
herstellen: umsetzung einer Verbindung der ellgemeinen Formell II,
in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind und Hal ein Chlor--, Brom- oder Jodatom
darstellt, mit einem Amin er allgemeinen Formel iii, H - R1 (III) in der R1 wie
eingangs definiert ist.
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Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wiedioxan,
glykoldimethyl ther, Dimthylsulfoxid, Äthanol oder einem t7berschuß des verwendeten
Amins der allgemeinen Formel III bei Temperaturen zwischen 70° und 200°C, vorzugsweise
zwischen 100° und 1500C, gegebenenfalls in Gegenwart eines zäurebindenden Mittels,
zum Beispiel einer anorganischen oder tertiären crganischen Base. Die Umsetzung
kann Jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
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Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewänschtenfalls
nach üblichen Mathoden in ihre physiologisch ver-@räglichen Säureadditionssalsemit
einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt warden. Als Säure, kommen
z. B. Salzsäure, Bromwesserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure,
Bernsteinsäure, Zitrenensäure, Adipinsäure, Fumarsäure oder iraleinsäure in Betracht.
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Die als Ausgangsstoife verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel
II erhält man durch Nitrierung bzw. lialogenierung von 2,4-Dihydroxy-thieno[3,2-d]pyrimidin,
Überführeng in die entsprechende, 2-4-Dihelogen-Verbindung und anschließende Umsetzung
mit einem entsprechenden Amin bei niederen Temperaturen, zum Belspiel bei Tempenaturen
zwischen 0° und 40°C.
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Wtt. bereits eingangs erwähnt,besitzen die neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel 1 wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer blutdrucksenkenden
Wirkung weisen sie insbesondere sine sehr starke hemmwirkung auf die Thrombozytenaggrogation
und -adhäsivität auf.
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Die Bemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation läßt sich beispielsweise
mit der methoide von Born und Crose (J. Physiol.
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170, 397 (1964) oder K. Breddin (Schweiz. Med. Wschr. 95, 655 660
(1965)) und die Wirkung auf die Adhäsivität mit dem sogenannten Retentionstest beispielsweise
nach MOrris (E. Deutsch, e. Cerlach und K. Mosert 1. Internationales Symposium über
Stoffwechsel und Membrampermeabilität von Erythrozyten und Thrombozyten, Wien 1969;
Georg Thieme VBerlag Stuttgart) nachweisen. Die Ereislaufuntersuchungen wurden an
narkotisierten katzen oder an Hunden (Eckenhoff, Amer. J. Physiol. 148, 582 (1947))
durchgefäht.
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Folgende Verbindungen weisen eine besonders gute Hemmwirkung auf die
Thrombozytenaggregation auf: 7-Brom-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]-pyrimidin
7-Chlor-2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxid) -thienoL3, 2-d7-pyrimidin 6-Chlor-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]
pyrimidin 7-Brom-4-morpholino-2-piperazino-thieno[3,2-d]pyrimidin Die nachfolgenden
Beispiele beschreiben die erstellung einiger Ausgangsverbindungen:
Beispiel
A 7-Brem-2,4-dichlor-thieno[3,2-d]pyrimidin 90 g (O,54 Mol) 2,4-Dihydroxy-thieno[3,2-d]pyrimidin
(hergestellt aus 3-Amino-thlophen-2-carbonzäuremethylester und Harnstoff) werden
in 2,5 1 Eisessig suspendiert und auf 800C erhitzt. Zu dieser Mischung tropft man
unter Rühren 275 g (1,72 Mol) Brom und rührt noch 2 Stunden bei 80°C Die Reaktionsmischung
wird im Vakuum auf 500 ml eingeengt und in ca. 2 1 Wasser gegossen. Das kristalin
ausfallende 7-Brom-2,4-dihydroxy-thieno[3,2-d]pyrimidin wird abgesaugt und bei 100
0C im Vakunn getrocknet (Rohausbeute: 85 g).
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70 g (0,232 Mol) rohes 7-Brom-2,4-dihydroxy-thieno[3,2-d]pyrimidin
werden in eine Mischung von 600 ml Phosphoroxychlorid und 80 ml Pyridin eingetragen.
Unter Erwärmung auf ca. 60°C und Dunkelfärbung geht die Substanz weitgehend in Lösung.
Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch 2 Stunden zum RUckfluß erhitzt. Das
überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand
vorsichtig in Eiswasser eingerührt. Die wässrige Phase extrahiert man mit Chloroform
und trocknet die Chloroform-Phase mit wasserfreier Soda. Das Lösungsmittel wird
im Vakuum entfernt und der verbleibende kristalline Rückstand zweimal aus Äthanol/Dioxan
unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
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F.: 177,5 - 178,50C Ausbeute : 40 g (50 % der Theorie).
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C56H1BrCl2N2S (284,0) Ber.: C 25,40 H 0,36 Br 28,18 N 9,88 S 11,30
Gef.: 25,80 0,52 27,90 9,86 11,36
Beispiel B 2,4,6-Trichlor-thieno[3,2-d]pyrimidin
und 2,4,7-Trichlorthieno[3,2-d]pyrimidin 200 g (1,19 Mol) 2,4-Dihydroxy-thieno[3,2-d]pyrimidin
werden in 3 1 Eisessig suspendiert und zum Rückfluß erhitzt. In diese Suspension
werden innerhalb furif Stunden 120 g (1,7 Mol) Chlor eingeleitet, wobei die Substanz
unter Braunfärbung in Lösung geht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf 1 ooo
ml eingeengt und mit 2 kg Eis versetzt. Das kristallin ausfallends Gemisch von 6-Chlor-2,4-dihydroxy-thieno[3,2-d]pyrimidin
und 7-Chlor-2,4-dihydroxy-thieno[3,2-d]pyrimidin wird abgesagt, mit Acet on gewaschen
und bei 100°C im Vekuum getrocknet (Rohausbeute: 160 g).
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Das erhaltene Rohprodukt wir9 in 1,4 1 Phosphoroxychlorid suspendiert
und 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Dabei entsteht eine dunkle, klare Lösung. Das
Reaktionsgemisch wird im Vakuum aut ca. 400 ml eingeengt und vorsicntig in 2 Liter
Eiswasser eingerührt. Die wässrige Phase extrahiert man 5 mal mit Je 500 ml Chloroform.
Die vereinigten Chloroform-Phasen werden durch Behandeln mit Aktivkohle entfärbt,
Ueber Natriumsulfat getrocknet und zur Treckene e eingedampft. Der Rückstand (150
g) wird säulenchromatographisch aufgetrennt (Kieselgel fUr Säulanchromatographie,
0,05 - 0,2 mm, Merck; Laufmittel: Hexan/Methylen chlorid = 1 t 3>. Nach einer
geringen Menge von 2,4,6,7-Tetrachlor-thieno[3,2-d]pyrimidin wird eine Fraktion
von 2,4,6-Trichlor-thieno[3,2-d]pyrimidin und dann von 2,4,7-Trichlorthieno[3,2-d]pyrimidin
eluiert. Die einheitlichen Fraktionen werden zur Trockene eingeengt und umkristallisiert:
a)
2,4,6-Trichlor-thieno[3,2-d]pyrimidin F.: 144°C (Äthanol) Ausbeute: 70 g (24,6 %
der Theorie) C6H1Cl3N2S (239,53) Ber,: C n0,05 H 0,42 N 11,72 S 13,40 Gef.: 29,55
0,32 12,14 13,61 b) 2,4,7-Trichlor-thieno[3,2-d]pyrimidin F.: 177,5 - 178,5°C (Isopropanol)
Ausbeute: 40 g (14,1 g der Theorie) C6H1Cl3N2S (239,53) Ber.: C 50,05 H 0,42 N 11,72
Gef.: 30,10 0,39 11,94 Beispiel C 2,4-Dichlor-6-nitro-thieno[3,2-d]pyrimidin und
2,4-Dichlor-7-nitro-thieno[3,2-d]pyrimidin In eine Mischung von 400 ml konz. Schwefelsäure
und 400 ml rauchender Salpetersäure werden unter kräftigem Rühren bei -5° bis -2°C
142,5 g (0,85 Mol) 2,4-Dihydroxy-thieno[3,2-d]pyrimidin im Verlaufe einer Stunde
portionsweise eingetragen. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, gießt man das
Reaktionsgemisch auf Eis, saugt das kristallin anfallende Gemisch aus 2,4-Dihydroxy-6-nitro-thieno[3,2-d]pyrimidin
und 2,4-Dihydroxy-7-nitro-thieno [3,2-d]pyrimidin ab, wäscht es mit Wasser neutral
und trocknet es im Vakuum (Rohausbeute: 112 g).
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Das erhaltene Rohprodukt wird mit 500 ml Phosphoroxychlorid und 75
ml Pyridin am Rückfluß erhitzt, bis eine klare rotbraune
Lösung
entstanden ist (ca. 4 Stunden). Das überschüssige Phosphoroxchlorid wird im Vahuum
abgezogen und der Rückstqand vorsichtig auf Eis gegessen. DAs abgeschiebene hellbraune
Rohprodukt wird abgeaaugt, mit Wasser neutral gewaschen im Vakaum getrochnet und
säulenchromategraphisch aufgetrennt (Kiesalgel für Säulenahromatographie 0,2-0,5
mm, merck; Laufmittel; Hexan/Essig ester = 5:1). Man eluiert nacheinander zwei einheitliche
Fraktionen, die zur Trockene eingeengt und umkristallisiert werdeu: a) 2,4-Dichler-6-nitro-thieno[3,2-d]pyrimidin
F.: 171°C (Isopropanol) Ausbeute: 21 g (16 % der Theorie) C6H1Cl2N3O2S (250,08)
3er.: C 28,890 H 0,40 Cl 28,37 N 16,80 S 12,82 Gef.: 29,00 0,49 28,70 16,57 12,70
b) 2,4-Dichlor-7-nichtro-thieno[3,2-d]pyrimidin F. : 205°C (Äthanol/Essigester)
Ausbeute: 19,5 g (14,8 % der Theorie) C6H1Cl2N2O2S (250,08) 3er.: C 28,80 H 0,40
N 16,80 S 12,82 Gef.: 28,90 0,59 17,17 12,78 Beispiel D 2-Chlor-4-merpholine-6-nitro-thieno[3,2-d]pyrimidin
Ein Gemisch von 2,5 g (0,01 Mol) 2,4-Dichlor-6-nitro-thieno[3,2-d]-pyrimidin, 2,5
g (0,03 Mol) Morpholin und 100 ml Äthanol wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
und anschließed mit der doppelten Menge Wasser versetz6t. Die gelben Kristalle werden
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol/Dioxan umkristallisiert.
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F.: 272°C Auabaute : 2,5 g (8,3 0 % der Theorie) C10H9ClN4O3S (300,74)
Ber.: C 39,95 H 3,02 Cl 11,78 N 18,63 S 10,66 Gef.: 40,05 2,94 11,95 18,47 10,42
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die herstellung der neuen Verbindungen:
Beispiel 1 7-Brom-2-piperazino-4-(tbiomorpholino-1-oxid)-theina[3,2-d]-pyrimidin
In eine Schmelze von 10 g wasserfreiem Piperazin trägt man bei 140°C 6 g (0,016
Mol) 7-Brom-2-chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin (F. : 215°C)
unter Rühren ein und hält die Mischung weitere 15 Minuten bei 140°C. nach dem Abkühlen
giaßt man die Reaktionsmischung auf Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroform-Phase
wird über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingeengt und der Rückstand zweimal
aus Isopropanol umkr4istallisiert.
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F.: 2290C Ausbeute: 5 g (73,5 % der Theorie) C14H18BrN5OS2 (416,37)
Ber.: C 40,40 H 4,36 Br 19,20 S 15,40 Gef.: 40,45 4,34 19,23 15t21
Die
erhaltenen Base wird in wenig Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzcäure versetzt.
Das Hydrochlorid wird mit Äther ausgefällt und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert.
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F.: 256 - 258°C C14H18BrN5OS2. HCl. H2O (470,86) Ber.: C 35,71 H 4,50
N 14,87 Cl 7,53 Br 16,97 Gef.: 36,02 4,32 14,85 7,55 17,20 Analog wurden folgende
Vorbindungen hergestellt: a) 7-Brom-2-pinerazino-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin
Hergestellt aus 7-Brom-2-chlor-4-morpholino-thieno[3, 2-d7-pyrimdin (F.: 212°C)
und Piperazin F.: 184-1850C b) 7-Brom-2-diäthzolamino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno-[3,2-d]pyrimidin
Hergestellt aus 7-Borm-2-chlor-4-(thiomporpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin
(F. : 215 °C) und Diäthenolamin;.
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F.: 210-211°C (Dioxen) c) 3-Hrom-2-piperazino-4-thiomorpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin
hergestellt aus 7-Brom-2-chlor-4-thiomorpholino-thieno[3,2-d]-pyrimidin (F.: 189-1900C)
und Piperazin.
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F. des Hydrochlorids (mit 1 Mol Kristallwasser): 296-2970C (Isopropanol/Wasser)
d)
7-Brom-2-piperazino-4-(thiomp@pholine-1,1-diexid)-thieno-[3,2-d]pyrimidin Bergestellt
eus 7-Brom-2-chlor-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid) thieno[3,2-d]pyrimidin (F. : 298°C)
und Piperazin.
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F. des HYdrochlorids : 299-301°C (Äthanol/Wasser) e) 7-Chlor-2-piperazino-4-(thiomporpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]pyrimdin
Hergestellt aus 2,7-dichlor-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyriamidin (F.: 186-1870C)
und Piperazin.
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F. des Dihydrochlorids (mit 1 MOL Kristallwasser): 256°C (Zersetzung)
(Äthanol/Wasser) f) 7-Chlor-2-piperazino-4-(thiomopholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]-pyrimidin
Hergestellt aus 2,7-Dichlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno-[3,2-d]pyrimidin (F.:
244-24500) und Piperazin.
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F.: 245 - 246,5°C (Xylol) g) 7-Chlor-2-piperazine-4-thiomerpholine-thieno[3,2-d]pydrimidin
Hergestellt aus 2,7-Dichler-4-thiomejrpholino-thieno[3,2-d]jpyrimidin (F.: 179°C)
und Piperazin.
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F. des Hydrochlorids (mit 2 Mol Kristallwasser) : 2880C (Zersetzung)
h) 7-Chlor-2-piperazino-4-(thiomporpholino-1,1-dioxid)-thieno-[3,2-d]pyrimidin Hergestellt
aus 2,7-Dichlor-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-thienio[3,2-d]pyrimidin (F.: 312-313°C)
une Piperazin.
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1?. des Hydrochlorids (mit 3 Mol Kristallwasser): 28100 (Zersetzung)
Beispiel
2 4-Merpholino-7-nitro-2-piperszino-thieno[3,2-d]pyrimidin Eine Lösung von 2,26
g (0,0075 Mol) 2-Chlor-4-morpholino-7-nitro-thieno[3,2-d]pyrimidin (F.: 208°C) und
6,5 g (0,075 Mol) wasserfreiem Piperazin in 50 ml Dioxan wird 30 Minuten zum Rückfluß
erhitzt. Nach dem Erkalten wird die dunkelorauge gefärbts Resktionamischung in Methylenchlorid
aufgenomen, dreimal mit Wasser gewäschen, über Natriumsalfat getrocknet und über
Aktivkohle filtriert. Die nach dem Einengen Verbleibenden Kristallc löst man aus
Isopropanol um.
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F.: 202 - 2050C Ausbeute : 2,0 g (76 % der Theoie) C14H18N6O3S (350,41)
Ber.: C 48,00 H 5,17 N 24,00 S 9,14 Gef.: 47,90 5,14 23,70 9,22 Analog wurden folgende
Verbindungen hergestellt: a) 7-Nitro-2-piperazino-4-thiompholino-thieno[3,2-d]pyrimidin
Hergestellt aus 2-Chlor-7-nitro-4-thiompholine-thieno-[3,2-d]pyrimidin (F. : 217°C)
und Piperazin (Reaktionsaeit: 3 Stunden) F. des Hydrochlorids 2820 (Äthanol/Wasser)
b) 7-Nitro-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]-pyrimidin hergestellt
aus 2-Chlor-7-niotro-4-(thiemorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin (F.: 216-218°C)
und Piperazin (Reaktionszeit : 3 Studne) F. des HYdrochlorids (mit 0,5 Mol Kristallwasser):
245°C (Zersetzung)
c) 7-Nitge-2-piperazino-4-(thimorpholino-1,1-dioxid)-thiene-[3,2-d]pyrimidin
Hergestelt aus 2-Chlor-7-nitrio-4-(thiemorpholino-1,1-dioxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin
(F.: 267°C) und Piperazin (Reaktionszeit : 2 Stunden) F. des Hydrochlorids (mit
1 Mol Kristallwasser0: > 330°C (Äthanol/Wassedr0 d) 4-Morpholino-6-nitre-2-piperazino-thieno[3,2-d]pyrimidin
Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholine-6-nitro-thieno[3,2-d]-pyrimidin (F.: 272°C)
und Piperazin (Reaktionstemperatur: 70°C, Reaktionsdauer : 30 Minuten) F./: 196°C
(Zertzung) e) 60Nitro-2-piperazino-4-thlomorpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin hergastellt
aus 2-Chlor-6-nitro-4-thiomorpholino-thieno-[3,2-d]pyrimidin (F.: 222°C) und Piperazin
(Reaktionstemperatur: 80°C, Reaktionszeit: 30 Minuten) F. des Hydrochlorids (mit
0,5 Mol Kristallwasser0: >330°C (Äthanol/Masser) f) 6-Nitro-2-piporazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]-pyrimidin
hergostellt aus 2-Chlor-6-nitro-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thisene [3,2-d]pyrimidin
(1?.: 2930C unter Zersetzung) und Piperazin (Reaktionstemperatur: 800C, Reaktionszeit:
1 Stunde) F. des Hydrochlorids (mit 1 Mol Kri.stallwasser)t <330°C (Äthanol/Wasser)
g)
6-Nitro-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-thieno-[3,2-d]pyrimidin Hergestellt
aus 2-Chlor-6-nitro-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin (F.: 269°C)
und Piperazin (Reaktionstemperatur: 60°C, Reaktionszeit: 30 M@nuten) F.: > 300°C.
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h) 6-Chlor-4-morpholino-2-pi@erazino-thieno[3,2-d]pyrimidin Hergestellt
aus 2,6-Dichlor-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin (F.: 169°C) und Pip@razin (3
Stundon Rückfluß) F. des Dihydrochlorids (mit 0,5 Mol Kristallwasser): 195°C (Zersetzung)
(Äthanol/Wasser) i) 6-Chlor-2-piperazino-4-thiomorpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4-thiomorpholino-thieno[3,2-d]-pyrimidin (F.: 165°C)
und Piperazin (3 Stunden Rückfluß).
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F. des Dihydrochlorids (mit 0,5 Mol Kristallwasser): 265°C (Zersetzung)
(Äthanol/Wasser) j) 6-Chlor-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-thieno-[3,2-d]pyrimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin
(F.: 237-238°C) und Piporazin (2 Stunden Rückfluß) F. des Hydrochlorids (mit 0,5
Mol Kristallwasser): 280°C (Zersetzung)
k) 6-Chlor-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]-pyrimidin
Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno-[3,2-d]pyrimidin (F.:
263°C) und Piperazin (3 Stunden Rückfluß) F. des Dihydrochlorid (mit 1 Mol Kristallwasser):
208°C (Zersetzung Die Zuordnung des Substituenten R3 auf die Positionen 6 und 7
erfolgte aufgrund der Kernresonanzspektren und in Analogie zu der Veröffentlichung
von M. Robba, J.-M. Lecomte, M. C. de Sevricourt in Bull. Soc.chim. France 1970,
3630 - 3636 und Tetrah. 27, 487 - 499 (1971).
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Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze lassen sich nach an sich
bekannten Methoden auch in Kombinationen mit anderen Wirkstoffen in übliche pharmazeutische
Zubereitungen einarbeiten.
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Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 100 mg, vorzugsweise
10 bis 50 mg, die Tagesdosis 100 ng bis 200 ing.
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Beispiel I Tabletten mit 30 mg 7-Brom-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]-pyrimidin
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milch zucker 38,0 mg Kartoffelstärke
26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 m6 Herstellungsverfahren:
Die mit; Mii chzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird unit; einer
20 %igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch
ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch
ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
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Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu
Tabletten verpreßt.
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Tablettengewicht: 100 mg Stempel : 7 mm, flach
Beispiel
II Dragées mit 15 mg 7-Brom-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]pvrimidin
Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 15,0 mg Mildchazucker 14,0 mg
Maisstärken 8,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg Herstellungsverfahren
: Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen
äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein
Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch
ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
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Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu
Dragéekernen verpreßt.
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Kerngewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm- gewölbt Die so hergestellten
Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen
aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs
poliert.
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Dragéegewicht: 70,0 mg
Beispiel III Ampullen mit
10 mg 7-Brom-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]-pyrimidin-hydrochlorid
Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0
mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter
Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung
das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem
Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge
müRaen in diffusem Licht erfolgen.
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Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.
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Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
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B@ispiel IV Tr@pf@n mit 10 mg 7-Brom-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid
Zusammens@tzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Rohrzucker 350,0
mg Sorbinsäure 1,0 mg Kakao@ssenz 50,0 mg Äthylalkohol 0,2 ml P@lyäthylenglykol
600 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure
wird in Alkohol g@löst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz
gelöst (Lösung 1).
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Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
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Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakacessenz werden der Lösung
1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
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1 ml Tropflösung # 10 mg Wirksubstanz Herstellung, Abfüllung und
Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.