FR2483930A1 - Adenosines et adenines n6-(aryloxy(hydroxy-2 propyl)) substituees utiles notamment comme medicaments antihypertenseurs et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE DES ADENOSINES ET DES ADENINES N-ARYLOXY (HYDROXY-2 PROPYL)-SUBSTITUEES UTILES NOTAMMENT COMME MEDICAMENTS ANTIHYPERTENSEURS ET DES COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES ET DES FORMES PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT; LES COMPOSES DE L'INVENTION SONT REPRESENTES PAR LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R REPRESENTE UN RADICAL NAPHTYLE, PHENYLE, PHENYLE SUBSTITUE OU BIPHENYLYLE; ET R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL B-RIBOSYLE-1 AINSI QUE LEURS SELS CONVENANT EN PHARMACIE.
Description
La présente invention concerne des adénosines et des adénines N6-
[aryloxy(hydroxy-2 propyl)]-substituées utiles notamment comme médicaments antihypertenseurs et des compositions thérapeutiques
et des formes pharmaceutiques les contenant.
Comme l'étiologie de la plupart des cas d'hypertension est inconnue, la recherche d'agents antihypertenseurs efficaces est dans une grande mesure empirique et on utilise actuellement diverses
catégories d'agents pour le traitement général de l'hypertension.
Bien qu'il existe de nombreux agents antihypertenseurs
efficaces, comme ils produisent tous des effets secondaires indési-
rables importants et qu'il est souvent nécessaire de changer pério-
diquement d'agent, on continue à rechercher de nouveaux agents.
On a signalé que divers dérivés de l'adénosine et de l'adénine ont diverses propriétés pharmaceutiques, telles qu'une
activité antivirale, une activité d'abaissement du cholestérol san-
guin et des activités cardiovasculaires. Dans le domaine cardiovas-
culaire, on a signalé,de sources différentes, que des dérivés de
l'adénosine étaient utiles comme dilatateursdes coronaires conve-
nant au traitement de l'angine de poitrine, de l'insuffisance corona-
rienne et de l'infarctus du myocarde et comme inhibiteurs de l'agglu-
tination des plaquettes sanguines.
On a signalé qu'une substitution en N produisait des dérivés de l'adénosine utiles comme agents antihypertenseurs. Voir
par exemple CA82:32 C(1957);- CA83:71866m (1975) et CA82:17136 (1975).
La substitution en N6 a également produit des agents ayant des acti-
vités très variables telles que des activités de dilatation corona-
rienne et d'inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines (CA81:78193g (1974)); une activité antihypercholestérolémiante (CA84:150915a (1976)); une activité antitumorale (Current Abstracts
of Chemistry, 58, numéro 605, 231440 (1975); et une activité favo-
risant la croissance (CA76:55126v (1972)).
On a signalé que des dérivés en N de l'adénosine agissaient sur le coeur et la circulation sanguine,en particulier sur la circulation coronarienne (brevet des Pays Bas n0 68/12083) et on a signalé que les adénosines N6-pnaphtyl-, N6-aralkyl-, N6-phényl- et N6-benzyl-substituées avaient des activités de dilatation des coronaires
et d'inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines.
L'invention concerne des adénosines et des adénines
N6-[aryloxy(hydroxy-2 propyl)]-substituées qui sont des agents anti-
hypertenseurs puissants. Cette activité est totalement surprenante par suite des utilités très variables des adénosines et des adénines N6substituées. L'invention concerne des adénosines et des adénines N6[aryloxy(hydroxy-2 propyl)]-substituées qui sont utiles comme
agents antihypertenseurs.
Les modes de réalisation préférés de l'invention vont
maintenant être décrits de façon détaillée.
Les adénosines et les adénines N6-substituées de l'in-
vention sont représentées par la formule I: OH u-cl 2-Ce-CH2-0-R1 !
N < A> I
R2 o R1 représente un radical naphtyle, phényle, phényle substitué ou biphénylyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical
P-ribosyle-l; et leurs sels convenant en pharmacie.
Lorsque R représente up atome d'hydrogène, les compo-
sés de l'invention sont des adénines N6-substituées représentées par la formule II: OH Na- CH2-C-CH2-0-R1 X XrI H o R1 a la même définition que dans la formule I. Lorsque R représente un radical P-ribosyle-l, les
composés de l'invention sont des adénosines N6-substitues représen-
tées par la formule III: OH -
NH- CH -CH-CH2-0-R
2 2 1
= III
HO X,
HO OH
ou R. a la même définition que dans la formule I. Le composé préféré de formule I est la N6-[hydroxy-2 (naphtyl-l oxy)-3 propylladénosine. Comme autres composés préférés
on peut citer la- N6-[hydroxy-2(naphtyl-l oxy)-3 propyl] 9H-puri-
namide-6, la N6-[(acótyl-4 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl]adénosine,
la N6-[(acétyl-3 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl]adénosine, la N6-
[(biphénylyl-2 oxy)-3 hydroxy-2 propyl]adénosine et la N6-[hydroxy-2
(allyl-2 phénoxy)-3 propyl]adénosine.
Selon l'invention, on obtient les composés de for-
mule (I) ci-dessus par réaction d'un dérivé de purine de formule ci
N
dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus avec une 1-aryloxy-2-
hydroxypropylamine de formule
OH
NH2-CH2-CH-CH2-O-R
2 2 2 1
dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, dans un solvant en
présence d'un accepteur d'acide.
On a tout d'abord déterminé l'activité antihyper-
tensive des composés de l'invention chez le rat atteint d'hyper-
tension spontanée. On a administré une dose intragastrique initiale
de 50 mg/kg à des rats males de 11 à 16 semaines atteints d'hyper-
tension spontanée fournis par Laboratory Animal Supply Co., Indianapolis, Indiana, 46241, après les avoir maintenus pendant au moins une semaine dans les locaux expérimentaux. La tension artérielle initiale a été mesurée avec un pléthysmographe caudal immédiatement avant l'administration des composés à étudier. Les déterminations de la tension artérielle ont été répétées 4 et 24 heures après l'administration des composés à étudier. Des doses orales de 15 mg/kg du composé préféré ont abaissé de façon
significative la tension artérielle dans cette détermination.
Les composés de l'invention sont utiles comme agents antihypertenseurs lorsqu'on les administre par voie orale à des mammifères hypertendus à des doses journalières de 1,5
à 150 mg/kg, de préférence de 15 à 50 mg/kg.
L'invention est illustrée par les exemples non limita-
tifs suivants.
Exemple 1
Préparation de la N6-[hydroxy-2 (naphtXl-l oxy)-3 propyl]adénosine.
On chauffe à reflux pendant 16heures 5,O g (0,0174 mole) de chloro-6 purine-riboside, 3,79 g (0,0174 mole) de (naphtyl-l oxy)-3 hydroxy-2 propylamine, 3,52 g (0,0348 mole) de tri4thylamine et 100 ml d'éthanol anhydre. On chasse le solvant par distillation sous vide. On soumet le résidu obtenu à un partage entre le chlorure de méthylène et l'eau. On sépare la couche organique, on la sèche sur carbonate de potassium et on la concentre sous vide. On cristallise ce résidu dans l'éthanol ou le méthanol. On sèche le produit solvaté obtenu sous vide poussé en chauffant à une température juste inférieure à son point de fusion et en élevant la température lorsque le point de fusion s'élève
jusqu'à ce que la totalité du dissolvant soit éliminée.
Exemple 2
Préparation de la N6-[hydroxy-2 (naphtyl-l oxy)-3 propyl] 9H-purina-
mine-6. On obtient la N6-[hydroxy-2 (naphtyl-l oxy)-3 propyl] 9Hpurinamine-6 en remplaçant le chloro-6 purine-riboside de l'exemple 1
par 2,69 g (0,0174 mole) de chloroe6 purine.
Exemple 3
Préparation de la N6-[(acétyl-4 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl]addnosine On obtient la N6-[(acétyl-4-phénoxy)-3 hydroxy-2 propylladénosine selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant l'hydroxy-2 (naphtyl-l oxy)-3 propylamine par 3,65 g (0,017 mole)
de (acétyl-4 phénoxy)-3 hydroxy-2 propylamine.
Exemple 4
Préparation de la N6-[(acétyl-3 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl]adénosine.
On obtient la N6-[(acétyl-3 phénoxy)-3 hydroxy-2 pro-
pyl]adénosine en remplaçant l'hydroxy-2 (naphtyl-l oxy)-3 propylamine
de l'exemple 1 par 3,65 g (0,017 mole) d'hydroxy-2 (acétyl-3 phénoxy)-
3 propylamine.
Exemple 5
Préparation de la N-[(biphénylyl-2 oxy)-3 hydroxy-2 propyl]adenosine.
On obtient la N6-[(biphénylyl-2 oxy)-3 hydroxy-2 pro-
pylladénosine en remplaçant la (naphtyl-l oxy)-3 hydroxy-2 propylamine
de l'exemple 1 par la (biphénylyl-2 oxy)-3 hydroxy-2 propylamine.
Exemple 6
Préparation de la N6-[hydroxy-2 (allyl-2 phénoxy)-3 propyl] adé-
nosine. On obtient la N6-[hydroxy-2 (allyl-2 phénoxy)-3
propyl]adénosine en remplaçant la (naphtyl-l oxy)-3 hydroxy-2 propyl-
amine de l'exemple 1 par 3,61 g (0,0174 mole) d'hydroxy-2 (allyl-2
phénoxy)-3 propylamine.
Exemple 7
Préparation de la N -[(acétyl-4 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl] 9H-puri-
namine-6. On obtient le composé désiré selon le procédé de l'exemple 2 en remplaçant la (naphtyl-l oxy)-3 hydroxy-2 propylamine
par 3,65 g (0,0174 mole) de (acetyl-4 phénoxy)-3 hydroxy-2 propylamine.
Exemple 8
Préparation de la N6-[(acdtyl-3 phénoxy)-4 hydroxy-2 propyl] 9H-puri-
namine-6. On obtient le composé désiré selon le procédé de l'exemple 2 en remplaçant la (naphtyl-l oxy)-3 hydroxy-2 propylamine
par 3,65 g (0,0174 mole) de (acétyl-3 phénoxy)-3 hydroxy-2 propylamine.
Exemple 9
Préparation de la N -[(biphénylyl-2 oxy)-3 hydroxy-2 propyl] 9H-
purinamine-6. On obtient le composé désiré selon le procédé de l'exemple 2 en remplaçant la (naphtyl-l oxy)-3 hydroxy-2 propylamine
par 4,88 g (0,0174 mole) de (biphénylyl-2 oxy)-3 hydroxy-2 propylamine.
Exemple 10
Préparation de la N6-[hydroxy-2 (allyl-2 phénoxy)-3 propyll 9H-puri-
namine-6.
On obtient le composé ddsiré selon le procédé de l'exemple 2 en remplaçant la (naphtyl-l oxy)-3 hydroxy-2 propylamine
par 3,61 g (0,0174 mole) d'hydroxy-2 (allyl-2 phénoxy)-3 propyl-
amine.
Exemple 11
Préparation de la N6-[acétamido-4 phénoxy)-3 hydroxy-2 propylladéno-
sine. On obtient le composé désiré selon le procédé de ltexemple 1 en remplaçant la (naphtyl-l oxy)-3 hydroxy-2 propylamine
par 3,90 g (0,0174 mole) d'(acétamido-4 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl-
amine.
Exemple 12.
Préparation de la N -[(acétamido-4 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyAl-
adénosine. On obtient le composé désiré selon le procédé de l'exemple 2, en remplaçant la (naphtyl-l oxy)-3 hydroxy-2 propylamine
par 3,90 g (0,0174 mole) d'(acétamido-4 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl-
amine. On administre les composés de l'invention par voie orale et on les présente sous des formes appropriées à cette voie d'administration. Parmi les formes solides d'administration par voie orale figurent les capsules, les comprimés, les pilules, les poudres et les granulés. Dans ces formes d'administration solides, le composé actif est mélangé & au moins un diluant inerte tel que le saccharose, le lactose ou l'amidon. Ces formes d'administration peuvent également renfermer comme il est habituel des substances additionnelles autres
que des diluants inertes, par exemple des lubrifiants, comme le stéa-
rate de magnésium. Dans le cas des capsules, des comprimés et des pilules, les formes d'administration peuvent également contenir des tampons. On peut de plus préparer des comprimés et des pilules ayant
des revêtements à délitage intestinal.
Parmi les formes liquides d'administration orale> figurent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs
convenant en pharmacie contenant des diluants inertes couramment uti-
lises dans l'art tels que l'eau. En plus-des diluants inertes, ces compositions peuvent également contenir des adjuvants tels que des
agents mouillants, des agents d'émulsification et de mise en suspen-
sion, et des édulcorants, des arômes et des parfums.
Bien entendudiverses modifications peuvent être appor-
tées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans
sortir du cadre de l'invention.
Claims (8)
1. Adénosine ou adénine N-substituée caractérisée en ce qu'elle est représentée par la formule: OH
NR-CH2-CH-CH -O-R
t>e R
o R représente un radical naphtyle, phényle, phényle substitué-
ou biphénylyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical
P-ribosyle-l; et leurs sels convenant en pharmacie.
2. Composé-.selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente le radical P-ribosyle-l et le composé est représenté par la formule: OH
NE- CH2- CH-CH2-O-R1
N HO t>
HO OH
o R a la même définition que dans la revendication 1.
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce
qu'il consiste en la N6-[hydroxy-2 (allyl-2 phénoxy)-3 propyl]-
adénosine. 4. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce
qu'il consiste en la N -[(acétyl-3 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl]-
adénosine. , Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce
qu'il consiste en la N6-[(acétyl-4 phénoxy)-3 hydroxy-2 propyl]-
adénosine.
6. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce
qu'il consiste en la N6-[hydroxy-2 (naphtyl-l oxy)-3 propyl]adénosine.
7. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce
qu'il consiste en la N6-[(biphénylyl-2 oxy)-3 hydroxy-2 propyl]-
adénosine. 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce
que R2 représente un atome d'hydrogène.
9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce
qu'il consiste en la N6-[hydroxy-2 (naphtyl-l oxy)-3 propyl] 9H-
purinamine-6.
10. Procédé pour la préparation des composés melon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de purine de formule C1 o N N R
dans laquelle R2 est tel que défini ci-dissus avec une 1-aryloxy-2-
hydroxypropylamine de formule OH
NH2-CH2-CH-CH2-O-R1
dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, dans un solvant en
présence d'un accepteur d'acide.
11. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antihyper-
tenseurs, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un composé
selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 comme composé actif.
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| US5030624A (en) * | 1988-10-26 | 1991-07-09 | G. D. Searle & Co. | R-diastereomer of an N6 -[(2-hydroxypropyl)aryl]adenosine and its medicinal uses |
| US5032584A (en) * | 1988-10-26 | 1991-07-16 | G. D. Searle & Co. | S-diastereomer of an n6 -((2-hydroxypropyl)aryl)adenosine and its medicinal uses |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5726687A (en) | 1982-02-12 |
| GB2077726B (en) | 1984-09-26 |
| GB2077726A (en) | 1981-12-23 |
| US4388308A (en) | 1983-06-14 |
| FR2483930B1 (fr) | 1984-05-18 |
| DE3122814A1 (de) | 1982-04-01 |
| CA1179333A (fr) | 1984-12-11 |
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