DE1445662C - 4- eckige Klammer auf 2-(5-Nitrofuryl)vinyl eckige Klammer zu -pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
4- eckige Klammer auf 2-(5-Nitrofuryl)vinyl eckige Klammer zu -pyrimidine und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
i
Die Erfindung betrifft 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-pyrimidine der allgemeinen Formel
R,
NO
ih der R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere
Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine
Aminogruppe, eine Monomethylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine Acetylaminogruppe
'. oder eine Propionylaminogruppe bedeutet. Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man
die entsprechenden 4-Methylpyrimidine mit 5-Nitrofurfurol in an sich bekannter Weise kondensiert und,
falls erforderlich, hydrolysiert.
Die so erhaltenen 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-pyrimidine haben eine hohe Wirksamkeit gegenüber grampositiven und gramnegativen Stämmen von pathogenen
Bakterien, z. B. Mikrococcus pyrogenes var. aureus, Escherichia coli, Shigella flexneri und Salmonella
enteritidis. Ferner sind diese Verbindungen antimykotisch und arititrichomonal wirksam.
Versuchsbericht
Verbindung Nr. 1 = 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-
pyrimidin Verbindung Nr. 2 = 2-Methyl-4-[2-(5-nitro-
furyl)- vinyl] -pyrimidin Verbindung Nr. 3 = 2-Methyl-4-[2-(5-nitro-
furyl)-vinyl]-6-acetylamino-
pyrimidin Verbindung Nr. 4 = 2-Methyl-4-[2-(5-nitro-
fury I)- vinyl] -6-amino-
pyrimidin
Verbindung Nr. 6 =
Verbindung Nr. 7 =
5
5
Verbindung Nr. 8 =
Verbindung Nr. 9 =
Verbindung Nr. 10
Verbindung Nr. 11
Verbindung Nr. 12 =
Verbindung Nr. 13 =
Verbindung Nr. 14 =
Verbindung Nr. 15 =
Verbindung Nr. 11
Verbindung Nr. 12 =
Verbindung Nr. 13 =
Verbindung Nr. 14 =
Verbindung Nr. 15 =
Kontrollverbindung
Kontrollverbindung
Kontrollverbindung
2-Methyl-4-[2-(5-nitro-
furyl)-vinyl]-6-hydroxy-
pyrimidin
2-Isopropyl-4-[2-(5-nitro-
furyl)-vinyl]-6-acetylamino-
pyrimidin
2-Isopropyl-4-[2-(5-nitro-
furyl)-vinyl]-6-amino-
pyrimidin
2-Isopropyl-4-[2-(5-nitro-
furyl)-vinyl]-6-hydroxy-
pyrimidin
= 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-
= 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-
6-acetylaminopyrimidin = 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-
6-aminopyrimidin = 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-
6-hydroxypyrimidin = 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-
6-methylaminopyrimidin = 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-
6-dimethylaminopyrimidin = 2-Methyl-4-[2-(5-nitro- ;
furyl)-vinyl] -6-dimethy 1-
aminopyrimidin A = N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-l-aminohydantoin
= N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-oxazo- lidon
Die folgende Tabelle I faßt die Wirksamkeit in vitro dieser Verbindungen gegenüber einer Anzahl
von Mikroorganismen zusammen. Die geringste inhibierend wirkende Konzentration (MIC)'wurde
durch die an sich bekannte Reihen-Verdünnungstechnik.
bestimmt.
Die Toxizitäten (LD50) der Verbindungen sind in
Tabelle II aufgeführt. ■
Tabelle I
Wirksamkeiten in vitro MIC (y/ml) der Verbindungen
Wirksamkeiten in vitro MIC (y/ml) der Verbindungen
Verbindung
(1)
(2)
(3) Organismus*)
(4) (5)
(4) (5)
(7)
(8)
Nr. 1 10
Nr. 2 10
Nr. 3 1
Nr. 4'.....■; 0,3
•Nr. 6 0,3
Nr. 7
Nr. 8 3
Nr. 10.. , 1
Nr. 11 '.. 0,3
Nr. 12 0,1
Nr. 13 ....,,...- 3
Nr. 14
Nr. 14
Nr. 15 1
Kontrollverbindung A
Kontrollverbindung B
Kontrollverbindung B
*) (1) Micrococcus pyrogenes var.
(5) Mycobacterium tuberculosis
(5) Mycobacterium tuberculosis
0,3
0,3
0,3
0,3 0,3 0,1 3
10 1
10
0,3 0,3 10
10 0,3
0,3
0,3
0,3
0,3
0,1
3
10
1
0,3
0,1
3
10
1
3
3
1
1
3
1
1
3
3
3
3
3
3
3
10
3
3
1
3
3
1
3
10
10
3
100
100
10
3,
>100
(2) Escherichia coli
(6) Trichophyton asteroides
>100
(3) Shigella flexneri
(7) Candida albicans
(3) Shigella flexneri
(7) Candida albicans
10
10
10
>100
3
3
10
3
3
>100
>100
>100
.. 1
3 3 3 3
1 1 3 3 .1 1
30 10
(4) Salmonella enteritidis (8) Trichomonas vaginalis
Tabelle II
LD50 (mg/kg) bei Mäusen
LD50 (mg/kg) bei Mäusen
Verbindung | ip | po |
Nr. 1 | 550 >2000 >2000 >2000 750 >2000 980 |
1680 >2000 >2000 >2000 2000 >2000 800 1760 |
Nr. 3 | ||
Nr. δ | ||
Nr. 10 | ||
Nr. 12 | ||
Nr. 15 | ||
Kontrollverbindung A Kontrollverbindung B ..... |
Die Kondensation zwischen den 4-Methylpyrimidinen und 5-Nitrofurfurol kann leicht bei erhöhter
Temperatur, falls erforderlich in Gegenwart eines kondensierenden Mittels, wie Salzsäure, Schwefelsäure,
Essigsäure, Zinkchlorid und Natriumcarbonat, falls erforderlich in einem Lösungsmittel, wie einem
Alkohol, Essigsäure oder Benzol, durchgeführt werden. Die 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-6-aminopyrirnidine
können auch durch Hydrolysieren von 4-[2-(5-Nitrofuryl) - vinyl] - 6 - acylaminopyrimidinen, z. B.
4 - [2 - (5 - Nitrofuryl) - vinyl] - 6 - acetylaminopyrimidin und 4 - [2 - (5 - Nitrofuryl) - vinyl] - 6 - propionylaminopyrimidin
in an sich bekannter Weise erhalten werden. Die Hydrolyse wird leicht durch Erhitzen mit Säuren
während etwa 2 Stunden bewirkt. Die 4-[2-(5-Nitrofuryl) - vinyl] - 6 - hydroxypyridine können leicht
durch Hydrolysieren von 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-6-aminopyrimidin oder 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-acylaminopyrimidinen,
z. B. 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-6 - acetylaminopyrimidin und 4 - [2 - (5 - Nitrofuryl)-vinyl]-6-propionylaminopyrimidin
in an sichbekannter Weise erhalten werden. Die Hydrolyse wird durch Erhitzen mit Säuren während eines längeren Zeitraums
als 5 Stunden bewirkt.
14,7 g 5-Nitrofurfurol und 10 g 4-Methylpyrimidin werden in 32,5 ecm Essigsäureanhydrid gelöst und
anschließend 1 Stunde bei 120 bis 130°C erhitzt. Nach dem Kühlen werden die sich absetzenden Kristalle
abfiltriert und aus verdünntem Dioxan umkristallisiert ; Ausbeute :15g 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-pyrimidin
mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 223° C.
Verwendet man Zinkchlorid an Stelle von Essigsäureanhydrid als Kondensationsmittel bei dem vorstehenden
Verfahren, so erhält man auch 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl] -pyrimidin.
4,1 g 5-Nitrofurfurol und 3 g 2,4-Dimethylpyrimidin werden in 8 ecm Essigsäureanhydrid gelöst und anschließend
bei 12O0C 1 Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle, die sich absetzen, abfiltriert
und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert; Ausbeute: 4,2 g 2-Methyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-pyrimidin
mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 204,5 bis 205,5°C.
3,3 g 2,4-Dimethyl-6-acetylaminopyrimidin werden zu 3 g Nitrofurfurol zugegeben, das in 7,5 ecm Essigsäureanhydrid
gelöst ist, und anschließend unter Rühren 3 Stunden auf 110 bis 120° C erhitzt. Nach
dem Abkühlen wird der Niederschlag, der sich gebildet hat, abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert;
Ausbeute: 4,4 g 2-Methyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-6-acetylaminopyrimidin mit einem Schmelzpunkt
von 207 bis 2080C.
B e i s ρ i e 1 4
5 g 2-Methyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-6-acetylaminopyrimidin werden in 150 ecm 20%iger heißer
äthanolischer Salzsäure gelöst und dann 2 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Nach
Abdampfen des Äthanols wird das zurückbleibende Gemisch mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert.
Die sich absetzenden Niederschläge werden aus Äthanol umkristallisiert; Ausbeute: 3 g 2-Methyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-viiiyl]-6-aminopyrimidin
mit einem Schmelzpunkt bei 251 bis 251,50C.
B ei s ρ i e 1 5
Ig 2-Methyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-6-acetylaminopyrimidin
wird in 25%iger heißer äthanolischer Salzsäure gelöst und anschließend 30 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, und die sich absetzenden
Produkte werden aus Äthanol umkristallisiert; Ausbeute: 0,4 g 2-Methyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-6-hydroxypyrimidin
mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 300 bis 3030C.
2 g 2-Isopropyl-4-methyl-6-acetylaminopyrimidin werden zu einer Lösung von 1,7 g 5-Nitrofurfurol
in 3,4 ecm Essigsäureanhydrid gegeben und anschließend 3 Stunden unter Rühren bei 110 bis 12Ö°C
erhitzt. Nach dem Kühlen werden die Kristalle, die sich absetzen, abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert;
Ausbeute: 2 g 2-Isopropyl-4-[2-(5-nitrofuryl) - vinyl] - 6 - acetylaminopyrimidin mit einem
Schmelzpunkt bei 228,6 bis 230, Γ C.
1 g 2-Isopropyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-6-acetylaminopyrimidin wird in 20%iger heißer äthanolischer
Salzsäure gelöst und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß behandelt. Nach Abdampfen des Äthanols
wird das zurückbleibende Gemisch mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, und die sich absetzenden
Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert; Ausbeute: 0,7 g 2-Isopropyl-4-[2-(5-nitrofuryl5-vinyl]-6-arninopyrimidin
mit einem Schmelzpunkt bei 229 bis 230° C.
B e i s ρ i e 1 8
2 g 2-Isopropyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-6-acetylaminopyrimidin werden in 20%iger heißer äthanolischer
Salzsäure gelöst und anschließend 26 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Nach
Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Gemisch mit wäßrigem Natriumbicarbonat
neutralisiert. Der sich bildende Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert; Ausbeute: 1 g 2-Isopropyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-6-hydroxypyrimidin
mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 285° C.
2,3 g 4-Methyl-6-acetylaminopyrimidin werden zu einer Lösung von 2,26 g 5-Nitrofurfurol in 6 ecm
Essigsäureanhydrid zugegeben und anschließend 2 Stunden bei 120cC erhitzt. Nach dem Abkühlen
werden die sich abscheidenden Kristalle abnitriert und aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 3 g
4 - [2 - (5 - Nitrofuryl) - vinyl] - 6 - acetylaminopyrimidin mit einem Schmelzpunkt bei 235 bis 236,5° C.
7 g 4 - [2 - (5 - Nitrofuryl) - vinyl] - 6 - acetylaminopyrimidin werden in 20 ecm 20%iger heißer äthanolischer
Salzsäure gelöst und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird
Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert, und die
sich abtrennenden Kristalle werden aus Acetonitril unter Bildung von 4,5 g 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-6-aminopyrimidin
umkristallisiert, dessen Schmelzpunkt bei 265 bis 2700C liegt.
5 g 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-6-aminopyrimidin
in 500 ecm heißer wäßriger Salzsäure werden 5 Stunden bei 120° C erhitzt. Nach dem Einengen unter vermindertem
Druck wird der Rückstand mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die
abgetrennten Kristalle werden mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 2,5 g
4 - [2 - (5 - Nitrofuryl) - vinyl] - 6 - hydroxypyrimidin mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 3000C.
B e i s ρ i e 1 12
14 g 5-Nitrofurfurol und 11g 4-Methyl-6-hydroxypyrimidin
in 31 ecm Essigsäureanhydrid werden durch 8stündiges Erhitzen bei 120°C umgesetzt. Nach dem
Abkühlen werden die abgetrennten Kristalle filtriert und aus verdünntem Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute:
16,5 g 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-6-hydroxypyrimidin mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung)
bei 300° C.
14,1 g Nitrofurfurol, 12,3 g 4-Methyl-6-methylaminopyridin
und 30 ecm Eisessig werden unter Erhitzen während einer Stunde bei 110° C umgesetzt.
Nach dem Kühlen werden die abgetrennten Kristalle durch Zugabe von Wasser zu dem Gemisch abfiltriert
und aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 17 g 4 - [2 - (5 - Nitrofuryl) - vinyl] - 6 - methylaminopyrimidin
mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 250° C.
14,1 g 5-Nitrofurfurol und 13,7 g 4-Methyl-6-dimethylaminopyrimidin
in 31 ecm Essigsäureanhydrid werden durch Erhitzen während einer Stunde bei
12O0C umgesetzt. Nach dem Kühlen werden die sich
abscheidenden Kristalle abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert; Ausbeute: 18 g 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-6-dimethylaminopyrimidin
mit einem Schmelzpunkt bei 267 bis 2680C.
14,1 g 5-Nitrofurfurol und 15,1 g 2,4-Dimethyl-6-dimethylaminopyridin
in 30 ecm Essigsäureanhydrid werden durch Erhitzen während 2 Stunden bei 130
bis 140° C umgesetzt. Nach dem Kühlen werden die sich abscheidenden Kristalle filtriert und aus Aceton
umkristallisiert; Ausbeute: 19 g 2-Methyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-6-dimethylaminopyrimidin
mit einem Schmelzpunkt bei 220 bis 2220C.
Claims (2)
1. 4 - [2 - (5 - Nitrofuryl) - vinyl] - pyrimidine der
allgemeinen Formel
NO
45 in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere
Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe,
■eine Aminogruppe, eine Monomethylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine Acetylaminogruppe
oder eine Propionylaminogruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-pyrimidine
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 4-Methylpyrimidine mit 5-Nitrofurfurol in an sich
bekannter Weise kondensiert und, falls erforderlich, hydrolysiert.
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