DE1966640B2 - Verfahren zur herstellung von 4- hydroxy- und 4,6-dihydroxy-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4- hydroxy- und 4,6-dihydroxy-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidinen

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Description

H5NCO
Η,Ν
Ameisensäure umsetzt. 4,6-Dihydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin kann nach diesem Verfahren dadurch hergestellt werden, daß man Harnstoff anstelle von Formamid und/oder Ameisensäure verwendet.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy- und 4,6-Dihydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel
OH
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist, durch Umsetzung eines in 3-Stellung substituierten 2-Cyanacrylsäureamids mit Hydrazin bei erhöhter Temperatur und anschließende Kondensation des erhaltenen S-Amino^-carbamylpyrazols der Formel
H,NC0
Η,Ν
N
/
oder von einem seiner Salze mit Harnstoff oder mit Formamid und/oder Ameisensäure bei erhöhter Temperatur, dadurch gekennzeichnet, daß man als in 3-Stellung substituiertes 2-Cyanacrylsäureamid das 3-Morpholino-2-cyanacrylsäureamid der Formel
O N-CH = C
CONH,
CN
(ΙΠ)
einsetzt.
oder von einem seiner Salze mit Harnstoff oder mit Formamid und/oder Ameisensäure bei erhöhter Temperatur, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als in 3-Stellung substituiertes 2-Cyanacrylsäureamid das 3-Morpholino-2-cyanacrylsäureamid der Formel
40
4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin wirkt als Inhibitor des Enzyms Xanthinoxidase, das in vivo die Oxydation der meisten Purine zu Harnsäure katalysiert. Es wurde gefunden, daß 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin die Symptome der Gicht abschwächt, da es die gebildeten Harnsäuremengen stark verringert.
4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird an Patienten in verhältnismäßig großen Dosen verabreicht, im allgemeinen in Mengen von täglich 100 bis 800 mg pro Person und zudem über lange Zeiträume. Die Produktreinheit ist daher von größerer Bedeutung als bei den meisten anderen Arzneimitteln.
Ein weiteres Beispiel eines Pyrazolo[3,4-d]pyrimidins mit Xanthinoxidase inhibierender Wirksamkeit ist 4,6-Dihydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin.
4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin kann beispielsweise hergestellt werden, indem man 3-Amino-2-cyanacrylsäureamid mit Hydrazin zum 3-Amino-4-carbamyl-Dvrazol umsetzt und dieses mit Formamid und/oder
N-CH =
CONH,
CN
einsetzt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel III
mit Hydrazin wird zweckmäßig in der Hitze durchgeführt. Die bei dieser Umsetzung gebildete Verbindung der Formel II ist eine Base, die, wenn sie isoliert werden soll, vorzugsweise durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz, vorzugsweise in ein Salz einer pharmazeutisch geeigneten Säure, wie Schwefelsäure, umgewandelt wird.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verfahrensprodukte in sehr hoher Reinheit und sehr guter Ausbeute erhalten.
Dies muß als überraschend bezeichnet werden, da sich das erfindungsgemäße Verfahren vom Verfahren gemäß der BE-PS 7 01 328 im wesentlichen nur dadurch unterscheidet, daß das in 3-Stellung substituierte 2-Cyanacrylsäureamid der Formel III in der an der Umsetzung nicht beteiligten 3-Stellung einen anderen Substituenten, d. h. den Morpholino-Rest, aufweist. Wie Beispiel 1 unten erkennen läßt, wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin in einer Ausbeute von 80% erhalten, was erheblich über den gemäß dem Verfahren der BE-PS 7 01 328 erzielbaren Ausbeuten von 51,5% liegt, wie deren Beispiele 2 und 3 erkennen lassen. Auch
die Reinheit der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte ist wesentlich besser, da überraschenderweise keine störenden Nebenreaktionen auftreten, während die nach riem Verfahren der BE-PS 7 01 328 erhaltenen Produkte Verunreinigungen aufweisen, die durch Fluoreszenzmessungen und dünnschichtchromatographisch nachweisbar sind.
Beispie! 1
a)3-Amino-4-carbamyl-pyrazolhemisulfal
253 ml Wasser wurden bei 6O0C mit 63,4 g 3-Morpholino-2-cyanacrylsäureamid und 22,7 g 85%igem, technischem Hydrazinhydrat versetzt. Das Gemisch wurde rasch auf 95°C erhitzt und die Temperatur 20 Minuten i.s bei über 900C gehalten. Das Gemisch wurde dann auf 600C abgekühlt und der pH-Wert sorgfältig auf 1,5 durch Zugabe eines Gemisches aus 45,7 g Schwefelsäure und 45,7 g Eis eingestellt. Das angesäuerte Reaktionsgemisch wurde auf 5°C abgekühlt; das kristalline Produkt wurde gesammelt und mit kaltem Wasser (2 χ 100 ml) und Aceton (2 χ 50 ml) gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum bei 8O0C getrocknet; Ausbeute: 5,8 g (95%); Schmelzpunkt 237 bis 239" C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3-Morpholino-2-cyanacrylsäureamid wurde wie folgt hergestellt:
Ein gerührtes Gemisch von 63 g Cyanacetamid, 134 g o-Ameisensäureäthylester, 82,5 g Morpholin und 37,5 ml Acetonitril wurde 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Rückflußtemperatur betrug anfangs 1170C und am Ende der Umsetzung 82°C. Anschließend wurde das Gemisch auf 300C abgekühlt, der kristalline Niederschlag aufgenommen und mit 2 χ 75 ml Äthanol gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum bei 3O0C getrocknet; Ausbeute: UIg (82%); Schmelzpunkt 173 bis 175° C.
b)4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Eine Suspension von 113 g S-Amino^-carbamyl-pyrazolhemisulfat in 325 ml Formamid wurde gerührt und auf 145°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden auf 145° C gehalten, anschließend auf 300C abgekühlt, das Produkt aufgenommen und mit Formamid (2 χ 50 ml), Wasser (2 χ 150 ml) und Aceton (2 χ 100 ml) gewaschen.
Das Rohprodukt wog 79 g und wurde umkristallisiert, indem es in einer Lösung von 25 g Natriumhydroxyd in 1200 ml Wasser gelöst, bei 25° C mit 8 g Aktivkohle behandelt und anschließend durch Hinzufügen von konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 5 wieder ausgefällt wurde. Das Produkt wurde aufgenommen, mit kaltem Wasser (2 χ 300 ml), Aceton (2 χ 200 ml) gewaschen und im Vakuum bei 6O0C getrocknet; Ausbeute 70 g(80%).
Beispiel 2 a)3-Amino-4-carbamyl-pyrazolhemisulfat
210,51 Wasser wurden in ein Reaktionsgefäß gegeben, das auf 7O0C erhitzt war. Es wurden 52,8 kg S-Morpholino^-cyanacrylsäureamid hinzugefügt und die Temperatur wieder auf 700C eingestellt. Anschließend wurden 18,1 kg 85%iges Hydrazinhydrat in das Reaktionsgefäß gegeben. Die Reaktionswärme ließ,die Temperatur innerhalb 5 Minuten auf 95 bis 10O0C ansteigen. 10 Minuten nach der Zugabe von Hydrazin· wurde das Reaktionsgemisch auf 55 bis 6O0C abgekühlt und mit einem Gemisch von 37,5 kg Schwefelsäure und
37.5 kg Eis vorsichtig bis zu einem pH-Wert von 1,5 ± 0,2 versetzt. Der Ansatz wurde vorzugsweise auf 0 bis 5°C gekühlt, zentrifugiert und mit 66,6 1 Wasser gewaschen. Ausbeute:48,5 kg(95%); Schmelzpunkt 237-239°C.
Die erforderliche Säuremenge kann schwanken, da während des Reaktionsverlaufs etwas überschüssiges Hydrazin und freigesetztes Morpholin verlorengeht.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3-Morpholino-2-cyanacrylsäureamid wurde wie folgt hergestellt: 67,4 kg Cyanacetamid, 143,9 kg o-Ameisensäureäthylester, 88,2 kg Morpholin und 33,0 kg Acetonitril wurden in ein geeignetes 455-Liter-Reaktionsgefäß gegeben, das mit einem Rührer und einem Rückflußkühler ausgestattet war. Der Ansatz wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Die Rückflußtemperatur sollte bei Beginn über 1000C und am Ende bei etwa 82°C liegen. Bei derartigen Großansätzen ist es zweckmäßig, den Ansatz nach beginnendem Rückfluß periodisch, vorzugsweise etwa alle 30 Minuten, mit 3-Morpholino-2-cyanacrylsäureamid anzuimpfen, bis eine reichliche Ausfällung erkennbar ist. Nach Beendigung des Rückfiußkochens wurde der Ansatz rasch auf 30±l°C abgekühlt und zentrifugiert. Zum Waschen wurde ein Gemisch aus 74,9 kg eines niedrigen Alkohols, 10,7 1 Wasser und 10,7 kg Eis verwendet. Das S-Morpholino^-cyanacrylsäureamid wurde bei 3O0C im Vakuum getrocknet; Ausbeute: 110,8 kg (76,3%); Schmelzpunkt 173 bis 1750C.
b)4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin
244,8 kg Formamid und 71,6 kg 3-Amino-4-carbamyl-pyrazolhemisulfat wurden in ein gut gelüftetes Reaktionsgefäß gegeben. Das Gemisch wurde auf 140 bis 145° C erhitzt und bei dieser Temperatur 5 Stunden gehalten. Dann wurde es zweckmäßig auf 5 bis 100C abgekühlt und zentrifugiert Der Kuchen wurde mit
50.6 kg Formamid und anschließend 89,2 kg Wasser gewaschen; Ausbeute: 55 kg (99%) vor Umkristallisation; Schmelzpunkt über 3000C (Zersetzung); Ausbeute (nach Umkristallisation): 93 bis 95%.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy und 4,6-Dihydroxypyrazolo[3,4-dlpyrimidinen der allgemeinen Formel
    (D
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist, durch Umsetzung eines in 3-Stellung substituierten 2-Cyanacrylsäureamids mit Hydrazin bei erhöhter Temperatur und anschlieüende Kondensation des erhaltenen S-Amino^-carbamylpyrazols der Formel
DE1966640A 1968-02-02 1969-01-31 Verfahren zur Herstellung von 4- Hydroxy- und 4,6-Dihydroxy-pyrazolo eckige Klammer auf 3,4-d eckige Klammer zu pyrimidinen Expired DE1966640C3 (de)

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