DE1720024C3 - Amino-4-carboxamidopyrazol - Google Patents

Amino-4-carboxamidopyrazol

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DE1720024C3
DE1720024C3 DE1720024A DEW0044365A DE1720024C3 DE 1720024 C3 DE1720024 C3 DE 1720024C3 DE 1720024 A DE1720024 A DE 1720024A DE W0044365 A DEW0044365 A DE W0044365A DE 1720024 C3 DE1720024 C3 DE 1720024C3
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amino
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carboxamidopyrazole
water
cyanoacetamide
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DE1720024A
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Ronald Morton Scarsdale Cresswell
Melvin Yonkers Schnapper
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Wellcome Foundation Ltd
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Wellcome Foundation Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die Verbindung 4-Hydroxypyrazolo-(3,4-d)-pyr- 20 Allopurinol waren bisher
imidin, die auch unter der Bezeichnung Allopurinol , . _ . . ,, . . T
bekannt ist, wird in den GB-PSen 793 646 und a> %™ Dreistufenverfahren unter Umsetzung von
9 75 850 beschrieben Äthoxymethylenmalonsauredimtnl mit Hydrazin
Die vorteilhaftesten Verfahren zur Herstellung von unter BildunS von 3-Amino^cyanopyrazoI,
C2H5OCH=C
CN
+ NH2-NH2
CN
CN
H2N
teilweiser Hydrolyse des Reaktionsproduktes unter Bildung von 3-Amino-4-carboxamidopyrazol
H2NCO
H2N
und dessen Umsetzung mit Formamid unter Bildung von Allopurinol sowie
b) ein Zweistufenverfahren unter Umsetzung von
Äthoxymethylencyanoessigsäureäthylester mit Hydrazin unter Bildung von 3-Amino-4-carbäthoxypyrazol
CN
C2H5OCH=C + NH2-NH2
COOC2H5
C2H5OOC
und dessen Umsetzung mit Formamid unter Bildung von Allopurinol.
Die Verbindung 3-Amino-4-carboxamidopyrazol ist auch als Zwischenprodukt zur Herstellung von eo anderen Pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidinderivaten brauchbar. Wird beispielsweise i-Amino^carboxamidopyrazol mit Harnstoff umgesetzt, so wird 4,6-Dihydroxypyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin erhalten, das gleichfalls als Inhibitor der Xanthin-Oxidase wirkt.
Es wurde nunmehr gefunden, daß 3-Amino-4-carboxamidopyrazol oder dessen Salze nach einem neuen zweistufigen Verfahren hergestellt werden kann, bei dem man bei Temperaturen von bis 25° C in Anwesenheit von Wasser oder einem niederen Alkohol Formamidin und Cyanacetamid miteinander umsetzt:
NH2
CH
NH
CN
CN
CH2 · C H-= C
NH2 CONH2
NH2
und das gebildete 3-Amino-2-cyanoacrylamid mit
Hydrazin unter Bildung von 3-Amino-4-carboxaniidopyrazol
H2N-CO-C=CH
C NH2
+ NH2-NH2
zur Umsetzung bringt
Die Herstellung von Äthylaminomethylencyanoacetat durch Umsetzen von Äthylcyanoacetat mit Fonnamidin ist bei A. R. To d d et al., J. Chem. Soc, 1943, 388, beschrieben. Es wurde nunmehr überraschend gefunden, daß die erste Stufe rasch bei Zimmertemperatur oder sogar unterhalb Zimmertemperatur abläuft. Dies war unerwartet, weil formal analoge Reaktionen nur bei Temperaturen von etwa 100JC rasch ablaufen. Unter Zimmertemperatur wird hierbei eine Temperatur im Bereich von 16 bis 25° C verstanden.
Bei der Umsetzung von Fonnamidin mit Cyanacetamid wird gewöhnlich Wasser oder ein niederer Alkohol, z. B. Äthanol, als Lösungsmittel verwendet. Es hat sich gezeigt, daß die Reaktionsgeschwindigkeit in Wasser etwas größer ist, jedoch wird in der Praxis Äthanol wegen der besseren Reinheit des erhaltenen Produkts bevorzugt.
Die zweite Stufe kann mit dem isolierten Aminocyanoacrylamidzwischenprodukt durchgeführt werden, wobei jedoch >n der Praxis die beiden Stufen ohne Abtrennung des Zwischenprodukt!! durchgeführt werden. Es wurde hierbei festgestellt, daß 3-Amino-4-carboxamidopyrazol mit hoher Ausbeute (80%) und hoher Reinheit erhalten wird, wenn das erfindungsgemäße Verfahren ohne Abtrennung des Zwischenprodukts durchgeführt wird, was bei den oben beschriebenen 3- und 2stufigen Verfahren nicht der Fall ist.
Aus Journal of Organic Chemistry 27 (1962), S. 551—558, war die Umsetzung von s-Triazin mit Cyanoacetamid unter Bildung von 3-Amino-2-cyanoacrylamid bekannt. Eine Nacharbeitung des a. a. O. S. 557, linke Spalte unten (IVb) beschriebenen Verfahrens hat ergeben, daß die dort beschriebene Umsetzung zwar erfolgte, jedoch gleichzeitig Nebenprodukte gebildet wurden und daß die Nebenreaktionen auch dann stattfinden, wenn die Umsetzung in Abwesenheit von Natriummethylat durchgeführt wurde. Die Produkte dieser Nebenreaktionen siind nicht nur von dem als Endprodukt angestrebten Allopurinol, sondern auch von S-Amino-^carboxamido-pyrazol äußerst schwierig abzutrennen. Elei Versuchen mit Standard-Reinigungsverfahren mußte festgestellt werden, daß die Verunreinigungen in einem umkristallisierten S-Amino^-carboxamido-pyrazolhemisulfat, das gemäß dieser Veröffentlichung hergestellt wurde, etwa 1,9% betrugen, was die etwa 72fache Menge an Verunreinigungen darstellt, wie »ie in den Produkten enthalten sind, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden.
Im Gegensatz hierzu wird vorliegend 3-Amino-4-carboxamido-pyrazol in einer Reinheit erhalten, die es zuläßt, ohne Isolierung des Zwischenprodukts die Umsetzung zu Allopurinol weiterzuführen, das in extrem reiner Form erhalten wird.
Es wurde weiterhin s-Triazin mit Cyanoacetamid un-
H2NCO
H2N
ter Bedingungen umgesetzt, wie sie für die Umsetzung mit Fonnamidin gemäß dem vorliegenden Verfahren angewendet werden. Die Menge der Verbindungen in dem erhaltenen, umkristallisierten 3-Amino-4-carboxamido-pyrazol-hemisulfat betrugen 1,9% und damit ein Vielfaches dessen, was gemäß dem vorliegenden Verfahren erhalten wird (0,025%). Die vorliegende Erfindung schafft somit ein Verfahren, das gegenüber den Verfahren nach dem Stand der Technik die Vorteile verringerter Kosten und der Reinheit des Produkts hat.
Beispiel 1
25 3-Amino-2-cyanoacrylamid
Zu einer Lösung von Natriummethoxid (5,94 g) in Äthanol (50 ml) wurde Formamidinbydrochlorid (10,0 g) zugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde dann salzfrei filtriert.
Zu dem Filtrat wurde Cyanoacetamid (8,4 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur I Stunde gerührt. Das sich abtrennende. 3-Amino-2-cyanoacrylamid wurde gesammelt und mit Äthanol (25 ml) gewaschen. Gewicht = 7,6 g. Das Filtrat ergab nach Kühlen auf 5° C ein weiteres Gramm Produkt. Gesamtgewicht = 8,6 g (77,5%); Schmelzpunkt 185 bis 186° C.
40 3-Aminopyrazol-4-carboxamiiiliulfat
Zu einer Suspension von 3-Amino-2-cyanoacrylamid (24,5 g) in Wasser (100 ml) wurde 85%iges technisches Hydrazinhydrat (13 g) zugegeben und das gerührte Gemisch schnell auf dem Dampfbad auf 70 bis 80° erhitzt. Die Reaktion wurde 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und dann ließ man auf 25° C abkühlen. Bei 25° C wurde das Reaktionsgemisch angesäuert durch Zugabe einer Lösung, die
so aus konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) über Eis (30 g) hergestellt wurde. Die angesäuerte Reaktion wurde auf 5°C gekühlt, das Produkt gesammelt und aus Wasser (350 ml) mit HoIzkohIe-(3,3 g)behandlung umkristallisiert. Das weiße kristalline 3-Aminopyrazol-4-carboxamidsulfat wurde gesammelt mit Wasser (2 χ 50 ml, 5° C), Aceton (2 χ 100 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 6O0C getrocknet.
Gewicht = 28 g. Ausbeute = 72,5%; Schmelzpunkt 229 bis 232° C (unter Zerfall).
60
Beispiel 2
3-Aminopyrazol-4-carboxamidsulfat
(ohne Isolierung des Zwischenproduktes)
Zu einer Lösung von Natriummethoxid (6 g) in Äthanol(75 ml) wurde Formamidinhydrochlorid(IOg), danach sofort Cyanoacetamid (8,4 g) zugegeben. Die Reaktion wurde 3 Stunden bei 25r C gerührt und dann
auf 70° erhitzt. Bei 70° wurde eine Lösung von 85%igem technischem Hydrazjnhydrat (6 g) in Wasser (50 ml) zugegeben, und danach ließ man nach weiteren 15 Minuten bei 70° das Reaktionsgemisch auf 25° C abkühlen. Bei 25° C wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer Lösung, die aus konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) über Eis (30 g) hergestellt wurde, angesäuert. Das angesäuerte Reaktionsgemisch wurde auf 5° C gekühlt und das kristalline Produkt gesammelt und aus Wasser (175 ml) mit Holzkoblcnbchandlung umkristallisicrt. Das weiße kristalline 3-Aminopyrazo|-4-carboxamidsulfat wurde gesammelt und mit Wasser (50 ml, 5° C) und Aceton (2 χ 50 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60° C getrocknet. Gewicht = 12,5 g. Ausbeute = 71,5%, Schmelzpunkt 230 bis 233°C (unter Zerfall).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-carboxamidpyrazol der Formel
    H2NCO
    IO
    H2N
    dadurch gekennzeichnet, daß man bei Temperaturen von bis 25° C in Anwesenheit von Wasser oder niederen Alkoholen Formamidin und Cyanoacetamid miteinander umsetzt und das gebildete 3-Amino-2-cyanoacrylamid der Formel
    CN
    CH = C
    NH2 CONH2
    mit Hydrazin umsetzt.
DE1720024A 1966-07-14 1967-07-12 Amino-4-carboxamidopyrazol Expired DE1720024C3 (de)

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DE19671795720 Withdrawn DE1795720A1 (de) 1966-07-14 1967-07-12 Verfahren zur herstellung von 4und/oder 4,6-dihydroxy-pyrazolo-(3,4) pyrimidinen

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CY (1) CY693A (de)
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