DE2911492C2 - 5-Substituierte Picolinsäuren, deren Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Aluminiumsalze, 5-Indanylester und Säureamide Verfahren zu deren Herstellung und antihypertonische Mittel, welche diese enthalten - Google Patents

5-Substituierte Picolinsäuren, deren Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Aluminiumsalze, 5-Indanylester und Säureamide Verfahren zu deren Herstellung und antihypertonische Mittel, welche diese enthalten

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DE2911492C2 DE2911492A DE2911492A DE2911492C2 DE 2911492 C2 DE2911492 C2 DE 2911492C2 DE 2911492 A DE2911492 A DE 2911492A DE 2911492 A DE2911492 A DE 2911492A DE 2911492 C2 DE2911492 C2 DE 2911492C2
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Keizo Tokyo Shimomura
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Description

/VORl
(Π)
20
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Welse
a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I eine Verbindung der allgemeinen Formel III
OH
(DT)
30
worin R2 eine Methylgruppe oder Hydroxymethylgruppe bedeutet, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IV
R1X
αν)
worin R' die Im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel V
OR'
(V)
worin R2 und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, und daß man die Verbindung der allge- so meinen Formel V mit einem Oxidationsmittel oxidiert,
b) zur Herstellung eines 5-substituierten Plcollnsäureamlds der allgemeinen Formel 1! gemäß Anspruch I eine 5-substltulerte Picolinsäure oder eines Ihrer Metallsalze gemäß Anspruch 1 mit Ammoniak In Gegenwart eines sauren Katalysators oder eines Kondensationsmitteis umsetzt, und
c) zur Herstellung des 5-lndanylesters 5-subslllu- Μ ierte Picolinsäure der allgemeinen Formel I mit 5' Indanoi In Gegenwart eines Kondensationsmitteis umsetzt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1, ΐ5 neben üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln.
Es ist bekannt, d.aß Hypotonie hfluftg Apaplexje und Hefwtörungen bedingt und deshalb sind Intensive Untersuchungen ober neue und brauchbare antihypertonische MIttel notwendig.
Fusarsäure (S-n-ButylplcoHnsSure) Ist ein wirksames antihypertonisches Mittel, das in Japr J. PharmacoL, Bd. 25, IS8 (1975) beschrieben wird, jedoch hat Fusarsäure eine niedrige LDso- Deshalb sind verbesserte antihypertonische Mittel erwünscht.
Aus GB 15 02 055 ist bekannt, daß man 3-substltu-Ierte-2-(I.H)-pyrldon-6-carbonsäure als Antlhypertonlkum verwenden kann, aber die antihypertonische Aktivität (d. h. die maximale B|utdrucksenkung) ist schlecht und verbesserungsbedürftig.
Es wurden bereits 5-Alkoxy-picollnsäuren synthetisiert und als autihyper^onlsche Mittel geprüft (japanische Patentanmeldung 1'16 641/1976). Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine antihypertonische Aktivität aufweisen, die gleich oder besser als die von 5-AlkoxypFcolInsäuren, wie sie In der japanischen Patentanmeldung 1 16 641/1976 beschrieben werden, sind, und daß sie weniger toxisch sind als diese S-Alkoxy-pIcollnsäuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb für die Behandlung von Hypertonie geeignet.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen angegebenen Gegenstand.
Als Beispiele für die Substltuenten R1 In den allgemeinen Formeln I, H, IV und V in den Ansprüchen sind die 4-Chlorbutyl-, die 4-Brombutyl-, die 3-Chlorpropyl-, die 5,5,5-TrifluorpentyI, die 4,4,4-Trifluorbutyl- und die 3,4-Dibrombutylgruppe zu nennen.
Die Herstellung der erflndungsgemäßen Verbindungen erfolgt In an sich bekannter Welse nach der aus der BE 8 59 198 bekannten Verfahrensweise.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit den Halogeniden der allgemeinen Formel IV zu den Verbindungen der allgemeinen Formel V gemäß Anspruch 2(a) erfolgen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsuifoxld oder Dimethylacetamid in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natrlumhydrogencarbonat oder einer organischen Base, wie Trläthylenamin oder Ν,Ν-Dlmethylanilln.
Diese Subs'.ltutlonsreaktlon findet selektiv an der Hydroxygruppe In 5-Stellung statt, und man beobachtet keine Reaktion der -CH,OH-Gruppe oder eine Bildung von Pyrldlnlumsalzen unter den erflndungsgemäßen Bedingungen. Die Reaktion verläuft leicht bei einer Temperatur Im Bereich von etwa 3d bis 100° C und Ist innerhalb relativ kurzer Zeit, wie etwa 1 bis 20 Stunden, beendet.
Durch Oxidleren der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Vl unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Kallumpermanganat, Chromsäureanhydrid, Selendioxid, Salpetersäure oder Kallumblchromat In einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dloxan, Pyrldln, wäßrigem Aceton oder wäßrigem le«.-Butyl erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I. Alle während der Umsetzung gebildeten Verunreinigungen können durch Lösungsmittelextraktion, Ausfällung, Kristallisation oder ähnliche Verfahrenswelsen einfach entfernt werden. Die Reaktionsbedingungen für die Oxidation variieren mit der Art des verwendeten Oxidationsmittels und der R2-Gruppe In der Verbindung der Formel VI. Ist die R1-Gruppe eine Hydroxymethylgruppe, so sind die Reaktionsbedingungen für die Oxidation Im allgemeinen
mild. Wird eine Verbindung der Formel Vl mit einer Hydroxymethylgruppe ajs Rf-Groppe mit KsliwmpermanBsnst oxidiert, so werden etwa 1 bis 2 Mol Kallumpermanganat pro Mol der Verbindung der Formel VI verwendet, und die Reaktionszelt und die Reaktionstemperatur betragen etwa 5 bis 20° C bzw, 2 bjs 20 Stünden. Wird eine Verbindung der Formel VI mit Kallumpermanganat oxidiert, dfe eine Methylgruppe als R*-Gruppe hat, so werden etwa 2 bis 4 MoI Kaltumpermanganat pro Mol Verbindung der Formel VI benötigt, und die Reakttonstemperatur Hegt bei etwa 80 bis 10O0C und die Reaktionszeit bei etwa 4 bis 10 Stunden. Bei Oxidation einer Verbindung der Formel VI mit einer Methylgruppe als RSGruppe durch ChromsSureanhydrid werden etwa 2,5 bis 3,5 MoI Chromsäureanhydrid pro Mol der Verbindung der Formel VI in Gegenwart von Schwefelsäure verwendet, und die Reaktionstemperatur liegt bei etwa 30 bis 70° C und die Reaktionszeit bei etwa 4 bis 10 Stunden. Wählt man Selendioxid als Oxidationsmittel, so wtrd dfe OxldaUonsreaktion In Gegenwart von Pyrldin in einer Menge von l,8ijis 2,5 MoI Selendioxid pro Mol der Verbindung der Formel VI bei einer Reakttonstemperatur von etwa 100 bis 120° C und einer Reaktionszeit von 5 bis 10 Stunden durchgeführt.
Die erhaltenen 5-substitulerten PIcollnsäuren können leicht In pharmazeutisch annehmbare Salze, wie CaI-ciumsalze, Natriumsalze, Aluminiumsalze, Magnesiumsalze und Kaliumsalze überführt werden.
Die 5-substltuIerten Plcollnsäureamide der allgemeinen Formel II erhält man. Indem man eine 5-subslitulerte Picolinsäure der allgemeinen Formel I oder deren Metallsalz (gemäß Anspruch 1) mit Ammoniak In Gegenwart eines sauren Katalysators oder eines Kondensationsmittels umsetze.
Die 5-Indanylester der PScoIlnsUursn der allgemeinen Formel I werden erhalten durch Umsetzutj der 5-substitulerten PIcollnsäuren der allgemeinen Formel I mit 5-Indanol in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Dioxan, Dimethylformamid oder Pyrldin In Gegenwart eines Kondensalionsmlltels, wie Dlcylcohexylcarbodilmld.
Beispiel J
4,86 g des Kaliumsalzes von 5-Hydroxy-?-hydroxymethylpyridin wurden In 80 ml Dimetttylformald suspen- diert, und zu der Suspension wurden 5,7 g Tetramethylendichlorid und Ig Kaliumcarbonat gegeben, und anschließend wurde 15 Stunden bei 700C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingedampft, und zu dem Rückstand wurden jeweils 150 ml Äthylace tat und Wasser gegeben, wobei sich zwei Schichten biUJe- ten. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unmittelbar darauf konzentriert, wobei man 5,4 g eines Sirups aus S-(4-Chlorbutoxy)-2-hydroxymethylpyridln erhielt. Die nlcht-umgesetzten Stoffe verblieben in der wäßrigen Schicht.
4,1g des so erhaltenen Produktes wurden In einem Gemisch aus 35 ml tert-Butanol und 12 ml Wasser gelöst und 30 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 3,5 g JCa llumpermanganat, wurden tropfenweise innerhalb einer Stunde zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden unter Rohren bei einer Temperatur zwischen 5 und 10° C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 5OmI einer warmen 5096igen wäßrigen Methanollösung (mit Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt) gewaschen. Das Flltrat und die Waschlösungen wurden vereint, und die Mischung wurde auf ein Volumen von etwa 30 ml -konzentriert und das Lösungsmittel abgedampft. Die erhaltene wäßrige Schicht wurde mit 5 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1,5 eingestellt und mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von etwa 3 ml konzentriert. Zum Konzentrat wurden 10 ml Äthanol gegeben, und die Mischung wurde bei niedrigen Temperaturen stehengelassen, um das Produkt zu kristallisieren. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt. Man erhielt 3,5 g weiße Kristalle der 5-(4-Chlorbutoxy)-plcollnsäure. Schmelzpunkt: 96 bis 97° C.
Elementaranalyse für Berechnet %: C 52,29 H 5,23 N 6,10
Gefunden %: 52,18 5,92 6,15
Beispiel 2
4,3 g des Kailumsalzes von 5-Hydroxy-2-hydroxymethylpyrldln wurden in 5 ml Dlmethylsulfoxld suspendiert, und zu der Suspension wurden 4,4 g 1,3-Dichlorpropan und 500 mg Kaliumcarbonat gegeben, und anschließend wurde zur Durchführung der Reaktion 10 Stunden bei 60° C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene konzentriert und dann wurden jeweils 100 ml Chloroform und Wasser zu dem Rück- O 29,92
Cl 15,47 15,32
stand gegeben, wobei sich zwei Schichten bildeten. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, ober wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unmittelbar darauf zur
so Trockene konzentriert, wobei man 4,5 g eines Sirups aus 5-(3-Chlorpropoxy)-2-hydroxymethylpyrldln erhielt.
Das so erhaltene Produkt wurde In 50 ml 70%igem wäßrigen Aceton mit Kallumpermanganat, wie In Beispiel 1 Beschrieben, oxidiert, wobei man 3,7 g weiße KrI- stalle von S-O-ChlorpropoxyJ-plcolinsäure erhielt. Schmelzpunkt 12ObIs 121° C.
Elementaranalyse für C9H10O3NCI: Berechnet %: C 50,12 H 4,64
Gefunden: %: 50,07 4,72
Beispiel 3
N 6,50 6,58 O 22,27
Cl 16,47 16,33
0,8 g Natriumhydroxid wurden zu einer Suspension aus 4,63 g 5-(3-Chlorpropoxy)-pl£ollnsäure In 180 ml Wasser gegeben, und anschließend wurde gerührt, wobei man eine wäßrige Lösung des Nairlumsalzes von 5-(3 wurden 20 ml einer wäßrigen Lfisung gegeben, die 1,8 g Calclumacetalmonohydrat enthielt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxld getrocknet, wobei man 4,7 g des Calclumsalzes von 5-(3-Chlorpropoxy)-plcolinsäure als
Chlorpropoxy)-plcollnsäure erhielt. Zu dieser Lösung weißes Pulver erhielt. Schmelzpunkt: oberhalb 220° C.
Elementaranalyse lux C9H1nOiNCl · i/j Ca;
Berechnet % C 45,86 H 4,25
Qemnc}en%; 44,72 4,31
Beispiel 4
8,15 g des Kaliümsalzes von S-Hydroxy^-hydroxymethylpyrldln wurden in 120 ml Plmethylfonrmmld suspendiert, und zu der Suspension wurden 10,5 g l4,l~Trl> fluör-5-brompentan gegeben und anschließend wurde die Umsetzung bei 65° C während 18 Stünden unter Rühren durchgeführt, Pas Reaktionsgemisch wurde direkt zur Trockene konzentriert, und 200 ml von jeweils Chloroform und Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben, wobei sich zwei Schichten bildeten. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und weitergetrocknet, wobei man 12,83geines Sirups von 5-(5,5,5-TrifluorpentyIoxy)-2-hydroxymethylpyrfdin erhielt.
12,73 g des so erhaltenen Produktes wurden in 150 ml eines Mischlösungsmitiels aus tert-Butanol-Wasser (3 : 1 V/V) gelöst, und dazu wurden 110 ml einer wäßrigen
Elementaranalyse
Gerechnet %: Gefunden %:
N 5,94
5,73
C| 15,07
14,25
Lösung, enthaltend 9,4 g Kaliumpermanganat, tropfenweise im Uufe von 1,5 Stünden unter Eisktthlung gegeben. Pie Reaktlonsmlschüng- wurde weitere 2 Stunden zwischen 10 und 20°C gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 150 ml warmem, SOseigen wäßrigen Methanol (mit Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt) gewaschen, Pas Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt, auf ein Volumen von etwa 100 ml konzentriert, mit 5 η wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1,5 eingestellt und mit 200 ml Chloroform extrahiert. Pie Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, auf ein Volumen von 20 ml konzentriert, mit 30 ml Äthanol vermischt und bei niedriger Temperatur stehengelassen, wobei sich Kristalle bildeten, die durch Filtrieren abgetrennt wurden. Man erhielt 9,1 g weiße Kristalle von 5-(5,5,5-TrifIuorpentyloxy)-picolinsäure. Schmelzpunkt: 99 bis 1010C.
50,19 5 H 4,5ό N 5,32
49,92 4,67 5,19
Beispiel
O 18,25
F 21,67
5 g 5-(4-Chlorbutoxy)-picolinsäure wurden in 30 ml Benzol suspendiert, und zu der Suspension wurden 14 ml Thionylchlorid gegeben, und anschließend wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Pas Reaktionsgemisch wurde direkt zur Trockene konzentriert, und zu dem Rückstand wurden 20 ml Benzol gegeben. Pie Mischung wurde nochmals zur Festigung getrocknet, um die gasförmigen Nebenprodukte Chlorwasserstoff und Schwefeldioxid zu entfernen, und man erhielt so ein Säurechlorid von 5-(4-Ch!orbutoxy)-picoIinsäure (Hydrochloride Pas erhaltene Säurechlorid wurde in 40 ml Benzol gelöst, und die Lösung wurde unter Eiskühlung in einem Zeitraum von 1> Minuten unter Rühren tropfenweise zu 40 ml einer Benzollösung gegeben, die 2,81 g 5-Hydroxyindan und 10,5 ml Triäthylamin enthielt. Pie Umsetzung wurde 2 Stunden bei 5 bis 10° C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Verfestigung getrocknet, und der Rückstand wurde in 200 ml Chloroform aufgenommen. Pie Mischung wurde hintereinander mit jeweils 50 ml einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung bei pH 3, einer wäßrigen Alkalilösung bei pH 9 und mit destilliertem Wasser gewaschen. Pie Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene konzentriert und aus einem gemischten Lösungsmittel aus Äthyläther und Hexan umkristallisier!, wobei man 5,6 g Kristalle des 5-IndanyIesters von 5-(4-Chlorbutoxy)-plcolinsäure erhielt. Schmelzpunkt 62 bis 63° C.
Elementaranalyse für C19H20NO3CI:
Berechnet %:
Gefunden %:
C 65,99
65,28
H 5,79 5,83
N 4,05 3,97
Cl 10,27 10,56
Bei klinischer Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral In Form von Tabletten, Kapseln oder Trockensirupen, wie sie im allgemeinen als Träger verwendet vsrden, verabreicht werden. Pie Verbindungen können auch in Form von subkutanen Injektionen verabreicht werden.
Pie erfindungsgemäßen Verbindungen können als alleiniges aktives MIttel eingesetzt werden oder sie können In Kombination mit einer oder mehreren anderen physiologisch aktiven Verbindungen, Insbesondere mit diuretlschert antihypertonischen Mitteln verwendet werden. Pie Verbindungen gemäß der Erfindung werden In Poslerungsmengen von etwa 200 bis etwa 500 mg in ein oder zwei Posen pro Tag verabreicht.
Anwendungsbeispiel I
In diesem Beispiel wird eine Tablette beschrieben. Ein' Granulat wurde hergestellt aus:
Polyvinylpyrrolidon Wasser
5 Teile eine ausreichende Menge
Pas Granulat wurde getrocknet und gesiebt. Pie folgenden Bestandteile wurden gut miteinander vermischt und dann zu Tabletten mit einem Gewicht von 250 mg und enthaltend 100 mg des Calclumsalzes komprimiert:
Calclum-5-(4-chlorbutoxy)- '
picolinat 100 g
Lactosegranulat 97,5 g
Magnesiumstearat 2,5 g
Anwendungsbeispiel 2
In diesem Beispiel wird eine Kapselzusammensetzung besehrleben. Die folgenden Bestandteile wurden vermischt und in eine Standard-Gelatinekspsel gefüllt:
Lactose Malsstärke
65 Teile 30 Teile
pentyloxy)-plcollnat
Lactose
Magnesiumstearat
Die Kapsel enthielt 100 mg des Kalziumsalzes In einer Dosierungseinheit.
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) haben einer antihypertonische Aktivität bei oraler oder nichtoraler Verabreichung wie nachfolgend gezeigt wird.
Jede der nachfolgend gezeigten erfindungsgemäßen Verbindungen wurde In einer S^lgen wäßrigen Gummlarablkumlosung suspendiert, und die Suspension wurde oral (100 mg/kg) Gruppen verabreicht, die aus drei spontanhypertonischen Ratten (18 bis 23 Wochen alt; Blut- ίο
druck vor der Verabreichung: 170 bis 190 mmHg) verabreicht. Die Veränderungen Im Blutdruck wurden nach der direkten Blutdruckmeßmethode bestimmt, und die Ergebnisse werden In Tabelle 1 gezeigt:
Jede der geprüften Verbindungen wurde Intraperitoneal männlichen Mäusen (ICR-Stamm, 5 Wochen alt) verabreicht, und der I Woche nach der Verabreichung gemessene LD5O-WeH und die Ergebnisse der akuten Toxizltät werden In der nachfolgenden Tabelle I gezeigt.
Tabelle
geprüfte Verbindung chemische Formel akute Toxi/itül maximale
Il Ii if (In irk
(mg/kg) υ IU lurilL κ
Senkung (1O)
Fusarsäure *) Ci11H11NO2 75- 100 15.8
5-n-Butoxy- C111H11NO3 100- 150 16.6
picolinsaure *)
5-(5.5,5-Trifluoro- C11H12NO1F3 150- 200 28.7
pentyloxy !picolinsäure
Calciumsalz von 5-(4- C11)H11NO3CI- Ca 800-1000 22.8
Chlorobutoxy)picolin-
säure
Calciumsalz von 5- C11H11NO3F1- Ca 800- 900 26.9
(5,5.5-Trifluoropentyl-
oxy)picolinsäure
"t Vergleichs* erhindung
Die Verbindungen In Tabelle 2 wurden In einer 5%lgen i"> vor der Verabreichung 170 bis 190 mmllgl verabreicht, wilßrlgen Gummiarabikumlösun£ suspendiert, und die Die Veränderung des Blutdrucks wurde nach der Suspension wurde oral Gruppen aus jeweils drei spontan- Schwanzmanschetten-Methode bestimmt, und die Ergebhypertonischen Ratten (17 bis 23 Wochen alt, Blutdruck nisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
geprüfte Verbindung
Dosis
(mg/kg)
maximale
Blutdrucksenkung
5-Indanylester von 5-(4-Chlorobutoxy)-
picolinsäure
5-(4-Chlorobutoxy)picolinsäureamid
26.3
21,5
Die oraie LDso "ier freien Säuren der erfindungsgemä- waren noch besser und betrugen 1600 bis 1800 mg'kg für
ßen Verbindungen betrug 900 mg/kg für 5-(4-Chlorbu- den 5-Indanylester von 5-(4-Chlorbutoxy)-picolinsäure
toxy)-picolinsäure. Die orale LD50 für die 5-Indanylester- und 1500 bis 1600 mg/kg für das 5-(4-Chlorbutoxy)-pico-
und Amldderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen 55 tinsäureamid.

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    J. 5-SubstItuIerte Plcolfnsäuren der allgemeinen Formel Γ
    ' A-°Rl ®
    HO-C-^nJ1
    worin R1 eine geradkettige oder verzweigte halogensubstituierte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Aluminiumsalze, deren 5-Indanylester und deren Amide der allgemeinen Formel II
DE2911492A 1978-03-24 1979-03-23 5-Substituierte Picolinsäuren, deren Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Aluminiumsalze, 5-Indanylester und Säureamide Verfahren zu deren Herstellung und antihypertonische Mittel, welche diese enthalten Expired DE2911492C2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

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