DE2014978A1

DE2014978A1 - Pyrido eckige Klammer auf 2,3 d eckige Klammer zu pynmidin 4(3H) one und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2014978A1
Application number: DE19702014978
Authority: DE
Inventors: Fntz Dr phil Thiel Max Dr rer nat 6800 Mannheim Stach Kurt Dr Ing 6800 Mannheim Waldhof Roesch Egon Dr med 6840 Lampertheim Hardebeck Klaus Dr med 6700 Ludwigs hafen Wiedemann
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1970-03-28
Filing date: 1970-03-28
Publication date: 1971-10-14
Also published as: NL7104092A; HU162214B; ES389458A1; ZA711967B; AT304559B; GB1285170A; SE362248B; FR2085750B1; FR2085750A1; US3804835A

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH - 1681

Pyridof2,5-d]pyrimidin^4(3H)-one und Verfahren zur Herstellung derselben.

Die Erfindung betrifft Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel I

(ι), ·

O-R

worin R einen niederen, gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest oder einen Alkenyl-Rest bedeutet,

ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren und Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.

Es wurde gefunden, daß sich diese neuen Verbindungen durch eine gute diuretische und natriuretische Wirkung auszeichnen.

Die erfindungsgemäße Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man

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Verbindungen der allgemeinen Formel II

(II),

mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

R-Y . (III),

in denen R die oben genannte Bedeutung hat, Z eine Hydroxyl- oder eine in diese überführbare Gruppe bedeutet und jeweils einer der Reste X und Y eine reaktive Gruppe darstellt, während der andere Rest eine Hydroxyl- oder Alkoholet-Gruppe bedeutet,

umsetzt und - sofern Z keine Hydroxylgruppe ist - diese in üblicher Weise in die Hydroxylgruppe überführt und die Verbindungen gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.

Als reaktive Gruppen für die Substituenten X und Y bei dem erfiidungsgemäßen Verfahren kommen Halogen, (vorzugsweise Chlor) oder Hitril-, Sulfhydryl-, Alkylmercapto-, Benzylmercapto- und Alkylsulfonyl- bzw. SuIfonatgruppen infrage. Bei den Verbindungen III ist Y vorzugsweise eine Alkoholetgruppe (z.B. Natriumalkoholat). In die

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Hydroxylgruppe überführbare Reste Z sind insbesondere die Amino-, Alkoxy-, Aryloxy-, Mercapto- oder Alkylmercapto-Gruppen. Die erfindungsgenäße Kondensation wird vorteilhaft in Gegenwart geeigneter Lösungsmittel, sowie gegebenenfalls einer Base durchgeführt; zweckmäßig verwendet man die den Verbindungen RY entspreohenden Alkohole. Zur Beschleunigung der Reaktion kann man bei höheren Temperaturen arbeiten.

Die nachträgliche Überführung von Verbindungen, in denen Z eine Amino-

gruppe bedeutet, in die entsprechenden Hydroxy!verbindungen wird in üblicher Weise durch Diaζοtieren und Verkochen bewirkt. Die

Überführung der Alkoxy-, Aryloxy-, Mercapto- bzw. Alkylmercaptp- ' Gruppen in die Hydroxylgruppe erfolgt durch Hydrolyse, bevorzugt

im alkalischen Bereich.

Zur Überführung in die Salze werden.die Verbindungen der Foroel I z.B. in wässriger Lösung mit der berechneten Menge der physiologisch verträglichen Säure oder Base versetzt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. .

Pur die Verwendung der erfindungsgemäßen Substanzen als Arzneimittel

mit diuretischer und natriuretischer Wirkung sind grundsätzlich alle üblichen enteralen und parenteralen Applikationsformen geeignet. Der

Wirkstoff wird dazu mit festen oder flüssigen Trägerstoffen vermischt |

und in eine geeignete Form gebracht.

Beispiele für feste Trägerstoffe sind Milchzucker, Mannit, Stärke, Talkum, Methylcellulose, Gelatine etc., denen man gewünschtenfalls Farbstoffe und/oder Geschmacksstoffe zusetzt. Wegen der geringen Löslichkeit der erfindungsgemäßen Substanzen kommen für injizierbare Lösungen nur wenige Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxyd, infrage. Höhere Konzentrationen werden deshalb bevorzugt als Suspension verabfolgt. In der Humanmedizin haben sich bei der enteralen Applikation Wirkstoffgaben zwischen 10 und 500 mg pro Tag in 1 bis 4 Einzeldosen bewährt; bei intravenöser Applikation liegt die günstigste Wirkstoffmenge zwischen 5 und 100 mg pro Tag.

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Die erfindungsgemäßen Substanzen, die sich durch eine gute und überraschend lang anhaltende (6-24 Stunden) diuretische Wirkung auszeichnen, bewirken im Organismus eine verstärkte Ausscheidung von Katriumionen, ohne dabei die Kaliuaionenausscheidung zu beeinflu3sen. Die erfindungsgeiaä:.'en Substanzen unterscheiden sich dadurch von den bisher bekannten Diuretika, die entweder eine verstärkte Natrium- und Kaliuraionenausscheidung oder eine Natriumionenausscheidung bei gleichzeitiger Xaliumionenretention bewirken. Dem Arzt wird damit ein neues Mittel an die Hand gegeben, um Patienten mit gestörten) Natrium- aber normalem Kaliuchaushalt zu behandeln.

In den folgenden Beispielen sind die erfindungogonäCen Verfahren näher erläutert.

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Beispiel 1

2-Methoxy-pyridof2,3-d]p.yriroidin-4(5H)-on

4,53 g 2-Chlor-pyrido[2,5-d]pyrimidin-4(3H)-on (vgl. hierzu US-Patentschrift 2,697,710) werden in einer aus 1,15 g Natrium und 100 ml Methanol bereiteten Natriummethylat-Lösung 25 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man bringt das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene, nimmt den Rückstand in 40 ml. Wasser auf, behandelt-mit Aktivkohle und stellt im Filtrat durch Zugabe von 2n-Salzsäure einen pH-Wert " von 5-6 ein. Fach Absaugen und Umkristallisieren aus Methanol werden 2,2 g (50 fo d.Th.) farblose Kristalle, welche ab 272⁰C sintern und sich bei ca. 29O C zersetzen, erhalten. ^ *

Die Verbindung läßt sich in üblicher Weise in das Bydrochlorid -

(F.>300^oC) und in das Sulfat (F. oa. 290° Zers.) überführen. Ferner bildet sie ein Natriumsalz, das sich bei 180-210⁰C zersetzt.

Beispiel 2

2-Ä*tho3cy-pyridof2,5-d]pyrimidin-4(3H)-on

3,62 g 2-Chlor-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3Il)-on werden in einer aus Ij15 g Natrium und 75 ml Äthanol bereiteten Natriumäthylat-Lösung 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene gebracht, worauf man den Rückstand in Wasser aufnimmt, die Lösung mit 2n-Salzsäure auf pH 6 stellt und mit Chloroform extrahiert. Durch Umkristallisieren des' Chloroform-Rückstandes aus ™ Wasser, unter Verwendung von Aktivkohle, we-rden 0,8 g (21 ^aß> d.Th.) farblose Kristalle vom F. 173-175°C erhalten! Hydroohloria t F.>300°C. Die Substanz zeigt Polymorphicj eine weitere Kristallmodifikation schmilzt bei 194-195°C(aus Wasser-Methanol).

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In analoger V/eise erhält man aus 2-Chlor-pyrido[2,3-d]pyriiaidin-4(3H)-on und Natriumpropylat in n-Propanol bzw. Natriumisopropylat in Isopropanol:

2-n-Propoxy-pyridor2,3-d ]pyrimidin-4(3H)-on farblose Kristalle, F. 166-168°C (aus V/asser),

2-Isopropoxy-pyridof2_t3-d1pyrimidin-4(3H)-on farblose Kristalle, P. 16O-162°C (aus Benzol),

Beispiel 3

2-(ß-Hydroxy-äthoxy)-pyrido[2,3-a3pyrin)idin-4(3H)-on

1,01 g Natrium werden in 50 ml Äthylenglykol gelöst, worauf man 3,6 g 2-Chlor-pyrido[2,3-ü]pyriinidin-4(3H)-on zugibt und 5 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erwärnt. Nach Zugabe von Wasser wird mit 2n-Salzsäure ein pH-Wert von 5 eingestellt, und das langsam auskristallisierende Produkt abgesaugt. Ausbeute: 3,0 g (72,5 ^c/> d.Th.) farblose Kristalle, welche nach Umkristallisieren aus Wasser bei 240-242 C schmelzen.

Beispiel 4

2-(ß-Hethoxy-äthoxy)-pyridor2«3-d]pyrimidin-4(3H)-on

3,6 g 2-Chlor-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden mit einer

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aus 1,38 g natrium und 100 ml Äthylenglykol-monomethylather bereiteten Alkoholat-Lösung 5 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene gebracht, worauf man in 80 ml Wasser aufnimmt, mit 2n-Salzsäure einen pH-Wert von 5 einstellt und mit Chloroform extrahiert. Durch Umkristallisieren des Chloroform-Rückstandes aus Äthanol,, unter Verwendung von Aktivkohle, werden 3,8 g (81,5 i= d.Th.J farblose Kristalle vom F. 155-157°C< erhalten.

Beispiel 5

,3-*d iEyrimidin-4(3H)-on

3,6 g 2-Chlor-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden mit einer aus 1,84 S Natrium und 100 ml Allylalkohol bereiteten Alkoholet-Lösung 10 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser, stellt mit 2n-Salzsäure einen pH-Wert von 5-6 ein und extrahiert mit Chloroform. Durch Umkristallisieren des Chloroform-Rückstandes aus Äthanol, unter Verwendung von Aktivkohle, werden 2,1 g (51»8 Ί° d.Th.) farblose Kristalle vom P* 134-136°C erhalten.

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Claims

Patentansprüche 1/ Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel I

(D,

worin R einen niederen, gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Alkoxy-Gruppen substituierten, geradkettigen oder verzvreigten Alkyl-Rest oder einen Alkenyl-Rest "bedeutet,

und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

Verbindungen der allgemeinen Formel II

(II),

mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

R-Y (III),

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in denen H die oben genannte Bedeutung hat» Z eine Hydroxyl- oder eine in diese überfuhrbare Gruppe bedeutet und jeweils einer der Reste X und Y eine reaktive Gruppe darstellt, während der andere Best eine Hydroxyl- oder Alkoholat-Gruppe bedeutet»

umsetzt und - sofern Z keine Hydroxylgruppe ist - diese in üblicher Weise in die Hydroxy!gruppe überführt, und die Verbindungen gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.

3« Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung von Arzneimittel mit diuretischer und natriuretiacher Wirkung»

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