DE1140941B

DE1140941B - Verfahren zur Herstellung von 6-Azacytidin

Info

Publication number: DE1140941B
Application number: DES76475A
Authority: DE
Inventors: Jiri Smrt; Vladimir Cerneckij
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1960-11-02
Filing date: 1961-10-30
Publication date: 1962-12-13

Description

Verfahren zur Herstellung von 6-Azacytidin Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Azacytidin.
Es ist bekannt, daß Antimetabolite von Nukleinsäurekomponenten, wie 6-Azauracil, Mercaptopurin usw., cancerostatisch und einige auch virostatisch (6-Azauridin) wirksam sind und daß sie in der medizinischen Praxis zur Krebsbehandlung angewandt werden.
Als Antimetabolit von Pyridinkomponenten der Nukleinsäuren wurde eine neue Verbindung, nämlich das 6-Azacytidin, gefunden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet nun ein Verfahren zur Herstellung von 6-Azacytidin. Dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man zuerst 6-Azauridin (1) in Gegenwart eines tertiären Amins in an sich bekannter Weise acyliert, das erhaltene 2',3',5'-Tri-O-acyl-6-azauridin (11) in Gegenwart von wasserfreiem Pyridin mit Phosphorpentasulfid erhitzt, worauf man das entstandene 2',3',5'-Tri-O-acyl-4-thio-6-azauridin (I11) durch Erhitzen auf etwa 100''C mit einer alkoholischen Ammoniaklösung in einem Druckgefäß in das gewünschte Produkt (IV) überführt. Als Acylierungsmittel kann man vorzugsweise Benzoylchlorid verwenden.
Bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens stellt man das 6-Azauridin-triacylderivat (II) durch Einwirkung von einem Acylhalogenid, z. B. Benzoylchlorid, oder Acylanhydrid, z. B. Acetanhydrid, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie wasserfreiem Pyridin, her. In zweiter Stufe führt man die Umsetzung vom Triacylderivat (II) in das 4-Thioderivat (11I) durch Einwirkung von Phosphorpentasulfid in Gegenwart von wasserfreiem Pyridin bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch. Die letzte Stufe, Ersetzung des Schwefelatoms durch eine Iminogruppe, wird durch Einwirkung einer alkoholischen, z. B. methanolischen Ammoniaklösung bei einer Temperatur um 100°C im Druckgefäß unter gleichzeitiger Abspaltung der schützenden Acylgruppen durchgeführt.
Beispiel Eine Lösung von 4,92 g 6-Azauridin in 100 ml wasserfreiem Pyridin versetzt man bei 55" C mit 9,7 ml Benzoylchlorid. Die Reaktionsmischung hält man 2 Stunden bei 65°C, dann 2 Stunden bei 45°C. Nach Abkühlen filtriert man das ausgeschiedene Pyridinhydrochlorid ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Chloroform, die Chloroformlösung schüttelt man einigemal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser aus. Nach Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat dampft man das Chloroform im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man gewinnt 10,6 g 2',3',5'-Tri-O-benzoyl-6-azauridin mit F. 188 bis 191'C.
6 g vorstehender Verbindung trägt man in 18 ml wasserfreies Pyridin ein, fügt 3,6 g feinzerriebenes Phosphorpentasulfid hinzu und kocht die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen dampft man das Pyridin im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit 80 ml Wasser und erwärmt ihn 2 Stunden auf 40°C, dann 1 Stunde auf 100°C. Nach Abkühlen saugt man das ausgeschiedene Produkt ab, wäscht es zuerst mit siedendem Wasser, dann mit einer Äthanol-Äther-Mischung (1 : 1) und schließlich mit Äther. Das trockene Rohprodukt löst man bei Siedetemperatur in 150 ml Glykolmonomethyläther, gibt 0,2 g Entfärbungskohle dazu und filtriert die noch heiße Lösung. Aus dem Filtrat kristallisieren nach Abkühlen 4,3 g der Verbindung 111 mit F. 198 bis 200°C aus.
1,2 g dieser Substanz trägt man in 12 ml einer methanolischen, bei 0°C gesättigten Ammoniaklösung ein und erhitzt diese Mischung in einem geschlossenen Rohr 22 Stunden auf 100°C. Nach Abkühlen dampft man die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne ein, dann übergießt man den Rückstand mit 10 ml Wasser und 10 ml Chloroform. Nach Durchschütteln trennt man die wäßrige Schicht ab, schüttelt sie noch zweimal mit je 10 ml Chloroform aus und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Methanol 0,37 g 6-Azacytidin mit F. 211 'C. Nach weiterem Umkristallisieren gewinnt man ein Produkt mit F. 215 bis 216°C.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 6-Azacytidin, dadurch gekennzeichnet, daß man zuerst 6-Azauridin in Gegenwart eines tertiären Amins in an sich bekannter Weise acyliert, das erhaltene 2',3',5' Tri-O-acyl-6-azauridin in Gegenwart von wasserfreiem Pyridin mit Phosphorpentasulfid erhitzt, worauf man das entstandene 2',3',5'-Tri-O-acyl-4-thio-6-azauridin durch Erhitzen auf etwa 100°C mit einer alkoholischen Ammoniaklösung in einem Druckgefäß in das gewünschte Produkt überführt.