DE1620147B1 - Verfahren zur Herstellung von Berbinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Berbinderivaten

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DE1620147B1
DE1620147B1 DE1965R0039899 DER0039899A DE1620147B1 DE 1620147 B1 DE1620147 B1 DE 1620147B1 DE 1965R0039899 DE1965R0039899 DE 1965R0039899 DE R0039899 A DER0039899 A DE R0039899A DE 1620147 B1 DE1620147 B1 DE 1620147B1
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methylene chloride
water
ecm
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bromo
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DE1965R0039899
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Georges Dr Mueller
Andre Poittevin
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
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    • C07D217/18—Aralkyl radicals
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Description

worin X ein Bromatom bedeutet, mit Zink in 15 worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylalkalischem Medium oder katalytisch hydriert. gruppe bedeutet, mit Methoxychlormethan in Gegenwart einer Lewis-Säure oder mit Formaldehyd in Gegenwart von Schwefelsäure umsetzt und das aus
einem niederen Alkylester der allgemeinen Formel II
erhaltene Reaktionsprodukt mit Alkali behandelt, auf das erhaltene 5-Bromisoehromanon gegebenenfalls Zink in alkalischem Medium einwirken läßt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Berbinderivaten der allgemeinen Formel
Ov/
35
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Methoxy- oder Äthoxygruppen oder zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten oder einer der Reste R1 und R2 eine Benzyloxygruppe darstellt, die Reste R3 gleich sind und Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Methoxy- oder Äthoxygruppen und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Methoxymethylgruppe bedeutet.
Die Derivate des Berbins der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle physiologische Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie eine tranquillierende und analgetische Wirkung.
Das Tetrahydropalmitin, ein Derivat des Berbins der Formel I, ist ein Alkaloid, das sich in Pflanzen der Familie der Fumaracieen findet. Tetrahydropalmitin wurde insbesondere von Späth und Mitarbeitern (vgl. Ber., 56 [1923], S. 875) aus Wurzeln von Corydalis cava isoliert. Es wurde auch aus Dicentra formosa extrahiert.
In der Literatur findet sich eine Anzahl von Synthesen zur Herstellung von Tetrahydropalmatin. Man kann beispielsweise die überführung von Tetrahydroberberin in Tetrahydropalmitin nennen oder auch das Verfahren, das in der Kondensation von desmethylierten Tetrahydr opapaverolin mit Formaldehyd und der anschließenden Methylierung des erhaltenen Kondensationsproduktes besteht (vgl. Henry, The plant alcaloids, S. 292 und 343).
Die bis jetzt bekannten Arbeitsweisen liefern jedoch nur geringe Ausbeuten, und das erhaltene Produkt ist oft mit anderen Verbindungen, wie beispielsweise worin X ein Wasserstoff- oder Bromatom bedeutet, mit einem ^-Phenyläthylamin der allgemeinen Formel
R, R,
III a
NH,
zu einem N-(^-Phenyläthyl)-phenylacetamid der allgemeinen Formel
X J R5
R5
kondensiert, dieses mit Phosphoroxychlorid erwärmt,
auf das entstandene Dihydroisochinolin der allgemeinen Formel
IO
IVa
20
ein Alkalimetallborhydrid einwirken läßt und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
35
worin X ein Bromatom bedeutet, mit Zink in alkalischem Medium oder katalytisch hydriert.
Die bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formelll mit Methoxychlormethan verwendete Lewis-Säure ist vorzugsweise Zinnchlorid oder Zinkchlorid.
Bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit Formaldehyd wird vorzugsweise verdünnte Schwefelsäure und eine Temperatur von etwa 100 bis 1100C verwendet.
Bei der Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Phosphoroxychlorid, die von einer Chlorierung begleitet ist, arbeitet man in der Wärme in einem organischen Lösungsmittel, wie einemBenzolkohlenwasserstoff.
Bei der Behandlung des Isochinolinderivats der allgemeinen Formel IVa mit einem Alkalimetallborhydrid verwendet man vorzugsweise Natriumoder Kaliumborhydrid.
Die katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin X ein Bromatom bedeutet, wird beispielsweise mit Palladium-Kohle in Äthanol durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet durch direkte Synthese unter leichten Bedingungen, ausgehend von bekannten Produkten mit einer erhöhten Gesamtausbeute, zu den Berbinderivaten der allgemeinen Formel I zu gelangen und liefert diese Produkte in großer Reinheit.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
d,l-Tetrahydropalmatin
Stufe A
S-Oxo-S-brom^jS-dimethoxy-isochroman
1. Man löst 40 g 2-Brom-4,5-dimethoxyphenylessigsäure, die gemäß der in Journ. Chem. Soc, 1925, S. 1451, beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden kann, in 560 ecm Methylenchlorid, destilliert etwa 60 ecm des Lösungsmittels ab, um Spuren von Wasser zu entfernen, kühlt auf 0°C ab und gibt dann 35 ecm Zinntetrachlorid und 240 ecm Methoxychlormethan zu.
Man läßt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und gießt dann in eisgekühltes Wasser.
Man extrahiert dann mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und dann mit Natriumbicarbonat, verdampft zur Trockne und erhält ein neutrales amorphes Produkt.
Das erhaltene 3 - Oxo - 5 - brom - 7,8 - dimethoxyisochroman schmilzt nach Umkristallisieren aus Äther und Methanol bei 188°C; Ausbeute: 5%
Das Produkt ist farblos, in Wasser unlöslich, in Äther sehr wenig löslich, in Alkohol und Methanol wenig löslich und in Aceton und Chloroform löslich.
Analyse: C11H11O4Br = 287,12.
Berechnet ... C46,01, H3,86, Br27,84%;
gefunden ... C46,1, H4,0, Br26,8%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
2. Man löst 1 g2-Brom-4,5-dimethoxy-phenyl-essigsäure in 40 ecm Methylenchlorid, destilliert etwa 10 ecm der Lösung ab und gibt dann 1 g Zinkchlorid und 1 ecm Methoxychlormethan zu.
Man bewegt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Zimmertemperatur und gießt dann in Wasser.
Dann extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht mit Natriumbicarbonat und mit Wasser, kristallisiert dann aus Äther um und erhält 3-Oxo-5-brom-7,8-dimethoxy-isochroman, F. 188° C, das mit dem vorher beschriebenen Lacton identisch ist; Ausbeute: 11%.
3. Man gibt 1,8 ecm konzentrierte Schwefelsäure in 3,6 ecm Wasser, fügt ein Gemisch aus 1,78 g 2-Brom-4,5-dimethoxyphenylessigsäure und 1,2 ecm 40%igen Formaldehyd zu und erhitzt dann das Reaktionsgemisch 18 Stunden auf eine Temperatur von 110° C.
Man kühlt ab, gießt in Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonat und mit Wasser, und erhält nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids 793 mg neutrales Harz. Man löst in Methylenchlorid, chromatographiert an Aluminiumoxyd, eluiert mit Methylenchlorid, kristallisiert aus Äther und erhält 3-Oxo-5-brom-7,8-dimethoxy-isochroman, F. 188° C, das mit dem oben beschriebenen Lacton identisch ist; Ausbeute: 10%.
Stufe B
N-[i?-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-(2'-brom-4',5'-dimethoxy-6'-hydroxymethyl)-phenylacetamid
Man löst 2,155 g S-y
chroman und 1,925 g Homoveratrylamin in 160 ecm Äthanol und erhitzt dann 16 Stunden unter Rückfluß.
Man kühlt ab und nimmt in Wasser und Methylenchlorid auf, dekantiert das Wasser, verdampft zur
Trockne und erhält 4,76 g Rückstand, den man in einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther (1:3) löst. Man kühlt ab, saugt ab, trocknet und erhält 3,02 g N-[^-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl]-(2'-brom-4',5' - dimethoxy- 6' - hydroxymethyl) - phenylacetamid, F. 137°C, nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Äther.
Das Produkt ist in Äther wenig löslich und in Chloroform löslich.
Analyse: C21H26O6NBr = 468,35.
Berechnet ... C 53,85, H 5,6, N 2,99, Br 17,06%; gefunden .... C 54,0, H 5,5, N 3,2, Br 17,1%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C
12-Br om-tetrahydr opalmatin
Man gibt 4 g N-[/9-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl]-(2'-brom-4',5'-dimethoxy-6'-hydroxymethyl)-phenyl- acetamid in 160 ecm Benzol, fügt 16 ecm Phosphoroxychlorid zu und erhitzt das Reaktionsgemisch IV2 Stunden unter Rückfluß.
Man verdampft dann im Vakuum zur Trockne und nimmt den Rückstand in einem Gemisch von Eis, Wasser und Methylenchlorid auf. Man wäscht die gebildete Lösung reichlich mit Wasser, dekantiert, verdampft im Vakuum zur Trockne und nimmt den erhaltenen Rückstand, der im wesentlichen aus 1 -[(6'-Brom-3',4'-dimethoxy-2'-chlormethylphenyl)-methyl] - 6,7 - dimethoxy - 3,4 - dihydroisochinolin besteht, in 160 ecm Methanol auf.
Man gibt 7,2 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen bei Zimmertemperatur zu und läßt unter Bewegen 2 Stunden stehen. Man gießt in Methylenchlorid, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und verdampft zur Trockne.
Man erhält 3,94 g Rohprodukt, das man in Methylenchlorid löst, an Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Methylenchlorid, das 2% Methanol enthält, eluiert.
Nach Verdampfen und Umkristallisieren aus Äther erhält man 2,421 g 12-Brom-tetrahydropalmatin, F. 1620C. '
Das Produkt ist in verdünnten wäßrigen Säuren und in Chloroform löslich und in Äther wenig löslich.
Analyse: C21H24O4NBr = 434,33.
Berechnet ... C 58,07, H 5,57, N 3,23, Br 18,40%; gefunden.... C 58,0, H 5,6, N 3,2, Br 18,1%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D
d,l-Tetrahydropalmatin
55
Man löst durch Erhitzen unter Rückfluß 2,06 g
12-Brom-tetrahydropalmatin in 100 ccmÄthanol, gibt 10 ecm Natronlauge zu, führt langsam 16,6 gZinkstaub ein und hält weiter unter Rühren 1 Stunde unter .Rückfluß.
Dann kühlt man ab, saugt ab, wäscht mit Äthanol und dann mit Methylenchlorid und gießt die Filtrate in Wasser.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und verdampft zur Trockne.
Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Äther und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther um und erhält 1,368 g d,l-Tetrahydropalmatin, F. 151°C.
Das Produkt ist in Äther wenig löslich und in Chloroform und verdünnten wäßrigen Säuren löslich.
Analyse: C21H25O4 = 355,42.
Berechnet ... C 70,96, H 7,09, N 3,94%;
gefunden .... C 70,7, H 7,1, N 3,9%.
Beispiel 2
d,l-Tetrahydropalmatin
Stufe A
3-Oxo-7,8-dimethoxy-isochroman
Man gibt 7,2 g 3-Oxo-5-brom-7,8-dimethoxy-isochroman, das nach Beispiel 1, Stufe A, erhalten worden ist, in 220 ecm Äthanol, gibt 36 ecm Natronlauge und 57,6 g Zinkpulver zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß.
Man kühlt ab, filtriert, wäscht das Zink mit Äthanol und engt das Filtrat unter Vakuum auf ein kleines Volumen ein.
Man verdünnt mit Wasser, bringt durch Zugabe von Salzsäure auf den pH-Wert 1, rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit Wasser, mit einer Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit reinem Wasser, trocknet und destilliert zur Trockne.
Der Rückstand kristallisiert aus Isopropyläther, und man erhält 4,3 g 3-Oxo-7,8-dimethoxy-isochroman, F. 99 bis 1000C.
Analyse: C11H12O4 = 208,21.
Berechnet ... C 63,45, H 5,8%;
gefunden .... C 63,3, H 6%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B
N-[^-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-6'-hydroxymethyl-4',5'-dimethoxy-phenylacetamid
Man gibt 0,4 g 3-Oxo-7,8-dimethoxy-isochroman und 0,36 g Homoveratrylamin in 15 ecm Äthanol, erhitzt 16 Stunden unter Rückfluß und destilliert zuletzt im Vakuum zur Trockne.
Man löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht mit n/10 Salzsäure und dann mit Wasser, trocknet, destilliert im Vakuum zur Trockne und erhält 0,72 g N-[^-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl]-6'-hydroxymethyl-4',5'-dimethoxy-phenylacetamid, das so wie es ist, für die weitere Synthese verwendet wird.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C
d,l-Tetrahydropalmatin
Man gibt 0,72 g N-[/3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl]-6'-hydroxymethyl-4',5'-dimethoxy-phenylacetamid in ein Gemisch von Benzol und Phosphoroxychlorid (10:1) und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Man destilliert dann im Vakuum zur Trockne, löst den Rückstand im wäßrigen Äthanol und gibt dann unter leichtem Abkühlen im Verlaufe von 30 Minuten Kaliumborhydrid zu und rührt 2 Stunden bei einer Temperatur von 300C.
209523/507
Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und an Aluminiumoxyd chromatographiert. Man eluiert mit Methylenchlorid, engt das Eluat ein, gießt in Äther und saugt dann das kristallisierte Produkt ab. Es besteht aus 0,4 g d,l-Tetrahydropalmatin; F. 148° C.
Beispiel 3
2,9,10-Trimethoxyberbin
(InUtR15R43R5 = -OCH35R25R6 = H, R3 = H)
Stufe A
N-[^-(4-Methoxyphenyl)-äthyl]-(2'-brom-4',5'-dimethoxy-6'-hydroxymethyl)-phenylacetamid
20
Man löst bei Zimmertemperatur 2,5 g p-Methoxyphenyläthylamin in 60 ecm Äthanol und gibt dann in die erhaltene Lösung 4,2 g 3-Oxo-5-brom-7,8-dimethoxy-isochroman, das nach Beispiel 1, Stufe A, erhalten worden ist, und erhitzt 19 Stunden unter Rückfluß.
Man kühlt dann die Lösung ab und fällt aus, indem man in Wasser gießt. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit 2n-Salzsäure, dann mit Wasser und trocknet. Man filtriert, engt auf ein kleines Volumen. ein und verjagt das Lösungsmittel nach Zugabe von Äther durch Destillation. Man engt auf ein kleines Volumen ein, kühlt während einer halben Stunde, saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet im Trockenschrank bei 800C und erhält5,69gN-|>(4-Methoxyphenyl)-äthyl]-(2'-brom-4',5'-dimethoxy-6'-hydroxymethyl)-phenylacetamid (IV); F. 145°C.
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Nadeln, die in Alkohol wenig löslich und in Aceton und Chloroform löslich sind.
Analyse: C20H24O5NBr = 438,32.
Berechnet ... C 54,81, H 5,51, N 3,19, Br 18,24%; gefunden C 54,9, H 5,8, N 3,5, Br 18,30%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B
l-[(2'-Chlormethyl-3',4'-dimethoxy-6/-bromphenyl)-methyl]-7-methoxy-3,4-dihydro-isochinolin
ManlöstbeiZimmertemperatur4,64gN-[^-(4-Methoxyphenyl) - äthyl] - (2' - brom- 4',5' - dimethoxy -6' -hydroxymethyl)-phenylacetamid in 18 ecm wasserfreiem Phosphoroxychlorid und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß.
Man kühlt dann die Lösung ab und gießt in ein Gemisch von Eis und Wasser, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 100C hält. Man extrahiert die gebildete Schmiere mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, filtriert, destilliert zur Trockne, wobei man am Schluß Vakuum anlegt, und erhält das l-[(2'-Chlormethyl-3',4'-dimethoxy-6'-bromphenyl)-methyl]-7-methoxy-354-dihydro-isochinolin, das man, wie es ist, für die weitere Synthese verwendet.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
45
Stufe C
2,9,10-Trimethoxy-12-brom-berbin
Man löst unter Bewegen bei Zimmertemperatur das l-[(2'-Chlormethyl-3',4'-dimethoxy-6'-bromphenyl)-methyl]-7-methoxy-3,4-dihydro-isochinolin, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 50 ecm Äthanol, das 15% Wasser enthält. Dann gibt man im Verlaufe von 15 Minuten 7 g Kaliumborhydrid zu, rührt die Lösung 2 Stunden bei Zimmertemperatur und gießt in Wasser.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert, destilliert zur Trockne, wobei man am Schluß Vakuum anlegt, und erhält einen gummiartigen Rückstand.
Man löst diesen Rückstand in Aceton, gibt Perchlorsäure bis zum pH-Wert 1 zu und bringt die Kristallisation durch Krätzen in Gang.
Man kühlt während einer halben Stunde und saugt dann ab, wäscht mit Aceton und erhält 2,1 g eines kristallisierten Produktes, das man in Methylenchlorid löst. Nach Waschen mit Alkali, dann mit Wasser, trocknet man, filtriert und destilliert zur Trockne, wobei man zum Schluß Vakuum anlegt.
Das Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes ergibt 1,45 g 2,9,10-Trimethoxy-12-brom-berbin; F. 1400C.
Das Produkt ergibt sich in Form von Prismen, die in Alkohol wenig löslich und in Aceton und Chloroform löslich sind.
Analyse: C20H22O3NBr = 404,3.
Berechnet ... C 59,39, H 5,48, N 3,46, Br 19,76%; gefunden.... C 59,5, H 5,5, N 3,3, Br 19,7%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D
2,9,10-Trimethoxy-berbin
Man löst unter Erhitzen unter Rückfluß 1,54 g 2,9,10-Trimethoxy-12-brom-berbin in 75 ecm Äthanol, kühlt dann auf Zimmertemperatur ab und gibt unter Rühren 7,5 ecm Natronlauge zu.
Man fügt dann im Verlaufe von 10 Minuten 6 g Zinkstaub zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf einem Ölbad unter Rückfluß.
Man kühlt ab, entfernt den Zinkstaub durch Filtrieren, wäscht mit Äthanol und mit Methylenchlorid, gießt dann das Filtrat in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, filtriert und destilliert zur Trockne, wobei man zum Schluß Vakuum anlegt. Man löst den erhaltenen gummiartigen Rückstand in Äther, leitet die Lösung über Adsorptionserde, engt auf ein kleines Volumen ein, gibt Isopropyläther zu und kühlt.
Man saugt ab, wäscht mit Isopropyläther, trocknet und erhält 1,04 g (Ausbeute: 85%) 2,9,10-Trimethoxyberbin, F.129° C.
Das Produkt ergibt sich in Form von Blättchen, die in Äther sehr wenig löslich und in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich sind.
Analyse: C20H23O3N = 325,39.
Berechnet ... C73,82, H7,12, N4,3%;
gefunden ... C73,6, H7,3, N4,3%.
Beispiel 4 2,3,9,10-Tetramethoxy-ll-methyl-berbin
(I, mit R1, R2, R4, R5 = -OCH3, R3 = H und R6 = CH3)
Stufe A
isochroman
Man gibt 8,50 g des Methylesters der 2-Brom-3-methyl-4,5-dimethoxyphenyl-essigsäure in 200 ecm Methylenchlorid, destilliert 40 ecm des Lösungsmittels ab und gibt dann 9,5 g geschmolzenes zerkleinertes Zinkchlorid und 9 ecm Methoxychlormethan zu und rührt 138 Stunden.
Man gießt dann in ein Gemisch von Wasser und Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung abwechselnd bis zur Neutralität mit Wasser und mit Natronlauge, gibt dann 80 ecm Isopropanol und 50 ecm 1 η-Natronlauge zu, erhitzt IV2 Stunden unter Rückfluß und entfernt die Hälfte des Isopropanols durch Destillation.
Man kühlt ab, versetzt mit 20 ecm konzentrierter Salzsäure und läßt 2 Stunden stehen.
Man nimmt dann den gebildeten Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Natriumbicarbonat und Wasser, trocknet und destilliert zur Trockne.
Man kristallisiert das erhaltene Produkt aus Äther und erhält 3,04 g 3-Oxo-5-brom-6-methyl-7,8-dimethoxy-isochroman; F. 1350C. Diese Verbindung ist farblos, in Äther wenig löslich und in Aceton und Chloroform löslich.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C
2,3,9,10-Tetramethoxy-l l-methyl-12-brom-
d,l-berbin
Man löst 7 g N-[/S-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-(2' - brom - 3' - methyl - 4',5' - dimethoxy - 6' - hydroxymethyl)-phenylacetamid in 28 ecm Phosphoroxychlorid, erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß und destilliert im Verlauf von einigen Minuten zur Trockne.
Man gießt den gebildeten Rückstand auf ein Gemisch von Eis und Wasser und extrahiert dann mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser und destilliert zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 120 ecm Äthanol und 20 ecm Wasser auf, fügt bei etwa 15° C im Verlauf einer halben Stunde 14 g Kaliumborhydrid zu und rührt dann das Reak-
tionsgemisch IV2 Stunden.
Man extrahiert dann mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, destilliert zur Trockne, löst den Rückstand in Methylenchlorid und chromatographiert an Aluminiumoxyd und eluiert mit Methylenchlorid nach folgendem Arbeitsplan:
Fraktion
C12H13O4Br = 301,14.
Berechnet ... C47,86, H4,35, Br26,54%; gefunden ... C47,7, H4,5, Br26,7%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B
N-DS-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-
(2'-brom-3/-methyl-4',5'-dimethoxy-6'-hydroxy-
methyl)-phenylacetamid
Man löst 10,42 g 3-Oxo-5-brom-6-methyl-7,8-dimethoxy-isochroman und 6,57 g /S-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin in 100 ecm Äthanol und erhitzt die erhaltene Lösung 20 Stunden unter Rückfluß.
Man destilliert am Ende des Erhitzens unter Rückfluß 60 ecm des Lösungsmittels im Verlauf von einer Stunde und 40 Minuten ab und erhitzt dann weiter die konzentrierte Lösung 3x/2 Stunden unter Rückfluß.
Man kühlt, erhält eine schwammige Masse, die man auf dem Wasserbad in Äthanol löst, verdünnt mit Wasser, bringt die Kristallisation durch Kratzen in Gang, kühlt, saugt ab und wäscht mit Wasser.
Man löst das gebildete Produkt in Äthanol, das auf 6O0C erwärmt ist, verdünnt mit Wasser, kühlt, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 15 g (Ausbeute: 90%) N-|>(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-(2' - brom - 3' - methyl - 4',5' - dimethoxy - 6' - hydroxymethyl)-phenylacetamid, F. 119° C. Dieses Produkt ist farblos und in Wasser unlöslich und in Alkohol und Chloroform löslich.
Analyse: C22H28NrNO6 = 482,37.
Berechnet ... C 54,78, H 5,85, Br 16,57, N 2,9%; gefunden ... C 54,9, H 5,8, Br 16,8, N 2,6%.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Menge an Lösungsmittel
250 ecm
260 ecm
170 ecm
270 ecm
400 ecm
480 ecm
500 ecm
750 ecm
660 ecm
500 ecm
Methylenchlorid Methylenchlorid Methylenchlorid Methylenchlorid Methylenchlorid Methylenchlorid Methylenchlorid Methylenchlorid Methylenchlorid Methylenchlorid
Erhaltenes Produkt
425 mg
800 mg
1337 mg
1028 mg
610 mg
370 mg
334 mg
180 mg
80 mg
Man destilliert die Fraktionen 4 bis 10 zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Äther.
Nach Umkristallisieren aus Äther erhält man das 2,3,9,10-Tetramethoxy-ll~methyl-12-brom-d,l-berbin in einer Ausbeute von 60%; F. etwa 122° C.
Analyse: C22H26BrNO4 = 448,36. Berechnet ... C 58,93, H 5,85, N 3,13, Br 17,82%; gefunden ... C59,0, H5,8, N3,0, Br 17,7%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D
2,3,9,10-Tetramethoxy-ll-methyl-berbin
Man löst 4,6 g 2,3,9,10-Tetramethoxy-ll-methyl-12-brom-berbin in 250 ecm Äthanol, gibt 25 ecm Natronlauge zu, erhitzt unter Rückfluß, wobei man
im Verlauf von einer Stunde 40 g Zinkstaub einführt,
und erhitzt dann nach dem Ende der Zugabe noch
1 Stunde.
Man kühlt ab, saugt ab, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Extrakte mit Wasser und destilliert zur Trockne. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid, chromatographiert an Aluminiumoxyd, eluiert mit Methylenchlorid und dann mit
IO
Methylenchlorid, das 1% Methanol enthält, und kristallisiert die durch Eindampfen des Eluats gewonnenen Fraktionen aus Äther.
Nach Umkristallisieren aus Äther erhält man 3,09 g 2,3,9,10 - Tetramethoxy - 11 - methyl - berbin; F. 1410C.
Dieses Produkt ist in Äther wenig löslich und in Chloroform und Methylenchlorid löslich.
Analyse: C22H27NO4 = 369,45.
Berechnet ... C71,52, H7,37, N3,79%;
gefunden ... C 71,7, H 7,5, N 3,8%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Der benötigte Ausgangsstoif der allgemeinen Formel II wurde folgendermaßen hergestellt:
a) Methylester der 2-Brom-4,5-dimethoxy-phenylessigsäure
20
Man gibt 50 g 2-Brom-4,5-dimethoxy-phenyl-essigsäure in 100 ecm Methanol, gibt 1 ecm konzentrierte Salzsäure zu und erhitzt 15 Minuten unter Rückfluß.
Man gießt dann auf Eis, verdünnt mit Wasser, bringt durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf den pH-Wert 10 und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, destilliert zur Trockne und gewinnt einen öligen Rückstand.
Man versetzt den öligen Rückstand mit Petroläther, bringt die Kristallisation durch Kratzen in Gang, saugtabunderhält49,5 gdes Methylesters von2-Brom-4,5-dimethoxy-phenyl-essigsäure; F. 660C.
Aus den zur Trockne eingedampften Mutterlaugen der Kristallisation gewinnt man weitere 1,3 g des Produktes. Das Produkt ist farblos und in verdünnten wäßrigen Alkalien unlöslich und in der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungsmittel löslich.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
b) Methylester der 2-Brom-3-chlormethyl-4,5-dimethoxy-phenyI-essigsäure
45
Man löst 50,1 g des Methylesters der 2-Brom-4,5-dimethoxy-phenyl-essigsäure in 800 ecm Methylenchlorid, konzentriert die Lösung, indem man 100 ecm abdestilliert, und kühlt dann auf Zimmertemperatur ab. Danach fügt man 50 g frisches gepulvertes Zinkchlorid und 50 ecm Methoxychlormethan zu. Man rührt 66 Stunden bei einer Temperatur von 200C. Dann gießt man die Reaktionsmischung auf eine Eis-Wasser-Mischung. Der aufgetretene Niederschlag wird durch eine Mischung von Wasser und Methylenchlorid bis zur vollständigen Lösung aufgenommen, man extrahiert die wäßrige Lösung viermal mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridphasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und läßt dann diese Lösung über eine mit Aluminiumoxyd beschickte Kolonne laufen.
Anschließend eluiert man die Kolonne mit Methylenchlorid, wobei die ersten 600 ecm Methylenchlorid keinen festen Rückstand liefern. Die weitere Elution mit Methylenchlorid liefert nach dem Abdampfen 31,2 g Rohprodukt. Eine dritte Elution mit Methylenchlorid liefert noch 20,4 g Produkt. Weitere Elutionen liefern nur noch kleine Mengen anderer Produkte.
Der durch eine minimale Menge Methanol aufgenommene trockene Rückstand der zweiten Elution liefert 13 g 2-Brom-3-chlormethyl-4,5-dimethoxy-phenyl-essigsäuremethylester; F. 65° C. Der Rückstand der dritten Elution liefert 5,06 g des gleichen Esters; F. 65°C. Man gewinnt so insgesamt 18,06 g reinen Ester.
Das Produkt ist farblos, in Methanol wenig löslich und in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
c) Methylester der 2-Brom-3-methyl-4,5-dimethoxyphenyl-essigsäure
Man löst unter Rühren 11g des Methylesters der 2-Brom-3-chlormethyl-4,5-dimethoxy-phenyl-essigsäure in 200 ecm Essigsäure, erhitzt auf etwa 8O0C, gibt dann im Verlauf von 40 Minuten 35 g Zinkstaub zu und erhitzt das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde.
Man kühlt ab, entfernt das Zink durch Filtrieren, wäscht mit Methylenchlorid, verdünnt das Filtrat mit Wasser und extrahiert es dann mit Methylenchlorid.
Man wäscht die organische Phase nacheinander mit Wasser und Natriumbicarbonat, trocknet dann und destilliert zur Trockne.
Man nimmt den Rückstand in Petroläther auf, verreibt, saugt dann ab, trocknet und erhält 85 g des Methylesters der 2-Brom-3-methyl-4,5-dimethoxyphenyl-essigsäure; F. 700C.
Dieses Produkt ist in Petroläther unlöslich und in Alkohol, Äther, Benzol und Chloroform löslich.
Analyse: Q2H15O4Br = 303,16.
Berechnet ... C 47,54, H 4,99, Br 26,36%;
gefunden ... C47,4, H5,1, Br26,2%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 5
3,9,10-Trimethoxy-berbin
(I, R25R45R5 = -OCH3,
R1 = R6 = H, R3 = H2)
Stufe A
N-[jff-(3-Methoxyphenyl)-äthyl]-
(2-brom-4',5-dimethoxy-6'-hydroxymethyl)-
phenylacetamid
Man gibt 0,6 ecm m-Methoxyphenyl-äthylamin (vgl. L. H e 1 f e r, Helvetica, 7, 948 [1924]) in 5 ecm Äthanol, fügt 1 g3-Oxo-5-brom-7,8-dimethoxy-isochroman, das nach Beispiel 1, Stufe A, erhalten worden ist, gelöst in 10 ecm Äthanol, zu und erhitzt 16 Stunden unter Rückfluß.
Man kühlt ab, gießt in Wasser, rührt, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase mit 2 η-Salzsäure und mit Wasser.
Man trocknet, filtriert, engt bis zum Beginn der Kristallisation auf ein kleines Volumen ein, versetzt dann mit Äther und verjagt das Methylenchlorid durch Destillation. Man kühlt dann 1 Stunde, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet.
Nach Umkristallisationen aus heißem Isopropanol und Äthylacetat erhält man 950 mg N-[/S-(3-Methoxy-
phenyl)-äthyl]-(2'-brom-4',5'-dimethoxy-6/-hydroxymethyl)-phenylacetamid; F. 136°C.
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Äther wenig löslich und in Aceton löslich sind.
Analyse: C20H24O5NBr = 438,32.
Berechnet ... C 54,8, H 5,51, N 3,19, Br 18,25%; gefunden .... C 54,7, H 5,5, N 3,2, Br 18,2%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B
3,9,10-Trimethoxy-12-brom-berbin
Man gibt 4 ecm Phosphoroxychlorid in 40 ecm wasserfreies Benzol, erhitzt und kühlt dann ab und setzt 2 g N-[/S-(3-Methoxyphenyl)-äthyl]-(2'-brom-4', S'-dimethoxy-o'-hydroxymethy^-phenylacetamid zu.
Man erhitzt dann anschließend das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und gießt dann auf Eis und rührt 1 Stunde.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Extrakte mit Wasser, trocknet, filtriert und verdampft das Filtrat zur Trockne, wobei man zum Schluß evakuiert.
Man gibt den Rückstand in 40 ecm Äthanol, das 15% Wasser enthält, kühlt auf etwa 100C ab, gibt dann in kleinen Fraktionen 3 g Kaliumborhydrid zu und rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden.
Man gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, filtriert und destilliert das Filtrat zur Trockne, wobei man zum Schluß evakuiert. Man löst den Rückstand inÄthyläther, chromatographiert an Magnesiumsilikat und eluiert mit Äther. Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt; dann bringt man die Kristallisation in Gang und kühlt 1 Stunde.
Man saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet und erhält 540g 3,9,10-Trimethoxy-12-brom-berbin; F. 142° C.
Das Produkt ist in Äther und Aceton löslich.
Analyse: S20H22O3NBr = 404,31.
Berechnet ... C 59,39, H 5,48, N 3,48, Br 19,76%; gefunden ... C59,4, H5,5, N3,4, Br 19,7%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C
3,9,10-Trimethoxy-berbin
Man löst 570 mg 3,9,10-Trimethoxy-12-brom-berbin in 28,5 ecm Äthanol, indem man unter Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur gibt man 3 ecm Natronlauge und 4,6 g Zinkstaub zu und erhitzt dann das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß.
Man kühlt dann auf Zimmertemperatur ab, entfernt .das Zink durch Filtrieren, wäscht mit Äthanol, verdünnt das Filtrat durch Zugabe von 10 Volumen Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und destilliert zur Trockne, wobei man zum Schluß evakuiert.
Man löst den Rückstand in Äthyläther, chromatographiert an Magnesiumsilikat, eluiert mit Äther, engt das Eluat auf ein kleines Volumen ein, kühlt 1 Stunde, saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet und erhält 360 mg 3,9,10-Trimethoxy-berbin; F. 128°C. Das Produkt ergibt sich in Form von Spießchen, die in Alkohol, Äther, Aceton und Chloroform löslich sind.
Analyse: C20H23O3N = 325,39.
Berechnet ... C 73,82, H 7,13, N 4,30%;
gefunden ... C 73,8, H 7,2, N 4,3%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 6
2,3,9,10-Tetramethoxy-5,5-dimethyl-berbin
(I5 mit R1, R2, R4, R5 = -OCH3,
R3 = CH3, R6 = H).
Stufe A
N-[/S-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-^-dimethyläthyl]-
- (2-brom-4',5-dimethoxy-6-hydroxymethyl)-phenylacetamid
Man versetzt α,α-Dimethyl-homoveratrylamin, das durch Zugabe von 815 mg α,α-Dimethyl-homoveratryl· amin-perchlorat zu 30 ecm 1 η-Natronlauge unter Rühren, Extraktion mit Methylenchlorid, Waschen der organischen Phase mit Wasser, Filtrieren, Trocknen und Destillieren im Vakuum zur Trockne erhalten worden ist, mit 500 mg 3-Oxo-5-brom-7,8-dimethoxy-isochroman, das nach Beispiel 1, Stufe A, erhalten worden ist, in 7,5 ecm Äthanol und erhitzt das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluß. Man destilliert im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und wäscht dann mit Phosphorsäure, die auf V100 verdünnt ist, und mit Wasser.
Man filtriert, trocknet, destilliert im Vakuum zur Trockne und erhält 900 mg N-[/S-(3,4-Dimethoxyphenyl) - ^ dimethyläthyl] - (2'~br om - 4',5'- dimethoxy-6'-hydroxymethyl)-phenylacetamid, das nicht kristallin erhalten werden konnte.
Das Produkt ist in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B
l-[(2-Chlormethyl-3',4-dimethoxy-6-bromphenyl)-methyl]-4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin
Man gibt 3,8 g N-[>(3,4-Dimethoxy-phenyl)-/5-dimethyläthyl] - (2'-brom-4',5' -dimethoxy- 6' -hydroxymethyl)-phenylacetamid in 75 ecm wasserfreies Benzol, gibt dann 7,6 ecm wasserfreies Phosphoroxychlorid zu und erhitzt das Reaktionsgemisch IV2 Stunden unter Rückfluß.
Man engt im Vakuum auf etwa 10 ecm ein, gießt auf ein Gemisch von Eis und Wasser und extrahiert dann mit Methylenchlorid.
Man gewinnt die organische Phase, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert, destilliert zur Trockne und erhält 3,8 g 1 - [(2' - Chlormethyl - 3',4' - dimethoxy-6'-bromphenyl)-methyl]-4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin, das man so wie es ist für die folgende Synthesestufe verwendet.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
209523/507
17
Stufe C
y
berbin
Man gibt 3,8 g !-[P
6'-bromphenyl)-methyl]-4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin in 57 ecm Äthanol, das 15% Wasser enthält, fügt dann bei Zimmertemperatur im Laufe von 15 Minuten 5,7 g Kaliumborhydrid zu und rührt 2 Stunden.
Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser, extrahiert dann mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase mit Wasser.
Man trocknet, filtriert, destilliert zur Trockne und nimmt den Rückstand in heißem Methanol auf.
Man kühlt, saugt ab, wäscht mit Methanol und mit Äther, trocknet und erhält 1,6 g2,3,9,10-Tetramethoxy-5,5-dimethyl-12-brom-berbin; F. 166°C nach Umkristallisieren aus Methanol. Dieses Produkt ergibt sich in Form von gelben Blättchen, die in Wasser, verdünnten wäßrigen Alkalien und in Äther unlöslich, in Benzol wenig löslich und in verdünnten wäßrigen Säuren, Alkohol,' Aceton und Chloroform löslich sind.
Analyse: C23H28O4NBr = 462,38.
Berechnet ... C59,74, H6,10, N3,01, Br 17,29%; gefunden ... C60,0, H6,2, N3,0, Br 17,2%.
zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß.
Man kühlt dann auf etwa 10° C ab, führt tropfenweise 20 ecm Dioxan, das 50% Wasser enthält, ein, filtriert, wäscht mit einem warmen Gemisch von Dioxan und Chloroform und extrahiert das Filtrat mit Methylenchlorid.
Man wäscht die organische Phase mit Wasser und extrahiert sie mit 1 n-Salzsäure.
ίο Man kühlt die saure Phase, neutralisiert durch Zugabe von Natronlauge, sättigt die erhaltene alkalische Phase mit Natriumchlorid und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man löst den Rückstand in Methanol, kühlt ab und versetzt mit konzentrierter Perchlorsäure inr Uberschuß.
Man kühlt, saugt ab, wäscht mit Methanol und Äther, trocknet und erhält 0,8 g α,α-Dimethyl-homoveratrylamin-perchlorat; F. 270° C.
Dieses Produkt ergibt sich in Form von farblosen Spießchen, die in Chloroform löslich, in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren wenig löslich und in Äther, Aceton und Benzol unlöslich sind.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D
2,3,9,10-Tetramethoxy-5,5-dimethyl-berbin
Man löst 1 g ^ÄlO-Tetramethoxy-^S-dimethyl-12-brom-berbininlO ccmÄthanol, gibt 1 ccmNatronlauge zu, erhitzt zum Sieden, gibt dann langsam 1,6 g Zinkstaub zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß.
Man kühlt dann auf Zimmertemperatur ab, entfernt das Zink durch Filtrieren und wäscht mit Äthanol und dann mit Methylenchlorid.
Man engt auf ein kleines Volumen ein, verdünnt mit Wasser und extrahiert dann mit Methylenchlorid und gewinnt die organische Phase, die man mit Wasser wäscht.
Man trocknet, filtriert, destilliert im Vakuum zur Trockne, kristallisiert dann den Rückstand aus Methanol und erhält 760 mg 2,3,9,10-Tetramethoxy-5,5-dimethyl-berbin; F. 6O0C.
Dieses Produkt ergibt sich in Form von hellgelben Prismen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien unlöslich und in verdünnten wäßrigen Säuren, Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Analyse: C23H29O4N = 383,47.
Berechnet ... C 72,03, H 7,62, N 3,65%;
gefunden ... C 72,00, H 7,7, N 3,8%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Das benötigte α,α-Dimethyl-homoveratrylamin-perchlorat wurde folgendermaßen hergestellt:
Mangibt600 mgLithiumaluminiumhydridin lOccm wasserfreies Dioxan und fügt dann tropfenweise eine Lösung von 1 g α,α-Dimethyl-homoveratronitril, das von J. Knabe und Mitarbeitern in Arch. Pharm., 296, 591 (1963), beschrieben ist, in 5 ecm Dioxan Analyse: C12H20O6NCl = 309,74.
Berechnet ... C46,52, H6,51, N4,52, Cl 11,45%; gefunden ... C46,7, H6,6, N4,6, Cl 11,3%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 7
2,3,9,10-Tetramethoxy-ll-methoxymethyl-berbin
(I, mit R1, R2, R4, R5 = -OCH3,
XV3 = XT, .Rg :==z ^Jti2 OC^XTg).
Stufe A
S-Oxo-S-brom-o-methoxymethyl^^-dimethoxyisochroman
Man gibt 5 g des Methylesters der 2-Brom-3-methoxymethyl-4,5-dimethoxyphenyl-essigsäurein 100 ecm wasserfreies Methylenchlorid und fügt dann 5 g geschmolzenes und pulverisiertes Zinkchlorid und 5 ecm Methoxychlormethan zu und rührt das Reaktionsgemisch 7 Stunden bei Zimmertemperatur.
Man verdünnt-mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase bis zur Neutralität mit Wasser und destilliert zur Trockne.
Man löst den erhaltenen Rückstand in Methanol, fügt 100 ecm 1 η-wäßrige Natronlauge zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß. Man kühlt ab, säuert durch Zugabe von Salzsäure ab, nimmt in Methylenchlorid auf und wäscht die Mischung mit Natriumbicarbonat.
Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, destilliert im Vakuum zur Trockne und erhält das S-Oxo-S-brom-o-methoxymethyl^S-dimethoxy-isochroman in einer Ausbeute von 30%. Die Verbindung konnte nicht kristallin erhalten werden.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B
N-|>3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl]-(2-brom-3-methoxymethyl-4',5-dimethoxy-
6-hydroxymethyl)-phenylacetamid
Man gibt 1 g S-Oxo-S-brom-ö-methoxymethyl-7,8-dimethoxy-isochroman und 0,7 g ^-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin in 10 ecm Äthanol, erhitzt das Reaktionsgemisch 24 Stunden unter Rückfluß und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und entfernt das überschüssige Amin durch Extrahieren mit 1 η-Salzsäure. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, verjagt dann das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 1,2 g N-|>(3,4-Di-■methoxy-phenyl)-äthyl]-(2'-brom-3'-methoxymethyI- 4',5'-dimethoxy - 6' - hydroxymethyl) - phenylacetamid. Die Verbindung konnte nicht kristallin erhalten werden.
Diese Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C
2,3,9,10-Tetramethoxy-ll-methoxymethyl-
12-brom-berbin
Man gibt 1 g N-|>(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl]-(2'-brom-3'-methoxymethyl-4',5'-dimethoxy-6'-hydroxymethyl)-phenylacetamid in 5 ecm Phosphoroxychlorid, erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß und destilliert im Vakuum zur Trockne, ohne eine Temperatur von 50° C zu überschreiten.
Man nimmt den erhaltenen Rückstand in 25 ecm Äthanol und 5 ecm Wasser auf und gibt dann im 35: Verlauf einer halben Stunde bei etwa 15° C 5 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen zu und rührt noch 2 Stunden bei etwa 30° C.
Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser und destilliert zur Trockne.
Man löst den Rückstand in Methylenchlorid, chromatographiert an Aluminiumoxyd und eluiert mit Methylenchlorid.
Man erhält so nach Verdampfen des Methylenchlorids das 2,3,9,10 - Tetramethoxy - 11 - methoxymethyl-12-brom-berbin in einer Ausbeute von 65%. Die Verbindung konnte nicht kristallin erhalten werden.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D
2,3,9,10-Tetramethoxy-ll-methoxymethyl-berbin
Man löst 200 mg 2,3,9,10-Tetramethoxy-l'l-methoxymethyl-12-brom-berbin in 10 ecm Äthanol, gibt
1 ecm 10 η-Natronlauge zu und erhitzt unter Rückfluß.
Man gibt dann im Verlauf einer halben Stunde
2 g Zinkpulver zu und erhitzt weiter 1 Stunde unter Rückfluß.
Man kühlt ab, filtriert vom Zink ab, wäscht mit Äthanol, verdünnt das Filtrat mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die organische Phase mit Wasser, engt auf ein kleines Volumen ein, chromatographiert dann an Aluminiumoxyd und eluiert mit Methylenchlorid und erhält durch Eindampfen des Eluats das 2,3,9,10 - Tetramethoxy - 11 - methoxymethyl - berbin in einer Ausbeute von 72%; F. 239° C.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Der als Ausgangsstoff benötigte Methylester der 2 - Brom - 3 - methoxymethyl - 4,5 - dimethoxy - phenylessigsäure wurde folgendermaßen hergestellt:
a) Methylester der 2-Brom-3-chlormethyl-4,5-dimethoxy-phenyl-essigsäure
Man löst unter Erhitzen 8,78 g des Methylesters der 2-Brom-4,5-dimethoxy-phenyl-essigsäure in 170 ecm wasserfreiem Methylenchlorid, kühlt ab und gibt dann 9 g gepulvertes Zinkchlorid und 9 ecm Monochlordimethyläther zu und rührt das Reaktionsgemisch 3 Tage bei Zimmertemperatur.
Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, destilliert dann zur Trockne und erhält 10,1 g eines Gemisches des Methylesters der 2-Brom-3-chlormethyl - 4,5 - dimethoxy - phenyl - essigsäure und des Methylesters der 2-Brom-6-chlormethyl-4,5-dimethoxy-phenyl-essigsäure, den man für die weitere Umsetzung nicht abzutrennen braucht.
b) 2-Brom-3-methoxymethyl-4,5-dimethoxyphenyl-essigsäure
Man löst 10,1 g der Mischung aus den Methylestern der 2-Brom-3-chlonnethyl-4,5-dimethoxy-phenyl-essigsäure und der 2-Brom-6-chlormethyl-4,5-dimethoxy-phenyl-essigsäure in 200 ecm Methanol, gibt dann 200 ecm 1 n-wäßrige Natronlauge zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 40 Minuten unter Rückfluß.
Man kühlt dann ab, bringt den pH-Wert durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf 1, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase mit Bicarbonat.
Man säuert die Bicarbonatphase durch Zugabe von Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Man kristallisiert aus Äther und erhält die 2-Brom-3-methoxymethyl-4,5-dimethoxy-phenyl-essigsäure; F. 65 bis 680C.
Analyse: C12H15O5Br = 319,16.
Berechnet ... C45,16, H4,74, Br25,04%;
gefunden ... C 45,2, H 5,0, Br 24,8%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
c) Methylester der 2-Brom-3-methoxymethyl-4,5-dimethoxy-phenyl-essigsäure
Man löst 5 g 2-Brom-3-methoxymethyl-4,5-dimethoxy-phenyl-essigsäure in Methylenchlorid, kühlt auf etwa 0°C ab und gibt dann eine Lösung von 1% Diazomethan in Methylenchlorid bis zur bleibenden Gelbfärbung zu.
Man zerstört dann den Überschuß des Reagens durch Zugabe von Essigsäure, verjagt das Lösungsmittel und erhält den Methylester der 2-Brom-3-methoxymethyl - 4,5 - dimethoxy - phenyl - essigsäure, der so wie er ist verwendet wird.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 8
2,3-Methylendioxy-9,10-dimethoxy-berbin
(I, mit R1 + R2
—O
—O
CH,
R4, R5 = -OCH3, R3 = H und R6 = H)
Stufe A
N-|]8-(3,4-Methylendioxy-plienyl)-äthyl]-
(l'-brom-^S-dimethoxy-o-hydroxymettiyl)-
phenylacetamid
Man gibt 0,9 g Homopiperonylamin und 1,4 g 3 - Oxo - 5 - brom - 7,8 - dimethoxy - isochroman, das nach Beispiel 1, Stufe A, erhalten wurde, in 25 ecm Äthanol, erhitzt 18 Stunden unter Rückfluß und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man nimmt den gebildeten Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit n/10 Salzsäure und dann mit Wasser und destilliert die organische Phase zur Trockne. Man erhält 2,1 g N-[^-(3,4-Methylendioxyphenyl) - äthyl] - (2' - brom - 4',5' - dimethoxy-6'-hydroxymethyl)-phenylacetamid, das so wie es ist, für die folgende Synthesestufe verwendet wird.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B
2,3-Methylendioxy-9,10-dimethoxy-12-brom-berbin
'Man erhitzt IV2 Stunden 1 g N-|>(3,4-Methylendioxyphenyl) - äthyl] - (2' - brom - 4',5' - dimethoxy-6'-hydroxymethyl)-phenylacetamid in 5 ecm Phosphoroxychlorid unter Rückfluß und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man nimmt den Rückstand in 25 ecm Äthanol auf, verdünnt mit 5 ecm Wasser und gibt dann im Verlaufe von 30 Minuten bei etwa 100C 4 g Kaliumborhydrid in kleinen Anteilen zu und rührt 2 Stunden bei einer Temperatur von 300C.
Man gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, destilliert zur Trockne und erhält 0,75 g 2,3-MethyIendioxy-9,10-dimethoxy-12-brom-berbin, das so wie es ist, für die folgende Synthesestufe verwendet wird.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C
2,3-Methylendioxy-9,10-dimethoxy-berbin
Man gibt 0,75 g 2,3-Methylendioxy-9,10-dimethoxy-12-brom-berbin und 3 ecm 10 η-Natronlauge in 30 ecm Äthanol, erhitzt unter Rückfluß und fügt dann im Verlaufe von einer halben Stunde 6,5 g Zinkpulver zu und erhitzt das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß.
Man kühlt ab, entfernt das Zink durch Filtrieren, wäscht mit Äthanol, nimmt das Filtrat in Wasser auf und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die organische Phase mit Wasser, destilliert zur Trockne, löst den Rückstand in Methylenchlorid und chromatographiert dann an Aluminiumoxyd und eluiert mit Methylenchlorid. Man verdampft das Eluat zur Trockne, löst den Rückstand in Äther und leitet einen Strom von gasförmigem Chlorwasserstoff durch.
Der gebildete Niederschlag wird mit wäßriger 1 η-Natronlauge behandelt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert.
Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation, kristallisiert den Rückstand aus Äther und erhält das 2,3-Methylendioxy-9,10-dimethoxy-berbin; F. 172° C, das auch d,l-Canadin genannt wird und von I. S a 11 a y und Mitarbeitern in Tetrahedron, 19, S. 1397 (1963), beschrieben wurde, in einer Ausbeute von 75%.
Beispiel 9 20
2-Benzyloxy-3,9,10-trimethoxy-berbin
(I, mit R2, R4, R5 = -OCH3, R1 = -OCH2-C6H5, R3 = H und R6 = H)
Stufe A
3-Oxo-7,8-dimethoxy-isochroman
Man löst 2 g 3-Oxo-5-brom-7,8-dimethoxy-isochroman, das nach Beispiel 1, Stufe A, erhalten wurde, in 60 ecm zum Sieden unter Rückfluß erhitztem Äthanol, gibt 6 ecm 10 η-Natronlauge und dann im Verlaufe einer halben Stunde 6 g gepulvertes Zink zu und erhitzt weitere 30 Minuten.
Man kühlt dann ab, entfernt das Zink durch FiI-trieren, wäscht mit Äthanol, bringt den pH-Wert durch Zugabe von Salzsäure auf 1, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, destilliert zur Trockne und erhält das S-Oxo^jS-dimethoxy-isochroman in einer Ausbeute von 68%; F. 1000C.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B
N-[^-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-äthyl]-(4',5'-dimethoxy-6/-hydroxymethyl)-phenylacetamid
Man gibt 0,2 g 3-Oxo-7,8-dimethoxy-isochroman und 0,26 g /S-(3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)-äthylamin, das von Shozo Kabayashi, Chem. Zentralblatt, I, S. 1027 (1928), beschrieben ist, in 5 ecm Äthanol, erhitzt das Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Rückfluß und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man nimmt.den Rückstand in Methylenchlorid auf und wäscht mit n/10 Salzsäure und mit Wasser. Man destilliert die organische Phase zur Trockne und erhält 0,44 g N-[^-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-äthyl] - (4',5' - dimethoxy - 6' - hydroxymethyl) - phenylacetamid.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C
2-Benzyloxy-3,9,10-trimethoxy-berbin
Man gibt 0,44 g N-[/S-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl) - äthyl] - (4',5' - dimethoxy- 6' - hydroxymethyl)-phenylacetamid in 10 ecm Benzol, das 1 ecm Phosphoroxychlorid enthält, erhitzt das Reaktionsgemisch
2 Stunden unter Rückfluß und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man nimmt den Rückstand in 15 ecm Äthanol auf, verdünnt mit 2 ecm Wasser und gibt dann bei etwa 1O0C im Verlaufe von 30 Minuten 1,5 g Kaliumborhydrid in kleinen Anteilen zu und rührt 2 Stunden bei einer Temperatur von 30° C.
Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, destilliert zur Trockne und erhält das 2-Ben2yloxy-3,9,10-trimethoxy-berbin in einer Ausbeute von 57%; F. 221° C.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
209523/507

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Berbinderivaten der allgemeinen Formel
    R, R
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Methoxy- oder Äthoxygruppen oder zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten oder einer der Reste R1 und R2 eine Benzyloxygruppe darstellt, die Reste R3 gleich sind und Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen und R4. und R5 gleich oder verschieden sind und Methoxy- oder Äthoxygruppen und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Metnoxymethylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylessigsäurederivat der allgemeinen Formel
    COOR
    II
    30
    35
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mit Methoxychlormethan in Gegenwart einer Lewis-Säure oder mit Formaldehyd in Gegenwart von Schwefelsäure umsetzt und das aus einem niederen Alkylester der allgemeinen Formelll erhaltene Reaktionsprodukt mit Alkali behandelt, auf das erhaltene 5-Bromisochromanon gegebenenfalls Zink in alkalischem Medium einwirken läßt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    Ov/
    III
    50
    55
    worin X ein Wasserstoff- oder Bromatom bedeutet, mit einem jS-Phenyläthylamin der allgemeinen Formel
    R3 R3
    R2.
    Ill a
    NH2
    65
    allgemeinen Formel
    rv
    kondensiert, dieses mit Phosphoroxychlorid erwärmt, auf das entstandene Dihydroisochinolin der allgemeinen Formel
    R3.
    CH7Cl
    IVa
    zu einem N-(/3-Phenyläthyl)-phenylacetamid der χ γ R5
    R6
    ein Alkalimetallborhydrid einwirken läßt und eine
    erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Norcorydalin, vermischt (vgl. Henry, The plant
    alcaloids, S. 343).
    Das erfindungsgemäße Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylessigsäurederivat der allgemeinen Formel
    V COOR
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