DE1186980B

DE1186980B - Verfahren zur Gewinnung von Aristolochiasaeure

Info

Publication number: DE1186980B
Application number: DEF40043A
Authority: DE
Inventors: Dr Alfred Groebel
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1963-06-22
Filing date: 1963-06-22
Publication date: 1965-02-11

Description

Verfahren zur Gewinnung von Aristolochiasäure Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aristolochiasäure.
Bisher wurden zur Gewinnung von Aristolochiasäure ausschließlich Alkoholextrakte von Radix Aristolochiae hergestellt und aufgearbeitet. Die Droge wurde gemahlen, mit Petroläther entfettet und mit Alkohol extrahiert. Der Alkohol wurde abgedampft und der Rückstand in Chloroform oder Äther aufgenommen. Diese Lösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wurde verworfen und die wäßrige Phase wurde angesäuert, wobei die Aristolochiasäure ölig anfiel. Durch Umfällen konnte sie in fester Form erhalten werden und mußte zur Reinigung chromatographiert werden.
Dicser bekannte Weg der Aufarbeitung ist daher zeitraubend und umständlich. Außerdem gelingt es so nicht. die Aristolochiasäure aus der Droge quantitativ zu isolieren.
Es wurde nun gefunden, daß man Aristolochiasäure aus Radix Aristolochiae in einfacher Weise dadurch gewinnen kann, daß man die Droge mit Chloroform, Methylenchlorid oder Äther extrahiert, aus der so erhaltenen Lösung in an sich bekannter Weise die Aristolochiasäure durch Ausschütteln mit einer alkalischen wäßrigen Lösung als Salz extrahiert, durch Ansäuern wieder ausfällt und gegebenenfalls umkristallisiert.
Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren kommen Aristolochiasäure enthaltende Drogen, vorzugsweise Radix Aristolochiae indicae. in Betracht.
Die Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung erfolgt zweckmäßig in der Weise, daß man die zerkleinerte, vorzugsweise gemahlene Droge ohne vorherige Entfettung mit Chloroform, Methylenchlorid oder Ather extrahiert. Die Extraktion kann in der Kälte oder auch in der Wärme vorgenommen werden. Im allgemeinen erfolgt sie bei Temperaturen zwischen etwa 0° C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels; vorzugsweise arbeitet man in einer Extraktionsapparatur in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels. Die so erhaltene organische Lösung wird vorzugsweise unter vermindertem Druck eingeengt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur in an sich bekannter Weise mit einer alkalisch reagierenden wäßrigen Lösung ausgeschüttelt, um die Aristolochiasäure in Form eines Salzes in die wäßrige Phase überzuführen. Hierfür kommen z. B. Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate und vorzugsweise Alkalibicarbonate in Betracht. Zur Abscheidung der Aristolochiasäure wird diese Lösung in an sich bekannter Weise mit Mineralsäuren, vor- zugsweise mit Salzsäure, angesäuert. Bei Verwendung von Alkalihydroxyden oder Alkalicarbonaten fällt die Aristolochiasäure gelegentlich schleimig an, geht aber in Gegenwart überschüssigen Fällungsmittels in eine feste, filtrierbare Form über. Aus Bicarbonatlösungen scheidet sich die genannte Säure unmittelbar als hellgelber, amorpher Niederschlag ab.
Die in fester Form gewonnene Aristolochiasäure läßt sich durch Umlösen zur Kristallisation bringen.
Zum Umkristallisieren können z. B. Alkohole und Eisessig verwendet werden, besonders bewährt haben sich Gemische aus 7 Teilen Äthanol und 1 Teil Dimethylformamid sowie aus 4 Teilen Eisessig und 1 Teil Dioxan.
Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß es die Aristolochiasäure in weniger Arbeitsgängen und in praktisch quantitativer Ausbeute aus der Droge zu isolieren gestattet und eine chromatographische Reinigung überflüssig macht.
Überraschend war, daß auf eine Entfettung und eine Alkoholextraktion verzichtet werden kann und daß gerade ohne eine solche Vorbehandlung gemäß dem Stand der Technik eine Aristolochiasäure erhältlich ist, die durch einfaches Umkristallisieren in reiner Form gewonnen werden kann.
Der Aristolochiasäure kommt bekanntlich (vergleiche z. B. britisches Patent 895037) auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften erhebliche Bedeutung als Arzneimittel zu.
Beispiel 1 560 g feingemahlene Radix Aristolochiae indicae werden mit 1,5 1 Chloroform heiß extrahiert. Nach 11/2 Stunden ist der zurückfließende Extrakt farblos; nach 2 Stunden wird die Extraktion abgebrochen.
Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 250 cm3 eingeengt. Dann wird mit 500 cm8 40/obiger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit 2 n-Salzsäure unter Rühren auf pH 2 bis 3 gebracht Dabei fällt ein gelber amorpher Niederschlag aus, der abgesaugt und mit Wasser säurefrei gewaschen und 2 Stunden im Vakuum bei 800 C getrocknet wird. Die Ausbeute an trockenem Produkt, dessen Schmelzpunkt bei 270 bis 2730 C liegt, beträgt 850 mg. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Alkohol-Dimethylformamid (7: 1) erhält man die Säure in hellgelben warzenförmigen Kristallen vom Schmelzpunkt 2800 C. Die Ausbeute beträgt 620 mg. Die Säure erwies sich im Dünnschichtchromatogramm im System ChloroforP-30/oiges Methanol einheitlich.
Beispiel 2 10 kg feingemahlenes Radix Aristolochiae indicae werden 8 Stungen lang mit 4 1 Chloroform von Zimmertemperatur extrahiert. Nach dem Einengen der Lösung auf etwa 700 cms fällt beim Stehen eine gelbe Substanz aus (1,5 g), die abfiltriert wird. Nach Umlcristallisieren des Rückstandes analog Beispiel 1 schmilzt das Produkt ebenfalls bei 2800 C. Das Filtrat wird mit 1500 cmt 40/obiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung kräftig durchgerührt. Nach Trennung der Phasen wird die wäßrige Lösung durch langsames Zugeben von konzentrierter Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Dabei fällt die Aristolochiasäure in hellgelben Flocken aus. Sie wird abgesaugt und, wie im Beispiel 1 beschrieben, durch Kristallisation gereinigt. Ein Teil der Säure wird aus Eisessig-Dioxan (4: 1) kristallisiert. Aus diesem Lösungsmittelgemisch kristallisiert die Aristolochiasäure in kleinen glänzenden Nädelchen. Fp. nach dem Kristallisieren: 2800 C. Eine Dünnschichtchromatographie ergab, daß die Säure einheitlich ist. Ausbeute: 14 g; nach dem Kristallisieren: 7,2 g.
Beispiel 3 10 kg feingemahlene Radix Aristolochiae indicae werden 4 Stunden lang mit 41 Chloroform bei der Siedetemperatur des Chloroforms extrahiert. Die Aufarbeitung wird, wie im Beispiel 2 beschrieben, vorgenommen. Ausbeute: 19 g; nach dem Kristallisieren: 13,1 g; Fp. 280,50 C.

Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Gewinnung von Aristolochiasäure aus Radix Aristolochiae, d a d u r c h g e -kennzeichnet, daß man die Droge mit Chloroform, Methylenchlorid oder Äther extrahiert, aus der so erhaltenen Lösung in an sich bekannter Weise die Aristolochiasäure durch Ausschütteln mit einer alkalischen wäßrigen Lösung als Salz extrahiert, durch Ansäuern wieder ausfällt und gegebenenfalls umkristallisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Chloroform-, Methylenchlorid- oder Ätherlösung mit 2- bis 60/oiger, vorzugsweise 40/obiger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt wird.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß aus dem alkalisch wäßrigen Extrakt die Aristolochiasäure mit Salzsäure bei einem pH-Wert von etwa 3 ausgefällt wird.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure abschließend aus Alkohol-Dimethylformamid oder aus Eisessig-Dioxan umkristallisiert wird.