DE1292143B - Verfahren zur Reinigung von rohem 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-oxobutyl)-pyrazolidin - Google Patents

Description

phenyl-3,5-dioxopyrazolidin. Dabei entstehen gleich- io nachfolgend unter Zusatz der polaren Komponente, zeitig verschiedene, teilweise gefärbte Neben- d. h. des Alkohols, in Form einer Mischung mit dem produkte, so daß das anfallende Rohprodukt, ins- entsprechenden Natriumalkoholat als Natriumketofür die Verwendung als Arzneimittel, anschließenden Reinigung unterzogen

besondere
noch einer
werden muß.

Die bereits beschriebene Reinigung auf chromatographischem Wege ist für eine industrielle Fertigung wenig geeignet. Nach einem anderen Reinigungsverfahren wird das saure Ketophenylbutazon durch Umkristallisieren aus Äther oder Äther-Petroläther-Mischungen oder auch aus verdünntem Äthylalkohol oder Aceton gereinigt. Dabei soll zur Erzielung eines vollkommen reinen Produktes zunächst das Natriumsalz hergestellt werden, aus dem dann durch Ansäuern das Ketophenylbutazon wieder

phenylbutazon wieder abgeschieden wird.

Der wesentliche Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß Ballaststoffe auf Grund ihrer höheren Löslichkeit in dem nichtpolaren Lösungsmittel gelöst bleiben, während Ketophenylbutazon sich als ein Alkalimetallsalz in reiner, kristalliner Form isolieren läßt. Bei den üblichen ao Reinigungsmethoden, z. B. dem Umkristallisieren der sauren Verbindung, ist der Unterschied zwischen der Löslichkeit des Ketophenylbutazons und der Ballaststoffe nicht genügend groß, um ohne außerordentlich hohe Verluste ein für pharmazeutische Zwecke geeignetes reines Produkt zu gewinnen. Außerdem kann die erfindungsgemäße Reinigung des Ketophenylbutazons unter den sehr milden und schonenden Bedingungen, d. h. bei Zimmertemperatur oder sogar noch bei niedrigeren Temperaturen,

freigesetzt

wird, welch letzteres aus Äther-Petroläther umkristallisiert wird. Die nicht näher beschriebene Überführung des Ketophenylbutazons in sein Natriumsalz wird üblicherweise dadurch erreicht, daß

man die Substanz in Alkohol löst, der die berechnete 30 durchgeführt werden. Dabei ist es günstig, daß der Menge Natrium enthält. Nach dem Eindampfen der pH-Wert der wäßrigen Lösung des Natriumketoalkoholischen Lösung erhält man das rohe Natriumsalz, das aus Wasser umkristallisiert werden kann.

Diese bekannten Reinigungsverfahren durch Umkristallisieren des gewünschten Produktes aus den angegebenen Lösungsmitteln haben bisher bei industrieller Fertigung nicht zu befriedigenden Ergebnissen geführt. Die benutzten Lösungsmittel scheinen insbesondere bei höherer Temperatur Ketophenylbutazon anzugreifen, und die gewonnenen Produkte 40 mittel, wie z. B. Methanol, zusetzen, sind mehr oder weniger gefärbt, und man erhält oft Produkte mit niedrigem Schmelzpunkt. So entsteht z. B. durch Umkristallisieren des Produktes aus Äthanol überwiegend eine Modifikation mit einem Anfangsschmelzpunkt von 115,5° C, während aus Methanol eine Modifikation mit einem Anfangsschmelzpunkt von 98° C erhalten wird.

Die Reinigung durch Umkristallisieren der sauren Verbindung hat zudem den Nachteil, daß die Ausbeute relativ gering ist, da beträchtliche Mengen des 50 läßt sie über Nacht stehen und dampft sie dann im Produktes mit den Verunreinigungen enthaltenden Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man Mutterlaugen verlorengehen.

Ziel der Erfindung ist daher

phenylbutazons einen Wert von ungefähr 7 aufweist. Das bei der Aufarbeitung gewonnene Natriumsalz löst man also nur in kaltem Wasser auf und säuert die Lösung gegebenenfalls nach Behandlung mit Aktivkohle mit einer starken Säure an, worauf das reine Ketophenylbutazon auskristallisiert. Zur Verbesserung des Ausfällungs- oder Ausscheidungseffektes kann man noch ein organisches Lösungs-

B eispiel 1

a) Einer Natriummethylatlösung, hergestellt durch Lösen von 5 g Natrium in 250 ml wasserfreiem Methanol, setzt man unter Rühren 51 g 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin zu, erwärmt die Lösung auf 60° C und tropft bei dieser Temperatur innerhalb 30 Minuten 17 g Methylvinylketon ein. Die Reaktionsmischung kocht man 3 Stunden unter Rückfluß,

ein Reinigungsverfahren für Ketophenylbutazon, bei dem ein möglichst reines, kristallines und stabiles Produkt mit guter Ausbeute erhalten werden kann.

Das zu diesem Zweck entwickelte erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-oxobutyl)-pyrazolidin in Form seines kristallinen Natriumsalzes aus einem Gemisch aus Toluol als nichtpolarem organischem Lösungsmittel mit einem niederen aliphatischen Alkohol abscheidet, in üblicher Weise das isolierte Natriumsalz in wäßriger Lösung durch Säurezusatz zerlegt und den hierdurch abgeschiedenen Feststoff isoliert.

Für die Abscheidung des Ketophenylbutazons wird also eine Mischung aus einer nichtpolaren in 2000 ml Wasser und filtriert die Lösung. Das FiI-trat rührt man 30 Minuten mit 15 g Aktivkohle, saugt es ab und wäscht den Filter mit 200 ml Wasser. Die vereinigten Filtrate säuert man mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 an, wodurch man das rohe Produkt ausfällt. Man saugt es ab, wäscht es mit 250 ml Wasser und trocknet es an der Luft. Ausbeute 85%.

b) 25 g des auf genanntem Wege erhaltenen Produktes rührt man in 250 ml Toluol bei etwa 100° C mit 2,5 g Aktivkohle; man saugt die Mischung durch einen vorerwärmten Druckfilter ab und wäscht die Aktivkohle mit 25 ml Toluol. Das Filtrat läßt man auf Zimmertemperatur abkühlen und versetzt es unter Rühren mit 1,78 g Natrium in Form einer 3,5%igen äthanolischen Lösung. Die Reaktionsmischung rührt man 3 Stunden ohne Erwärmen,

worauf man sie auf 0° C abkühlt und das ausgeschiedene Natriumsalz abfiltriert. Man wäscht es mit einer Mischung von 100 ml Toluol und 20 ml Äther und trocknet es. Man gewinnt so 22 g Ketophenylbutazonnatriumsalz. 20 g trockenes Natriumsalz löst man in 220 ml destilliertem Wasser bei Zimmertemperatur, behandelt die Lösung mit 2,5 g Aktivkohle und filtriert sie nach lstündigem Rühren. Den Filter wäscht man mit 20 ml destilliertem Wasser. Die vereinigten Filtrate versetzt man mit 60 ml Methanol, worauf man langsam 5 g Eisessig zusetzt. Die Mischung läßt man unter Rühren auf 0° C abkühlen, und nach 3 Stunden saugt man das ausgeschiedene Produkt ab. Man wäscht es mit einer Mischung von 72 ml destilliertem Wasser und 18 ml Methanol und trocknet es. Man erhält das Ketophenylbutazon in Form einer weißen kristallinen Substanz in einer Ausbeute von 55 bis 60%, bezogen auf 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin.

Beispiel 2

Man verfährt gemäß Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man eingangs statt Methanol 350 ml wasserfreies Äthanol verwendet. Nach Zugabe von Methylvinylketon kocht man die Reaktionsmischung 1 Stunde unter Rückfluß, und danach dampft man sie zur Trockne ein. Den Rückstand vermischt man mit einer Mischung von 250 ml Toluol und 50 ml Äthanol unter Erwärmen, kühlt die Mischung ab, saugt sie ab, wäscht den Filterkuchen mit 100 ml der genannten Lösungsmittelmischung und trocknet das abgetrennte rohe Produkt. Das erhaltene Ketophenylbutazonnatriumsalz löst man in Wasser, säuert die Lösung mit Salzsäure an und isoliert das freie Ketophenylbutazon in einer Ausbeute von 70 bis 75 »/0.

Zum Vergleich sei erwähnt, daß bei der Herstellung von Ketophenylbutazon aus 1,3-Dichlorbuten-2 und l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin und durch Zersetzung des entstandenen Chlorkrotylderivates mit konzentrierter Salzsäure und Wasser die Ausbeute nur 34% des Endproduktes beträgt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Reinigung von rohem 1,2 -Diphenyl - 3,5-dioxo - 4 -(3'-oxobutyl)- pyrazolidin, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses in Form seines kristallinen Natriumsalzes aus einem Gemisch aus Toluol als nichtpolarem organischem Lösungsmittel mit einem niederen aliphatischen Alkohol abscheidet, in üblicher Weise das isolierte Natriumsalz in wäßriger Lösung durch Säurezusatz zerlegt und den hierdurch abgeschiedenen Feststoff isoliert.