DE1768090C - Verfahren zur Gewinnung von Aristolochiasäure I (S^-Methylendioxy-S-methoxy-lOnitrophenanthrencarbonsäure-(l) - Google Patents

Description

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Der Aristnlochiasäure I kommt auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften (vgl. I. R. Moese, Arzneimiiiel-Forschung, BcI. 16 |l%6], S. 1 18 bis 122) erhebliche Bedeutung als Arzneimittel zu. Es sind verschiedene Verfahren zur Gewinnung von Arisiolochiasäure I (3,4- Methylendioxy-8-methoxylO-niirophenanthrenearbonsäure-(l)) aus den Wurzeln verschiedener Arisloloehia-Arlen bekannt. Meistens werden dazu Alkohol-Extrakte von Radix Aristolochiae hergestellt und nach bekannten Verfahren aufgearbeitet. Man geht in der Regel so vor, daß die gemahlene Droge mit Petroläther entfettet und mit Alkohol extrahiert wird. Der Alkohol wird abgedampft und der Rückstand in einem ChlorkohlenwasserstolT, Äther oder Essigester aufgenommen. Diese Lösung wird mit wäßriger Natriumbicarbonallösung ausgeschüttelt, und die Natriumbicarbonatlösung wird angesäuert. Hierbei fällt die Aristolochiasäure ölig an. Durch Umfallen kann sie in fester Form erhalten werden. Sie muß zur weiteren Reinigung Chromatographien werden. Dieser bekannte Weg der Aufarbeitung ist zeitraubend und umständlich. Außerdem gelingt es nicht, die Aristolochiasäure aus der Droge quantitativ zu isolieren.

Hin verbessertes Verfahren zur Gewinnung der Aristolochiasäure I wird in der deutschen Auslegeschiift I 186 980 beschrieben. Nach diesem Verfahren wird die vorzugsweise gemahlene Droge unmittelbar mit Chloroform, Mcthylenchlorid oder Äther extrahiert. Aus der erhaltenen Lösung wird die Arintolochiasäurc durch Ausschütteln mit einer alkalischen wäßrigen Lösung als Salz extrahiert, durch Ansäuern wieder ausgefällt und gegebenenfalls umkristaüisiert. obwohl bei diesem Veriamcn die Aristolochiasäure schon ziemlich rein anfällt, muß sie durch Umkristallisation noch weiter gereinigt werden.

Die Erfindung betrifft ein einfacheres und besseres Verfahren zur Gewinnung von Aristolochiasäure I aus Radix Arisiolochiae, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Droge mit einem wassermischbaren \Ikohol oder Keton mit einem Wassergehalt von 40 bis 60% in der Wärme extrahiert, die erhaltene wasserhaltige Lösung heiß absaugt bzw. abpreßt, dann abkühlt, hierauf die Lösung mit 3 bis 5°/o Dimethylformamid versetzt und auf einer Mineralsäure bis zu einem pH-Wert von 2 bis 3 ansäuert und anschließend die Aristolochiasäure durch Stehenlassen auskristallisieren läßt.

Es ist überraschend, daß es im Gegensatz zu den bekannten Verfahren gelingt, nach dem erfindungsgemaßcn Verfahren die Aristolochiasäure I in kristalliner Form und in einem Reinheitsgrad von etwa 82 bis 90% in einem einstufigen Verfahren zu gewinnen und daß eine weitere Reinigung nicht notwendig ist.

Als Ausgangsmalcrial kommen vorzugsweise solche Drogen in Frage, die Aristolochiasäure in einer Menge von über 0,4% enthalten, vorzugsweise Radix Aristolochiae clcmatitis.

Die Durchführung des Verfahrens der Erfindung erfolgt praktisch in der Weise, daß man die zerkleinerte, vorzugsweise gemahlene Droge beim Siede· punkt des zu verwendenden Lösungsmittels entweder bei Normaldruck oder einem fiberdruck bis 2 Atmosphären mit einem Alkohol «on 40 bis 60°/o Wasser- gehalt oder mit 40 bis oWnigem wäßrigem Aceton, vorzugsweise mit SWoigem Methanol, extrahiert. Die nach dem Abpressen oder Absaugen erhaltene Lö-

sung wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur unter Zusatz von 3 bis 5% Dimethylformamid mil einer Mineralsäure, vorzugsweise mit Salzsäure, auf einen pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert. Nach Kl- bis 5()stündigem Stehen in der Kälte scheidet sich dann die Aristolochiasäure I in kristalliner Form ab. Die Analyse des Verfahrensproduktes nach der von P. Patt, in Arzneimittel-Forschung, Bd. 15 (1%5), S. 90 beschriebenen Methode ergab einen Gehalt von 82 bis 90¹Vu Aristolochiasäure 1. Die Ausbeute, bezogen auf die in der Droge enthaltene Aristolochiasäure I₁ beträgt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren 80 bis 9l)'Vü der Theorie.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

15,5 kg grob gemahlene Radix Aristolochiae clcmatitis werden zweimal mit jeweils 75 1 5O°/oigem wäßrigem Methanol im Autoklav jeweils 1 Stunde auf 80° C erhitzt und jedesmal abgepreßt. Nach dem Erkalten gibt man zu den vereinigten wäßrigen Methanollösungen 61 Dimethylformamid und säuert danach mit 25%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 an. Nach 48stündigem Stehen der Lösung in der Kälte werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, diese mit 50%igem wäßrigem Methanol säurefrei gewaschen und 1 Stunde bei 130° C getrocknet. Es werden 61 g hellgelbe Kristalle vom F. 257 und 266' C erhalten. Das Produkt zeigt ein deckungsgleiches IR-Spektrum mit authentischer Aristolochiasäure I. Der Gehalt des Produktes an Aristolochiasäure I beträgt 87°/o.

Beispiel 2

200 g feingemahlene Radix Aristolochiae clematitis werden zweimal mit jeweils 1 1 50%igern wäßrigem Methanol jeweils 1 Siunde unter Rückfluß gekocht und jedesmal abgesaugt. Nach dem Erkalten werden die vereinigten Filtrate mit 50 ml Dimethylformamid versetzt und mit 50%iger Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Nach 24stündigcm Stehen der Lösung werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit 50%igem Methanol säurefrei gewaschen und 1 Stunde bei 130" C getrocknet. Es worden 0,88 g eines Produktes vom F. 255 bis 261° C mit einem Gehalt von 83% Aristolochiasäure I erhalten.

Beispiel 3

200 g feingemahlene Radix Aristolochiae clematitis v/erden zweimal mit jeweils 1 I 40%igem wäßrigem Äthanol jeweils 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und anschließend heiß durch ein gedichtetes Filter abgesaugt. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit 60 ml Dimethylformamid versetzt und mit 25%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Dann läßt man die Lösung 12 Stunden im Kühlschrank stehen, saugt hierauf die ausgeschiedenen Kristalle ab und wäscht diese mit 40V»igem Äthanol üäurefrei und trocknet das Produkt bei 130° C. Man erhält 0,75 g eines Produktes vom V. 258 bis 263° C, das einen Gehalt von 90%> an Aristolochiasäure I aufweist,

Beispiet 4

200 g feingemahlene Radix Aristolochiae clematitis werden gemäß Beispiel 3 mit 50%igem wäßrigem

Aeuiun extiahieu und auigeai heilet. Ils weiden 0,44 β eines Produktes vom F. 255 bis 260° C erhalten, das einen Gehalt von. 84", υ Aristolochiasäure I aufweist.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Gewinnung von Aristolochiasäure 1 ^^-Methylendioxy-S-methoxy-lO-nitrophenantlirencarbonsäure-[l]) aus Radix-Aristoloehiae, d u il u r c Ii gekennzeichnet, daß man die Droge mil einem wassennisehharen Alkohol uiler Keton mit einem Wassergehalt von 40 bis 60¹Vn in der Wärme extrahiert, die erhal tene wasserhaltige Lösung heiß absaugt bzw. abpreßt, dann abkühlt, hierauf die Losung mit 3 bis 5"/ii Dimethylformamid versetzt und mit einer Mineralsäure bis zu einem pl I-Wert von 2 bis 3 ansäuert und anschließend die Arisloloc.iiasäure durch Stehenlassen auskristallisieren läßt.