DE655404C

DE655404C - Verfahren zur Herstellung eines Esters des Pseudotropins

Info

Publication number: DE655404C
Application number: DEM131175D
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Hromatka; Dr Otto Wolfes
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1935-06-02
Filing date: 1935-06-02
Publication date: 1938-01-14

Description

Verfahren zur Herstellung eines Esters des Pseudotropins Während die Ester des Tropins, z. B. Atropin, Homatropin, seit Jahrzehnten medizinische Verwendung finden; haben die entsprechenden Ester des Pseudotropins geringe Beachtung erfahren und sind als pharmazeutische Mittel nicht in den Handel gebracht worden.
Es wurde die überraschende Beobachtung gemacht, daß der Diphenylglykolsäureester (Benzilsäureester) :des Pseudotropins in pharmakologischer Hinsicht gegenüber dem viel verwendeten Atropin erhebliche Vorzüge aufweist. Insbesondere hat es sich gezeigt, daß die darmerschlaffende Wirkung der neuen Verbindung erheblich größer ist als diejenige des Atropins. Die für eine Verwendung als Spasmolytikum unerwünschte mydriatische Wirkung ist etwa gleich der des Atropins, tritt also bei Anwendung spasmolytisch wirkender Mengen ganz in den Hintergrund. Auch die therapeutische Breite (Verhältnis der therapeutisch wirksamen Menge zur toxisch wirkenden Menge) ist bei der neuen Verbindung ganz wesentlich größer als beim Atropin und ähnlichen bisher verwendeten, synthetisch gewonnenen Verbindungen. Die klinische Nachprüfung der geschilderten, zuerst natürlich im Tierversuch gewonnenen Ergebnisse hat die deutliche Überlegenheit der neuen Verbindung gegenüber dem Atropin auch für die Anwendung beim kranken Menschen erwiesen. Nach der Erfindung läßt sich der Pseudotropinbenzilsäureester dadurch gewinnen, daß man nach den üblichen Veresterungsmethoden Pseudotropin mit Benzilsäure verestert. Man kann z. B. die beiden genannten Verbindungen mit oder ohne Lösungsmittel unter dem katalytischen Einfluß von starken Säuren vereinigen oder die Veresterung nach der Methode der Umesterung ausführen, indem man Ester der Benzilsäure mit Pseudotropin umsetzt.
Es ist auch möglich und in vielen Fällen vorteilhaft, die Hydroxylgruppe der Benzilsäure vor dem Verestern durch eine Gruppe zu ersetzen, die später in Hydroxyl zurückverwandelt werden kann. Hierzu eignet sich - abgesehen von der Möglichkeit, über Acylabkömmlinge zu gehen - das Verfahren, wonach Pseudotropin mit Diphenylhalogenes8igsäure verestert und dann durch hydrolysierende Mittel das Halogen im gewonnenen Ester wieder in Hydroxyl verwandelt wird. Für diese Umsetzung geeignete hydrolysierende Mittel sind insbesondere alkalische, selbst schwach alkalisch reagierende Mittel. Der Ersatz des Halogens durch die Hydroxylgruppe gelingt aber auch in saurer bzw. neutraler wässeriger Lösung.
Daß diese Umsetzung glatt verläuft, ist für den Chemiker sehr überraschend, da bekanntlich die Halogenophenylacetyltropeine beim Behandeln mit Alkalien einen Austausch des Halogens nicht erlauben (vgl. J o w e t t und Pyman; Journal of the Chemical Society, London, Bd. 95 (190g], S. 1020 ff.). Auch, die Beobachtung von W ö 1 f f e n s t e i n und.-M a m 1 o c l: (Berichte der Deutschen CliemiT schen Gesellschaft, Bd. 41 [19081, S. 723). daß das Halogen des Tropeins der Halogenohydratropasäure sich nicht in Hydroxyl verwandeln läßt, sondern als Salzsäure abgespalten wird, zeigt das Überraschende der beschriebenen Umsetzung. 9 Der bisher unbekannte Pseudotropinbenzilsäureester, dessen therapeutische Eigenschaften oben geschildert sind, hat die Formel C22 H25 03 N und bildet farblose Kristalle vorn F. 156 bis 158°. Sein Hydrochlorid ist in Wasser leicht löslich und schmilzt bei 225 bis 2'271. Beispiele 1. 14 Teile Pseudotropin, 3o Teile Benzilsäure und ,4 Teile Wasser werden unter Durchleiten eines sehwachen Salzsäurestroines io Stunden auf etwa 15o° erhitzt. Danach wird die Schmelze mit Wasser digeriert und zur Entfernung nicht basischer, ätherlöslicher Bestandteile mehrfach ausgeäthert. Dann wird die saure, wässerige Lösung aminoniakalisch gemacht und der in Freiheit gesetzte Pseudotropinbenzilsäureester (etwa 6 Teile) gewonnen, durch Umkristallisieren gereinigt und in das Hydrochlorid verwandelt.
2. 14 Teile Pseudotropin, 29 Teile Benzilsäuremethylester und 4 Teile Methanol werden unter Durchleiten eines schwachen Salzsäurestromes io Stunden auf etwa 14o bis i50° erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel i.
3. 28 Teile Pseudotropinbase werden in i40 Teilen Benzol bei etwa 6o1 gelöst und mit einer Lösung von 29 Teilen Diphenylchloressigsäurechlorid in 58 Teilen Benzol versetzt und längere Zeit auf 6o1 erwärmt. Dann wird Wasser und verdünnte Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion zugesetzt und die wässerige Lösung vom Benzol abgetrennt.
Die wässerige Lösung wird in der Kälte ammoniakalisch gemacht, wodurch als anfangs amorphe, später kristallisierende Verbindung Pseudotropinbenzilsäureester ausgefällt wird (Ausbeute etwa 3o Teile). Die weitere Behandlung erfolgt wie in Beispiel i.
Aus den Laugen vom Pseudotropinbenzilsäureester lassen sich etwa 14 Teile Pseudotropin zurückgewinnen.
.. 17,8 Teile Pseudotropinhydrochlorid werden mit 26,6 Teilen Diphenylchloressigsä urechlorid mehrere Stunden auf etwa i40° erhitzt. Die Schmelze wird darauf in Wasser gelöst, zur Entfernung nicht basischer, ätherlöslicher Bestandteile ausge,-ithert und hierauf ainnioniakalisch gemacht. Dabei wird Pseudotropinbenzilsäureestererhalteii (Ausbeute etwa 3o Teile), -der wie in Beispiel i weiterbehanwird.
@@ 28 Teile Pseudotropin werden in 14oTei-. l6ti Benzol bei etwa 60' gelöst und mit einer Lösung von 35,4 Teilen Diplienylbromessigsäurebromid in 6o Teilen Benzol versetzt und längere Zeit auf 6o" erwärmt.
Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 3.
6. 17,8 Teile Pseudotropinhydrochlorid werden mit 26;6 Teilen Diphenylchloressigsäurechlorid mehrere Stunden auf etwa a4or' erhitzt. Die Schmelze wird darauf in Wasser gelöst-. Die saure, wässerige Lösung wird ausgeäthert und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand gibt beim Umkristallisieren. aus Alkohol das Hydrochlorid des Pseudotröpinbenzilsä ureesters.
7. 14 Teile Pseudotropin werden mit 3o Teilen Benzilsäüre unter Durchleiten eines schwachen Salzsäurestromes 5 Stunden auf 13o bis 1401 erhitzt. Danach wird die Schipelze mit Wasser und Äther digeriert und zur Entfernung nicht basischer, ätherlöslicher Bestandteile die wässerige Lösung mehrmals ausgeäthert. Bei der weiteren Verarbeitung gemäß' Beispiel i werden 3,5 Teile Pseudotropinbenzilsäureester gewonnen.
8. 14 Teile Pseudotropin -,vprden finit 28 Teilen Benzilsäüremethylester vermengt und 2 Stunden auf i20 bis 1301 erhitzt. Die Schmelze wird in verdünnter Salzsäure und Äther aufgenommen. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel i und liefert Pseuddtropinbenzilsäureester.
9. 14 Teile Pseudotropin werden mit 27 Teilen Acetylbenzilsäure unter Durchleiten eines schwachen Salzsäurestromes auf 140' erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt genau wie in Beispiel i und gibt sogleich Pseudotropinbenzil-S iitireester.
10. 14T eile Pseudotropin werden mit 28 Teilen Acetylhenzilsäuremethylester 2 Stunden auf 12o bis i30° erhitzt. Auch mit dein acetylsubstituierten Methylester der Benzilsäure gelingt die Umesterung und Abspaltung der Acetylgruppe. Denn bei .der Aufarbeitung wie bei Beispiel 8 werden 4,5 Teile Pseudotropinbenzilsäureester erhalten.
i i. lo,ogPseudotropinhydrochloridwerden mit i8,0 g Diphenylchloressigsäureclilörid i 3 Stunden auf 13o bis 140' erhitzt. Dann wird die Schmelze in eine Aufschlemmung von 40g gefälltem Calciumcarbonat in 20o ccm Wasser unter ständigem Rühren eingegossen. Die Mischung wird io Minuten gelinde er- i wärmt. Die lackmusneutrale Lösung wird dann vom Niederschlag abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Rückstand und Destillat reagieren neutral gegen Lackmus. .
Der Trockenrückstand wird mehrmals mit Chloroform ausgekocht, worin das Calciumchlorid ungelöst bleibt und sich nur das ldydrochlorid der entstandenen Base löst. Die Chloroformlösung wird eingedampft und der kristallisierte Rückstand aus Alkohol umgelöst. Man erhält das Hydrochlorid des Pseudotropinbenzilsäureesters vom F. 232°. Der Zersetzungspunkt ist sehr abhängig von der Dauer der Bestimmung.

Claims

PATEN TANSPRTJCHr: t. Verfahren zur Herstellung eines Esters des Pseudotropins, dadurch gekennzeichnet, daß man Pseudotropin mit Benzilsäure nach bekannten Veresterungsverfahren verestert.
2. Verfahren nach Patentanspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man Pseudotropin oder seine Salze mit Diphenylhalogenessigsäurehalogenid mit oder ohne Lösungsmittel erhitzt und im gewonnenen Pseudotropindiphenylhalogenessigsäureester (las Halogen mit Hilfe hydrolysierender Mittel durch Hydroxyl ersetzt.
3. Verfahren nach Patentanspruch z, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung mit acylierter Benzilsäure bzw. ihren Estern vornimmt und während bzw. nach der Veresterung die Acylgruppe nach bekannten Methoden wieder abspaltet.