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Verfahren zur Herstellung eines Esters des Pseudotropins Während die
Ester des Tropins, z. B. Atropin, Homatropin, seit Jahrzehnten medizinische Verwendung
finden; haben die entsprechenden Ester des Pseudotropins geringe Beachtung erfahren
und sind als pharmazeutische Mittel nicht in den Handel gebracht worden.
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Es wurde die überraschende Beobachtung gemacht, daß der Diphenylglykolsäureester
(Benzilsäureester) :des Pseudotropins in pharmakologischer Hinsicht gegenüber dem
viel verwendeten Atropin erhebliche Vorzüge aufweist. Insbesondere hat es sich gezeigt,
daß die darmerschlaffende Wirkung der neuen Verbindung erheblich größer ist als
diejenige des Atropins. Die für eine Verwendung als Spasmolytikum unerwünschte mydriatische
Wirkung ist etwa gleich der des Atropins, tritt also bei Anwendung spasmolytisch
wirkender Mengen ganz in den Hintergrund. Auch die therapeutische Breite (Verhältnis
der therapeutisch wirksamen Menge zur toxisch wirkenden Menge) ist bei der neuen
Verbindung ganz wesentlich größer als beim Atropin und ähnlichen bisher verwendeten,
synthetisch gewonnenen Verbindungen. Die klinische Nachprüfung der geschilderten,
zuerst natürlich im Tierversuch gewonnenen Ergebnisse hat die deutliche Überlegenheit
der neuen Verbindung gegenüber dem Atropin auch für die Anwendung beim kranken Menschen
erwiesen. Nach der Erfindung läßt sich der Pseudotropinbenzilsäureester dadurch
gewinnen, daß man nach den üblichen Veresterungsmethoden Pseudotropin mit Benzilsäure
verestert. Man kann z. B. die beiden genannten Verbindungen mit oder ohne Lösungsmittel
unter dem katalytischen Einfluß von starken Säuren vereinigen oder die Veresterung
nach der Methode der Umesterung ausführen, indem man Ester der Benzilsäure mit Pseudotropin
umsetzt.
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Es ist auch möglich und in vielen Fällen vorteilhaft, die Hydroxylgruppe
der Benzilsäure vor dem Verestern durch eine Gruppe zu ersetzen, die später in Hydroxyl
zurückverwandelt werden kann. Hierzu eignet sich - abgesehen von der Möglichkeit,
über Acylabkömmlinge zu gehen - das Verfahren, wonach Pseudotropin mit Diphenylhalogenes8igsäure
verestert und dann durch hydrolysierende Mittel das Halogen im gewonnenen Ester
wieder in Hydroxyl verwandelt wird. Für diese Umsetzung geeignete hydrolysierende
Mittel sind insbesondere alkalische, selbst schwach alkalisch reagierende Mittel.
Der Ersatz des Halogens durch die Hydroxylgruppe gelingt aber auch in saurer bzw.
neutraler wässeriger Lösung.
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Daß diese Umsetzung glatt verläuft, ist für den Chemiker sehr überraschend,
da bekanntlich die Halogenophenylacetyltropeine beim Behandeln mit Alkalien einen
Austausch des
Halogens nicht erlauben (vgl. J o w e t t und Pyman;
Journal of the Chemical Society, London, Bd. 95 (190g], S. 1020 ff.). Auch, die
Beobachtung von W ö 1 f f e n s t e i n und.-M a m 1 o c l: (Berichte der Deutschen
CliemiT schen Gesellschaft, Bd. 41 [19081, S. 723). daß das Halogen des Tropeins
der Halogenohydratropasäure sich nicht in Hydroxyl verwandeln läßt, sondern als
Salzsäure abgespalten wird, zeigt das Überraschende der beschriebenen Umsetzung.
9 Der bisher unbekannte Pseudotropinbenzilsäureester, dessen therapeutische Eigenschaften
oben geschildert sind, hat die Formel C22 H25 03 N und bildet farblose Kristalle
vorn F. 156 bis 158°. Sein Hydrochlorid ist in Wasser leicht löslich und schmilzt
bei 225 bis 2'271. Beispiele 1. 14 Teile Pseudotropin, 3o Teile Benzilsäure und
,4 Teile Wasser werden unter Durchleiten eines sehwachen Salzsäurestroines io Stunden
auf etwa 15o° erhitzt. Danach wird die Schmelze mit Wasser digeriert und zur Entfernung
nicht basischer, ätherlöslicher Bestandteile mehrfach ausgeäthert. Dann wird die
saure, wässerige Lösung aminoniakalisch gemacht und der in Freiheit gesetzte Pseudotropinbenzilsäureester
(etwa 6 Teile) gewonnen, durch Umkristallisieren gereinigt und in das Hydrochlorid
verwandelt.
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2. 14 Teile Pseudotropin, 29 Teile Benzilsäuremethylester und 4 Teile
Methanol werden unter Durchleiten eines schwachen Salzsäurestromes io Stunden auf
etwa 14o bis i50° erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel i.
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3. 28 Teile Pseudotropinbase werden in i40 Teilen Benzol bei etwa
6o1 gelöst und mit einer Lösung von 29 Teilen Diphenylchloressigsäurechlorid in
58 Teilen Benzol versetzt und längere Zeit auf 6o1 erwärmt. Dann wird Wasser und
verdünnte Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion zugesetzt und die wässerige Lösung
vom Benzol abgetrennt.
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Die wässerige Lösung wird in der Kälte ammoniakalisch gemacht, wodurch
als anfangs amorphe, später kristallisierende Verbindung Pseudotropinbenzilsäureester
ausgefällt wird (Ausbeute etwa 3o Teile). Die weitere Behandlung erfolgt wie in
Beispiel i.
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Aus den Laugen vom Pseudotropinbenzilsäureester lassen sich etwa 14
Teile Pseudotropin zurückgewinnen.
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.. 17,8 Teile Pseudotropinhydrochlorid werden mit 26,6 Teilen Diphenylchloressigsä
urechlorid mehrere Stunden auf etwa i40° erhitzt. Die Schmelze wird darauf in Wasser
gelöst, zur Entfernung nicht basischer, ätherlöslicher Bestandteile ausge,-ithert
und hierauf ainnioniakalisch gemacht. Dabei wird Pseudotropinbenzilsäureestererhalteii
(Ausbeute etwa 3o Teile), -der wie in Beispiel i weiterbehanwird.
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@@ 28 Teile Pseudotropin werden in 14oTei-. l6ti Benzol bei etwa
60' gelöst und mit einer Lösung von 35,4 Teilen Diplienylbromessigsäurebromid
in 6o Teilen Benzol versetzt und längere Zeit auf 6o" erwärmt.
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Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 3.
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6. 17,8 Teile Pseudotropinhydrochlorid werden mit 26;6 Teilen Diphenylchloressigsäurechlorid
mehrere Stunden auf etwa a4or' erhitzt. Die Schmelze wird darauf in Wasser gelöst-.
Die saure, wässerige Lösung wird ausgeäthert und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand gibt beim Umkristallisieren. aus Alkohol das Hydrochlorid des Pseudotröpinbenzilsä
ureesters.
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7. 14 Teile Pseudotropin werden mit 3o Teilen Benzilsäüre unter Durchleiten
eines schwachen Salzsäurestromes 5 Stunden auf 13o bis 1401 erhitzt. Danach wird
die Schipelze mit Wasser und Äther digeriert und zur Entfernung nicht basischer,
ätherlöslicher Bestandteile die wässerige Lösung mehrmals ausgeäthert. Bei der weiteren
Verarbeitung gemäß' Beispiel i werden 3,5 Teile Pseudotropinbenzilsäureester gewonnen.
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8. 14 Teile Pseudotropin -,vprden finit 28 Teilen Benzilsäüremethylester
vermengt und 2 Stunden auf i20 bis 1301 erhitzt. Die Schmelze wird in verdünnter
Salzsäure und Äther aufgenommen. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel i und liefert
Pseuddtropinbenzilsäureester.
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9. 14 Teile Pseudotropin werden mit 27 Teilen Acetylbenzilsäure unter
Durchleiten eines schwachen Salzsäurestromes auf 140' erhitzt. Die Aufarbeitung
erfolgt genau wie in Beispiel i und gibt sogleich Pseudotropinbenzil-S iitireester.
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10. 14T eile Pseudotropin werden mit 28 Teilen Acetylhenzilsäuremethylester
2 Stunden auf 12o bis i30° erhitzt. Auch mit dein acetylsubstituierten Methylester
der Benzilsäure gelingt die Umesterung und Abspaltung der Acetylgruppe. Denn bei
.der Aufarbeitung wie bei Beispiel 8 werden 4,5 Teile Pseudotropinbenzilsäureester
erhalten.
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i i. lo,ogPseudotropinhydrochloridwerden mit i8,0 g Diphenylchloressigsäureclilörid
i 3 Stunden auf 13o bis 140' erhitzt. Dann wird die Schmelze in eine Aufschlemmung
von 40g gefälltem Calciumcarbonat in 20o ccm Wasser unter ständigem Rühren eingegossen.
Die Mischung wird io Minuten gelinde er- i wärmt. Die lackmusneutrale Lösung wird
dann vom Niederschlag abfiltriert und im
Vakuum eingedampft. Rückstand
und Destillat reagieren neutral gegen Lackmus. .
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Der Trockenrückstand wird mehrmals mit Chloroform ausgekocht, worin
das Calciumchlorid ungelöst bleibt und sich nur das ldydrochlorid der entstandenen
Base löst. Die Chloroformlösung wird eingedampft und der kristallisierte Rückstand
aus Alkohol umgelöst. Man erhält das Hydrochlorid des Pseudotropinbenzilsäureesters
vom F. 232°. Der Zersetzungspunkt ist sehr abhängig von der Dauer der Bestimmung.