DE859518C

DE859518C - Verfahren zur Herstellung des Natrium- oder Calciumsalzes des Penicillins, gegebenenfalls in aufgeloester Form, aus dem Kaliumsalz

Info

Publication number: DE859518C
Application number: DEL5858A
Authority: DE
Inventors: Erling Frederiksen; Erling Juhl Dipl-Ing Nielsen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1947-12-10
Filing date: 1950-10-01
Publication date: 1952-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung des Natrium- oder Calciumsalzes des Penicillins, gegebenenfalls in aufgelöster Form, aus dem Kaliumsalz Es ist bekannt, daß das Penicillin am leichtesten in reiner Gestalt als das Kalium- oder Ammoniumsalz erreicht wird, indem diese unter gewissen Verhältnissen wohlkristallisierend sind. Im allgemeinen sind aber diese Salze im Gegensatz zu den Natrium- und Calciumsalzen für therapeutische Anwendung nicht geeignet. Um diese Salze zu bekommen, kann man so verfähren, daß das freie Penicillin durch Zusatz einer Säure zu einer Lösung des Kalium- oder Ammoniumsalzes in Wasser frei gemacht wird, indem das. Penicillin in ein geeignetes Lösungsmittel aufgenommen wird, wonach es mit einer Lösung von Natrium-oder Calciumhydroxyd wieder extrahiert wird. Die Ausbeute dieses Verfahrens ist aber verhältnismäßig schlecht.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird dieser Mangel, wenn man das Kaliumsalz des Penicillins verwendet, dadurch beseitigt, daß eine Lösung .dieses Salzes mit einem indenbetreffendenLösungsmitteln löslichen Natrium- oder Calciumsalz der Perchlorsäure umgesetzt wird, wonach das ausgeschiedene Kaliumperchlorat entfernt wird, und das Natrium-oder Calciumsalz des Penicillins in der Lösung zurückbleibt, aus welcher es evtl. zum Kristallisieren gebracht wird. Dadurch bekommt man das Natrium- oder Calciumsalz in viel besserer Ausbeute als bei dem bekannten Verfahren.
Bisweilen ist es erwünscht, das Natrium- oder Calciumsalz des Penicillins in wäßrige:r Lösung zu bekommen, und zu diesem Zweck wird gemäß der Erfindung die Umsetzung in wäßriger Lösung vorgenommen. Wird das Natrium- oder Calciumsalz in Mengen zugesetzt, die genau äquivalent mit der Menge des Kaliumsalzes des Penicillins sind, und wird bei Wahl einer passenden Temperatur dafür Sorge getragen, daß eine möglichst vollständige Ausscheidung des Kaliumperchlorates erreicht wird, so bekommt man die Lösung in reiner Form und kann evtl. dieselbe als solche benutzen, z. B. zu peroraler Eingabe, oder sterilisiert, z. B. bei Sterilfiltrierung, zu paranteraler Eingabe. Die wäßrige Lösung kann auch als Au-sgarigsmaterial bei Verfahren an und für sich bekannter Art, bei welchen das Natrium- oder Calciumsalz in kristallinischer oder fester Form gewonnen wird, benutzt werden.
Gemäß der Erfindung kann man aber auch die Umsetzung in organischen Lösungsmitteln vornehmen, von welchen sich insbesondere Methanol als geeignet erwiesen hat, und dieses Lösungsmittel kann evtl, in vollständig wasserfreier Form benutzt werden, wobei eine Ausscheidung des Natrium- oder Calciumsalzes in kristallinischer oder fester Form nach Umsetzung mit dem zugesetzten Perchlorat und Entfernung des gebildeten Kaliumperchlorates verhältnismäßig leicht erreicht wird.
Sodann kann man nach Entfernung des Kaliumperchlorates ein Lösungsmittel, in dem das ?\?atrium- oder Calciumsalz etwas schwerer als in Methanol löslich und das schwerflüchtiger als dieses ist, zusetzen, wonach die Mischung im Vakuum destilliert wird, bis das Methanol entfernt ist, oder bis das zugesetzte Lösungsmittel eine solche Konzentration erreicht hat, daß das Natrium- oder Calciumsalz hei Stehen und Kühlen auskristallisiert oder in fester Form ausscheidet.
Man kann auch so verfahren. daß nach Entfernung des Kaliumperchlorates und evtl. Eindampfen zu höherer Konzentration ein mit Methanol mischbares Lösungsmittel, in welchem das Natrium- oder Calciuinsalz schwer löslich ist, bis auf eine solche Konzentration zu der Lösung zugesetzt wird, daß das Natrium- oder Calciumsalz auskristallisiert oder ausfällt. In diesem Fall braucht das Lösungsmittel nicht schwerflüchtiger als Methanol zu sein.
Als Beispiele von Lösungsmitteln, die zus,animen mit Methanol verwendet werden können, sollen genannt werden: Höhere aliphatische Alkohole, wie z. B. n-Propylallzohol, Isopropylalkohol oder Butanol, Ester wie Äthylacetat, Butylacetat oder Amylacetat, oder Äther, z. B. Diäthyläther, Diisomyläther oder Dioxan. Unter diesen ist z. B. Diäthyläther, so leichtflüchtig und das Natrium- oder Calciuinsalz des Penicillins darin so wenig löslich, daß der Diäthyläther vorzugsweise in der letztgenannten Weise verwendet wird.
Als Fällungsmittel kann erfindungsgemäß Natrium- oder Calciumperchlorat benutzt werden, sowohl wenn Wasser als auch wenn Methanol oder Äthanol als Reaktionsmedium verwendet wird. Es ist eigentümlich, daß diese Salze, die als kräftige Oxydationsmittel bekannt sind, als Fällungsmittel in einer Lösung von so empfindlichen Stoffen wie Penicillinverbindungen verwendet werden können.
Zur Illustration der Erfindung sollen im folgenden einige Ausführungsbeispiele gegeben werden. Beispiel i 6,2 g Kaliumsalz des. Penicillin werden in 70 c1113 trockenem Methanol gelöst, und eine Lösung von 2 g N atriumperchlorat in io cm3 Methanol wird zugesetzt. Nach i Stunde Stehenlassen bei o°' C wird das ausgeschiedene Kaliumperchlorat abfiltriert. Das Filtrat wird mit q.0 cm. trockenem Butanol gemischt und die Mischung in Vakuum destilliert. Die Temperatur soll unter 30° C gehalten werden.. Wenn das Methanol abdestilliert ist, beginnt die Au.skristallisation des Natriumsalzes des Penicillins. Ausbeute 85 bis go %.
Beispiel e 12,4.- Kaliumsalz des Penicillins werden in i.Io cm3 trockenem Methanol gelöst, und die äquivalente Menge Calciumperchlorat, in io cm3 trockenem Methanol gelöst, wird zugesetzt. Nach Stehenlassen bei o` C wird das ausgeschiedene Kaliumperchlorat abfiltriert. Das Filtrat wird zu einem Viertel seines Volumens abgedampft, und d. Volumen Diäthyläther werden zugesetzt. Das Caleiumsalz des Penicillins fällt in fester Form aus und-wird mit ein wenig Äthylalkohol ausgewaschen. Ausbeute 85 bis goo/o.
Beispiel 3 6,2g Kaliumsalz des Penicillins werden in 15 cm3 Wasser gelöst, und eine Lösung von 2 g Natriumperchlorat in 5 cm3 Wasser wird zugesetzt. Nach i Stunde Stehenlassen bei o° C wird das ausgeschiedene Kaliumperchlorat abfiltriert. Das Filtrat enthält die theoretische Menge N atriumsalz des Penicillins und außerdem eine geringe Menge Kalium- und Perch:lorationen, entsprechend etwa o,v5 g Kaliumperchlorat. Die Lösung ist z. B. bei der , Herstellung von Penicillinsalben und anderen Präparaten für Lokalbehandlung verwendbar.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung des Natrium-oder Calciumsalzes des Penicillins, gegebenenfalls in gelöster Form, aus dem Kaliumsalz, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung des Kaliumsalzes mit einem in den betreffenden Lösungsmitteln löslichen Natrium- oder Calciumsalz der Perchlorsäure umgesetzt wird, wonach das ausgeschiedene Kaliumperchlorat entfernt und das Natrium- oder Calciumsalz des Penicillins aus der Lösung gegebenenfalls zur Auskristallisation gebracht wird. z. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in wäßriger Lösung vorgenommen wird. 3. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem wasserfreien, organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, vorgenommen wird.