DE2058248C3 - imidazol-2,4-dion und ein Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

Description

mittels Cholesterin oder mittels Cyclohexanol in die entsprechenden Halbester der allgemeinen Formel

R-N N-R

10

HOOC COOR₁

(III)

worin R die obige Bedeutung hat und Ri den Cholesteryl- oder den Cyclohexylrest bedeutet,
überführt, daß man die Cholesterinhalbester durch fraktionierte Kristallisation ihrer Triäthylaminsälze, bzw. die Cyclohexylhalbester durch fraktionierte Kristallisation ihrer Ephcdrinsalze voneinander trennt, daß man die so erhaltenen Salze des gewünschten Antipoden in an sich bekannter Weise durch Reduktion mit Lithiumborhydrid und Behandlung des reduzierten Produkts mit Säure in das (+)-Lacton der Formel I überführt und daß man gegebenenfalls die Salze des unerwünschten Antipoden hydrolysiert und aus dem erheltenen Racemat in bekannter Weise das Trion der Formel II zurückgewinnt.

Unter (+)-Antipode der Formel I ist derjenige optische Antipode zu verstehen, welcher in Benzol rechtsdrehend ist

Das als Ausgangsmateria!, verwendete racemische Trion der Formel II (cis-13-Oibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion) ist einr- bekannte Substanz und kann gemäß bekannten Methoden hergestellt werden. Sie kann beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man cis-bis-Benzylaminobernsteinsäure mit Phosgen in Gegenwart von Alkali umsetzt und die dabei erhaltene cis-13-DibenzyI-2-oxo-4^-imidazoIidindicarbonsäure durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel in das ringgeschlossene Trion der Formel

II überführt

Die Überführung des Trions der Formel II mittels Cholesterin oder Cyclohexanol in die entsprechenden Halbester der Formeln HI und IV, erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol. Die Umsetzung wird auch zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Die Spaltung der racemischen Halbester der Formel

III erfolgt über die diastereomeren Salze dieser Verbindungen mit Triäthylamin im Falle des Cholesterylhalbesters, bzw. mit dem als Spaltungsmittel verwendeten Ephedrin im Falle des Cyclohexylhalbesters. Die Spaltung erfolgt zweckmäßig in einem Alkanol wie Äthanol, Isopropanol oder in einem niederen Keton wie Aceton, bei einer Temperatur von etwa 4O⁰C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Es fällt _6Q hierbei im Falle der Trennung des Cholesterylhalbesters mit Triäthylamin der gewünschte Antipode als rechtsdrehendes Salz zuerst aus. Im Falle der Trennung des Cyclohexylhalbesters mit Ephedrin, kann sowohl das ( + )- wie auch das (-)-Ephedrin verwendet werden. b5 Vorzugsweise wird jedoch (-1-)- Ephedrin verwendet, da hierbei das Salz des gewünschten Antipoden zuerst ausfällt.

Diese Salze können in an sich bekannter Weise direkt durch Reduktion mittels Lithiumborhydrid und Behandlung des reduzierten Produkts mit Säure in das Lacton der Formel I übergeführt werden. Die Reduktion erfolgt zweckmäßig in einer Inertgas-Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Äther, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran oder einem Äther des Glycols oder Diäthylenglycols, beispielsweise Diäthylenglycoldimethyläther und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Das hierbei verwendete Lithiumborhydrid kann als solches eingesetzt werden oder in situ aus Natrium- oder Kaliumborhyiirid und Lithiumchlorid oder Lithiumbromid gebildet werden.

Die oben erwähnten Salze können auch vor der Umsetzung mit Lithiumborhydrid in an sich bekannter Weise, durch Behandlung mit einer Säure in die (+)-cis-13-Dibenzyl-5-cyclohexyloxycarbonyl-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure bzw. in die (—)-cis-l3-DibenzyI-5-(3'-choIesteryloxycarbonyI)-2-oxo-4-imidazo-Iidin-carbonsäure übergeführt und diese, wie oben für die Salze beschrieben, in das Lacton der Formel I weiterverarbeitet werden.

Die im Verlauf des Verfahrens anfallenden Halbester der Formel III, sowie deren diastereomere Salze mit Triäthylamin bzw. Ephedrin sind neue Verbindungen.

Die bei der Racematspaltung anfallenden Salze der unerwünschten Antipoden können in an sich bekannter Weise wieder hydrolysiert werden, wobei die verwendeten Spaltungsmittel zurückgewonnen werden und die erhaltene eis-1 _r3-Dibenzyl-2-oxo-4^-imidazolidin-dicarbonsäure kann dann, wie dargelegt, auf bekannte Weise in das Trion der Formel II übergeführt und dieses in den Prozeß zurückgeführt werden.

Aus der US-Patentschrift 24 89 232 ist ein Verfahren bekannt, gemäß welchem aus einem dem optisch aktiven Lacton der Formel I entsprechenden, acety-Iierten Racemat racemisches Biotin hergestellt wird. Da jedoch bekanntlich nur das optisch aktive ( + )-Biotin biologisch aktiv ist, mußte das so hergestellte racemische Biotin anschließend noch in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. Einerseits werden hierbei alle Reaktionsstufen mit racemischem Material durchgeführt, wodurch die doppelte Menge an Substanzen verarbeitet werden müssen. Andererseits ist die Spaltung von racemischem Biotin in die entsprechenden Antipoden ein außerordentlich kompliziertes Verfahren, welches zudem noch unrentabel ist, da der unerwünschte Antipode praktisch nicht mehr racemisiert und in den Prozeß zurückgeführt werden kann.

Eine Verbesserung dieses Verfahrens ist aus der US-Patentschrift 24 89 235 bekannt. Hierbei wird nunmehr die Racematspaltung bereits auf einer früheren Stufe durchgeführt, wobei jedoch auch diesem Verfahren immer noch der Nachteil anhaftet, daß die meisten Reaktionsstufen mit racemischem Material durchgeführt werden und, daß auch hier der bei dieser Spaltung anfallende unerwünschte Antipode ebenfalls praktisch nicht mehr racemisiert und in den Prozeß zurückgeführt werden kann.

Mit dem erfindungsgemäßen optisch aktiven Lacton der Formel I wird nun ein außerordentlich frühes optisch aktives Zwischenprodukt in der Synthese von ( + )-Biotin zur Verfügung gestellt, das aus einem racemischen Ausgangsprodukt hergestellt wird, dessen unerwünschter Antipode nach erfolgter Spaltung leicht in

das racemische Ausgangsprodukt zurückgeführt werden kann.

Beispiel 1

77,5 g Cholesterin werden in 500 ml Benzol suspendiert Zur Entfernung dtr Feuchtigkeit werden 135 ml Benzol abdestilliert Man gibt sodann 45 g cis-l,3-DibenzyI-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion
hinzu und kocht 18 Stunden am Rückfluß. Man kühlt dann ab und engt im Vakuum ein. Zur Entfernung des ι ο Benzols wird der Rückstand zweimal in 50 ml Aceton gelöst und das Lösungsmittel jeweils wieder abdestilliert. Der Rückstand wird sodann in 450 ml Aceton bei 40° C gelöst und mit 143 g Triäthylamin versetzt Die Temperatur steigt auf 50° C. Man läßt langsam auf 23° C abkühlen und filtriert die Kristalle ab (40 g). Nach Umkristallisation aus 650 ml Äthanol erhält man 30 g reines ( + J-cis-l.S-Dibenzyl-S-ß'-cholesteryloxycarbo-

nyl)-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure-triäthyIaminsalz.[«]'_D ⁵ = +8,4° (c= 5,0 in Chloroform). Smp. 172° C.

Die aus diesem Salz durch Schütteln mit Essigester und verdünnter Salzsäure freigesetzte { — )-cis-l,3-Dibenzyl-5-(3'-cholesteryIoxycarbonyI)-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure kann aus Aceton/Wasser kristallisiert werden. Smp. 182° C; [«]? = -2,8° (c=5 in CHCl₃). Aus den Mutterlaugen der ersten Kristallisation kann durch Abkühlen auf 5°C das isomere (-)-cis-l,3-Dibenzyl-5-(3'-choIesteryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure-triäthylaminsalz gewonnen werden, welches nach Umkristallisieren aus Aceton bei 142°C jo schmilzt [λ]S³=-33,2° (c=5 in CHCI₃). Die daraus gewonnene freie Säure schmilzt nach Umkristallisieren

aus Aceton-Wasser bei 150° C; [«]£" 24,6°

(c= 5 in CHCl₃).

53 g Kaliumborhydrid und 6,075 g Lithiumchlorid werden über Nacht in 73 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff gerührt Man erwärmt sodann auf 30° bis 35°C und tropft unter Rühren eine Lösung von 30 g

( + J-cis-l^-Dibenzyl-S-p'-cholesteryloxycarbonyl)-2-OXO-4 imidazolidin-carbonsäure-triäthylaminsalz in 16OmI Tetrahydrofuran inert 2 Stunden bei einer Temperatur von höchstens 50°C hinzu Anschließend kocht man 2 Stunden am Rückfluß und destilliert dann 65 ml Tetrahydrofuran bei Normaldruck ab. Zum Rückstand gibt man langsam 73 ml Methanol, kocht dann '/2 Stunde am Rückfluß, gibt V6P.5 ml konz. Salzsäure dazu, kocht weitere 30 Minuten am Rückfluß und destilliert dann die Lösungsmittel bei Normaldruck bis zu einem Volumen von 75 ml ab. Man gibt nun 250 ml Methanol hinzu, kocht 15 Minuten am Rückfluß und läßt über Nacht bei 15° C stehen. Das ausgefallene Cholesterin wird filtriert, mit Wasser und Äthanol gev/aschen und getrocknet. Es werden 13,75 g zurückgewonnen. Das Filtrat wird unter Vakuum auf 60 ml eingeengt, mit 75 ml Wasser vermischt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml Äther aufgenommen und über Nacht bei 8° C stehengelassen. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit Äther. Man erhält 11,2 g bo

( + J-cis-l.S-Dibenzyl-hexahydro-lH-furofS^-dJimidazol-2,4-dion. [<x]f = +57,2° (c=\ in Benzol).

Die acetonischen und äthanolischen Mutterlaugen aus Absatz 1 werden zur Trockene eingedampft. Die vereinigten Bückstände werden in 700 ml Äthanol en gelöst, mit 140 g 28%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt uni 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann destilliert man den Alkohol im Vakuum ab und kühlt den Rückstand auf 20°C, Das ausgefallende Cholesterin wird abfiltriert und mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet Man erhält 62,5 bis 63,5 g Cholesterin. Das Filtrat wird im Vakuum auf 150 ml eingeengt und die Lösung in 200 ml konz. Salzsäure gegossen. Der Niederschlag wird filtriert und gewaschen und man erhält 32—33 g eis 1 ^-Dibenzyl-2-oxo-4_r5-imidazoIidin-dicarbonsäure zurück.

Beispiel 2

3,04 g Natriumborhydrid und 636 g fein pulverisiertes Lithiumbromid werden zusammen in 100 ml Diäthylenglycoldimethyläther gerührt Eine Lösung von 8,24 g (+J-cis-l^-Dibenzyl-S-p'-choIesteryloxycarbonyl)-

2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure-triäthyIaminsaIz
(hergestellt gemäß Beispiel 1) in 240 ml Diäthylenglycoldimethyläther wird rasch zugegeben und das Gemisch 23 Stunden bei 100° C gerührt Man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und v-v -,,etzt den Rückstand mit !00 ml Dioxan und anschließend init 15 ml 37%iger wäßriger Salzsäure. Hierauf erwärmt man auf 80° C und gibt 35 ml Wasser hinzu. Nach 5 Minuten kühlt man ab. Das ausgefallene Cholesterin wird abfiltriert und mit 30 ml 87%igem Alkohol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Extrakte werden nochmals mit Essigester rxtrahiert Nach Abdampfen der Essigesterextrakte wird der Rückstand mit Äther versetzt Man erhält 2,42 g (+)-cis-l,3-Dibenzylhexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazoI-2,4-dion mit einem Schmelzpunkt von 118°C. [ot]J⁵ = +56° (c=\ in Benzol). Nach Einengen der Mutterlaugen erhält man noch 0,2 g mit einem Schmelzpunkt von 117° C.

[κ]Ό⁵ = +513° (c=\ in Benzol).

Beispiel 3

Zu 1 1 kochendem Benzol werden portionenweise 336 g cis-13-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion und gleichzeitig 110 g Cyclohexanol inert 1'/2 Stunden zugesetzt Man kocht noch 16 Stunden am Rückfluß und dampft sodann im Vakuum ein. Der Rückstand enthält neben kleinen Mengen überschüssigem Cyclohexanol und Benzol, praktisch reine

eis-1 ,S-pibenzyl-S-cyclohexyloxycarbonyl^-oxo-4-imidazolidin-carbor säure. (Diese kann durch Lösen in 800 ml Äther und Zugabe von 400 ml η-Hexan kristallisiert werden: Smp. 130° — 131°C.) Der ölige Rückstand wird in 1500 ml Isopropanol bei 75°—80°C gelöst und mit einer auf 75°C erwärmten Lösung von HOg (H-)-Ephedrin in 150OmI Isopropanol vermischt Man läßt inert ca. 1 Ui Stunden auf 35°C abkühlen und filtriert üie Kristalle ab. Man erhält 232 g Ephedrinsalz der (+ )-cis-1 ^-Dibenzyl-S-cyclohexyloxycarbonyl- 2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure mit einem Zersetzungspunkt von 172°-175° C.

[«H⁵= +11°; [<x]& = +333° (C= 1 in Dimethylformamid).

12,05 g Ephedrinsalz der (+)-cis-l,3-DibenzyI-S-cyclöhexylöxycärbonyl^-oxo^-imidazolidin-carbonsäure werden mit 40 ml Benzol und !0 ml 3 N-Schwefelsäure geschüttelt. Die Benroischicht wird 2mal mit 10 ml Wasser gewaschen und hierauf im Vakuum eingedampft. Man erhält 8,72 g ( + )-cis-l,3-Dibenzyl-S-cyclohexyloxycarbonyl^-coKMMrnidazolidin-carbonsäure. (Diese kann aus Äther-Hexan kristallisiert werden. Smp. 82^O-84°C. [&]',? +7,6°; [«]£< +29,1

(c— 1 in Benzol).)

8,77 g dieser Säure werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,02 g "friäthylamin versetzt. Diese Lösung wird unter Stickstoff zu einer kochenden Lösung von 1,2 g Lithiumborhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man kocht noch 2 Stunden am Rückfluß und gibt dann vorsichtig 30 ml 6N-Salzsäure hinzu. Man engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt es zwischen Wasser und Benzol. Die neutral gewaschenen organischen Phasen werden im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 25 ml Äther rasch gelöst. Das ( + )-cis-l,3-Dibenzyl-hexahydro-IH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion kristallisiert rasch. Man erhält 5,88 g mit einem Smp. von 120"-12TC. [λ] = +58,2°;[«]-. = +212,8° Cc=I in Benzol).

Die Mutterlauge aus Absatz 1 wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Benzol und verdünnter Schwefelsäure verteilt. Die

Die wäßrigen Lösungen werden vereint, mit Natriumhydroxyd stark alkalisch gestellt und zur Rückgewinnung des ( + )-Ephedrins mit Äther extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden auf ca. 550 ml Gesamtvolumen eingeengt und mit 300 ml 28°/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung des Gemisches werden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure stark sauer gestellt und zweimal mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 202 g cis-1.3-Dibenzyl-2-oxo-4,5-imidazolidin-dicarbonsäure.

Beispiel 4

Man löst, bei 75°-80⁰C, 87,2 g cis-l,3-Dibenzyl-S-cyclohexyloxycarbonyl^-oxo^-imidazolidin-carbonsäure (hergestellt gemäß Beispiel 3) und 14 ml Triethylamin in 400 ml Isopropanol einerseits und 18,3 g ( + )-Ephedrin in 400 ml Isopropanol andererseits und vereinigt die beiden warmen Lösungen. Man läßt langsam auf 30° bis 25°C abkühlen und filtriert. Man erhält 35 bis 36,3 g Kristalle, die aus 250 ml Äthanol umkristallisiert werden. Man erhält 27 g Ephedrinsalz der ( + )-cis-l,3-Dibenzyl-5-cyclohexyloxycarbonyl-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure mit einem Zersetzungspunkt von 177° —178°C.

[λ] = +11,3°;[«],-,. = +32,3" Cc=I in Dimethylformamid).

Man erwärmt eine Lösung von 2 g Lithiumborhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran auf 65°C und tropft inert 30 Minuten eine Lösung von 12 g Ephedrinsalz der ( 1 \ .-·»«■ 1 "3 ΓΛϊΙ*Αη-*·>Ι C πι·πΙπΙιηνιιΙπν·<ηηι·Κπηι·Ι O n«rn
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4-imidazolidin-carbonsäure in 250 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 1 Stunde destilliert man 150 ml Tetrahydrofuran ab und kocht noch weitere 20 Stunden am Rückfluß. Dann gibt man vorsichtig 50 ml 6 N-Salzsäure hinzu und heizt noch 1 Stunde. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Wasser und Benzol aufgenommen. Der benzolische Extrakt wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstar J wird aus 50 ml Äther kristallisiert und man erhält 5,9 g ( + )-cis-1.3-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo-[3.4-d]imidazol-2.4-dion vom Schmelzpunkt 119- 12O⁰C [<x]y = + 57,9^C;[«],;. = +206° (c=>\ in Benzol).

Claims (1)

1. 20 58
   1 O
   1 5 248
   2 I Λ
   R-N Ν—R fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit Patentansprüche: \ / 10 (+)-Ephedrin voneinander trennt / \ 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn l.(+)-cis-l,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]- HOOC COOR₁ (III) Ii zeichnet, daß man das Lithiumborhydrid in situ aus imidazol-2,4-dion der Formel I Kaliumborhydrid oder Natriumborhydrid und Li ο thiumchlorid oder Lithiumbromid erhält ϊ
   t~\ ^T Λ ¹V T r^ /TV 20 Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues optisch R—N A N—R (I) worin R die obige Bedeutung hat und Ri den Chole- aktives Lacton der Formel I ⁽⁺⁾ Vv⁰
   O steryl- oder den Cyclohexylrest bedeutet, überführt. O
   A daß man die Cholesterinhalbester durch fraktio R—N A N—R worin die Ringe A und B cis-verknüpft sind und R nierte Kristallisation ihrer Triäthylaminsalze, bzw. 25 den Benzylrest bedeutet die Cyclohexylhalbester durch fraktionierte Kri ( + ) /—\ 2. Verfahren zur Herstellung des optisch aktiven stallisation ihrer Ephedrinsalze voneinander trennt, <" B ">=O Lactons gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeich daß man die so erhaltenen Salze des gewünschten O net, daß man ein racemisches Trion der Formel II Antipoden in an sich bekannter Weise durch Reduk tion mit Lithiumborhydrid und Behandlung des JO worin die Ringe A und B cis-verknüpft sind und R den O reduzierten Produkts mit Säure in das ( + )-Lacton Benzylrest bedeutet, nämlich (+)-cis-l,3-Dibenzylhexa- ϊ der Formel I überführt und daß man gegebenenfalls hydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion, sowie ein Ver A die Salze des unerwünschten Antipoden hydrolysiert fahren zu dessen Herstellung. und aus dem erhaltenen Racemat auf bekannte J5 Dieses optisch aktive Lacton ist ein wertvolles R—N N—R (II) Weise das Trion der Formel II zurückgewinnt. Zwischenprodukt in der Synthese von (+)-Biotin, sowie H·^—^* H 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn von Derivaten und verwandten Verbindungen hiervon. °=\ /=° zeichnet, daß man die Cyclohexylhalbester durch Es kann beispielsweise durch Umsetzung bei erhöhter O 40 Temperatur mit Kaliumthioacetat in das entsprechende vrorin R die obige Bedeututig hat, optisch aktive (+ )-ThioIacton der Formel mittels Cholesterin oder mittels Cyclohexanol in die 45 O
   Η entsprechenden Halbester der allgemeinen Formel Jl III /\ R—N A N—R I 50 S worin die Ringe A und B cis-verknüpft sind und R die | Benzylgruppe bedeutet, f übergeführt werden. Dieses optisch aktive (+ )-Thiolac- f 55 ton kann dann beispielsweise analog der in der US-Pa- | tentschrift No. 24 89 232, für das racemische Thiolacton | beschriebenen Methode in ( + )-Biotin übergeführt Ϊ werden. | Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch jj hO gekennzeichnet, daß man ein racemisches Trion der i Formel r^; o :; 1 ä hi R^-N Ν—R I H-V-^H o =\' y= ο /. O ?■ yj !· worin R die obige Bedeutung hat, ■■·;