DE10033284A1 - Verfahren zur Herstellung von (+)-Biotin - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Biotin unter Verwendung von 5-Hydroxy-2(5H)-furanon als Ausgangsstoff sowie ein Verfahren, in dem 1-Chlorsulfonyl-1,2,2a,3,5,5a-hexa-hydro-3-((1R)-menthyloxy-)-furo[3,4-b]azet-2-on als Zwischenprodukt gebildet wird.
Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (+)-Biotin unter
Verwendung von 5-Hydroxy-2(5H)-furanon als Ausgangsstoff.
(+)-Biotin ist als menschliches Vitamin, als Vitamin H, bekannt. Es wird aber auch
als pharmazeutische Wirksubstanz zur Behandlung von Dermatose und als
Futtermittelzusatz mit wachstumssteigender Wirkung für Nutztiere eingesetzt.
Zur Herstellung von (+)-Biotin wurden verschiedene Verfahren beschrieben.
Aus der US-PS 2 489 232 ist ein Verfahren bekannt, gemäß welchem race
misches Biotin hergestellt wird. Da jedoch bekanntlich nur das optisch aktive (+)-
Biotin biologisch aktiv ist, musste das so hergestellte racemische Biotin
anschließend noch in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. Einerseits
werden hierbei alle Reaktionsstufen mit racemischem Material durchgeführt,
wodurch die doppelte Menge an Substanzen verarbeitet werden müssen.
Andererseits ist die Spaltung von racemischen Biotin in die entsprechenden
Antipoden ein recht kompliziertes Verfahren, welches zudem noch unrentabel ist,
da der unerwünschte Antipode praktisch nicht mehr racemisiert und in den
Prozess zurückgeführt werden kann.
Eine Verbesserung dieses Verfahrens ist aus der US-PS 2 489 235 bekannt.
Hierbei wird nunmehr die Racematspaltung bereits auf einer früheren Stufe
durchgeführt, wobei jedoch auch diesem Verfahren immer noch der Nachteil
anhaftet, dass die meisten Reaktionsstufen mit racemischem Material
durchgeführt werden, und dass auch hier der bei dieser Spaltung anfallende
unerwünschte Antipode ebenfalls praktisch nicht mehr racemisiert und in den
Prozess zurückgeführt werden kann.
M. Murakami und Mitarbeiter haben ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
von dl-Biotin entwickelt (vgl. JP-PS 31 669/1970, 37 775/1970, 37 776/1970 und
3 580/1971). Die Verbesserung besteht in der Einführung einer Carboxybutyl
gruppe in die 4-Stellung des dl-1,3-Dibenzylhexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2,4-
dions. Dieses Dion wird mit einem 1,4-Dihalogenmagnesiumbutan umgesetzt und
anschließend mit Kohlendioxid carboxyliert.
Eine weitere Verfahrensverbesserung wurde von Gerecke et al. in
DE-PS-20 58 248 beschrieben, wobei bereits auf einer früheren Stufe durch
optische Spaltung eines Triethylaminsalzes oder eines Ephedrinsalzes und durch
Umsetzung mit Alkalimetallborhydriden ein optisch aktives Lacton als optisch
aktives Zwischenprodukt hergestellt wird.
Ein für eine technische Anwendung bedeutender Nachteil besteht in der
Anwendung der teuren, optisch aktiven Verbindungen Cholesterin oder Ephedrin
sowie der teuren Alkalimetallborhydriden. Mit dem selben Nachteil, nämlich der
Anwendung von teuren opt. aktiven Verbindungen sind die Verfahren der EP-
Anmeldungen 0 161 580 und 0 173 185 behaftet.
Außerdem ist aus der EP-Anmeldung 0 154 225 bekannt, Biotin aus 1,3-
Dibenzylhexahydro-1H-thienoimidazoldionen über eine spezielle Grignard-
Reaktion mit einem Trioxaadamantylbutylmagnesiumbromid eine weiterführende
Dehydratisierung und über die Abspaltung der entsprechenden Schutzgruppen
herzustellen. Dieses Verfahren ist vor allem wegen seiner teuren Grignard-
Verbindung für einen technischen Prozess ebenso wenig günstig.
Aufgabe der Erfindung war es daher ein einfaches Verfahren zur Herstellung von
(+)-Biotin zur Verfügung zu stellen, welches von einer preiswerten, einfach
zugänglichen Verbindung ausgehend in möglichst wenigen unproblematisch
durchführbaren Stufen zu dem gewünschten Produkt in hohen Ausbeuten führt.
Die Lösung der Aufgabe gelingt durch ein neues Verfahren zur Herstellung von
(+)-Biotin unter Verwendung von 5-Hydroxy-2(5H)-furanon als Ausgangsstoff.
Weiterhin gelingt die Lösung der Aufgabe durch ein Verfahren, in dem
1-Chlorsulfonyl-1,2,2a,3,5,5a-hexa-hydro-3-((1R)-menthyloxy-)-furo[3,4-b]azet-2-
on als Zwischenprodukt gebildet wird.
Dabei ist es insbesondere bevorzugt, wenn das 1-Chlorsulfonyl-1,2,2a,3,5,5a
hexa-hydro-3-((1R)-menthyloxy-)-furo[3,4-d]azet-2-on unter Ringöffnung durch
nukleophilen Angriff, Umlagerung, Cyclisierung, Reduktion und Hydrolyse, zu
2,3,3a,4,5,5a-Hexahydro-5-oxo-furo[3,4-d]imidazol-2-on umgesetzt wird. Diese
Produkt kann dann, das gegebenenfalls unter Einführung von Schutzgruppen in
bekannter Weise weiter zu (+)-Biotin umgesetzt werden.
Die Ringöffnung kann erfindungsgemäß durch verschiedene Nukleophile
induziert werden. Die Wahl des Nukleophils beeinflusst den weiteren
Verfahrensverlauf, insbesondere die Umlagerung, bis zur Bildung des
2,3,3a,4,5,5a-Hexahydro-5-oxo-furo[3,4-d]imidazol-2-on. Erfindungsgemäß be
vorzugt eingesetzte Nukleophile sind Azide, insbesondere Natriumazid,
Ammoniak und Hydroxylamin.
In einer bevorzugten Variante wird die Ringöffnung durch Ammoniak als
Nukleophil induziert und das erhaltene Ringöffnungsprodukt analog zu einem
Hofmann-Abbau weiter umgesetzt. In einer anderen ebenfalls bevorzugten
Variante wird die Ringöffnung durch Hydroxylamin als Nukleophil induziert und
das erhaltene Ringöffnungsprodukt analog zu einer Beckmann-Umlagerung
weiter umgesetzt. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist es, wenn die
Ringöffnung durch ein Azid, vorzugsweise Natriumazid, als Nukleophil induziert
wird und das erhaltene Ringöffnungsprodukt durch Temperaturerhöhung und
anschließende Reduktion, vorzugsweise mit Dinatriumsulfit, weiter umgesetzt
wird.
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens im Detail ist im folgenden
näher beschrieben.
Zur Durchführung der Verfahrens wird vorzugsweise zuerst das 5-Hydroxy-2(5H)-
furanon mit Menthol verethert. Dabei wird aus dem das 5-Hydroxy-2(5H)-furanon
und (-)-Menthol (R)-5-((1R)-Menthyloxy-)-2(5H)-furanon hergestellt.
Dieser Syntheseschritt kann nach einem aus der Literatur bekannten Verfahren
(Feringa, B. L.; Lange, B. de; Jong, J. C. de; J. Org. Chem. 1989, 54,
2471-2475) durchgeführt werden.
In einer vorteilhaften Variante werden die beiden Edukte Furanon und Menthol in
einem molaren Verhältnis von 1 : 1,1 bis 1 : 1,3, insbesondere 1 : 1,2, miteinander
vermischt und auf eine Temperatur von 90 bis 140°C, vorzugsweise auf etwa 115
bis 125°C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion, d. h. etwa nach einer
Reaktionszeit von 65 bis 80 Stunden, vorzugsweise von etwa 70 bis 75 Stunden
wird das nicht umgesetzte Menthol abdestilliert. Anschließend wird der erhaltene
Rückstand beispielsweise durch Vakuumdestillation gereinigt.
Das erhaltene (R)-5-((1R)-Menthyloxy)-2(5H)-furanon kann vorzugsweise analog
zu einer in der Literatur (Fliri, A.; Hohenlohe-Oehringen, K.; Chem. Ber. 1980,
113, 607-613; Hohenlohe-Oehringen, K. Fliri, A. [Hoffmann-LaRoche & Co AG]
EP 0 022 446 (1980)) für die Umsetzung von (2H)-Chromen beschriebenen
Methode mit Chlorsulfonyl-isocyanat umgesetzt werden.
Bei dieser literaturanalogen Variante wird Chlorsulfonyl-isocyanat (CSi) in einem
Reaktionskolben vorgelegt und auf eine Temperatur von etwa -70 bis -50°C,
vorzugsweise -65 bis -55°C, insbesondere auf -60°C, gekühlt. Unter weiterem
Kühlen und bei gleichbleibender Temperatur wird unter Rühren eine Lösung von
(R)-5-((1R)-Menthyloxy)-2(5H)-furanon in absolutem Tetrahydrofuran zugetropft.
Anschließend wird zur Vervollständigung der Reaktion für die Dauer von 12 bis
20 Stunden bei -45 bis -25°C, insbesondere bei -35°C nachgerührt. Zur
Durchführung dieser Reaktion werden (R)-5-((1R)-Menthyloxy)-2(5)-Hyfuranon
und Chlorsulfonyl-isocyanat vorzugsweise in äquimolaren Mengen eingesetzt.
Das durch diese Reaktion erhaltene 1-Chlorsulfonyl-1,2,2a,3,5,5a-hexahydro-3-
((1R)menthyloxy-)-furo[3,4-b]azet-2-on kann vorteilhafterweise ohne weitere
Aufreinigung zur Weiterreaktion eingesetzt werden.
Zu diesem Zweck wird bevorzugt etwa die 1,5 bis 2,5-fache Menge Natriumazid
in Wasser gelöst, gegebenenfalls auf eine Temperatur von -10 bis 0°C gekühlt
und zu der 1-Chlorsulfonyl-1,2,2a,3,5,5a-hexahydro-3-((1R)menthyloxy-)-furo[3,4-
b]azet-2-on-haltigen Reaktionslösung getropft, welche auf eine Temperatur von
-10 bis 0°C gekühlt wird. Nachdem die so erhaltene Reaktionslösung vorsichtig
auf eine Temperatur von 15 bis 35°C, vorzugsweise Raumtemperatur erwärmt
worden ist, wird der pH durch Zugabe einer Mineralsäure aus der Gruppe
Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure auf einen Wert
zwischen 6,5 und 7,5 eingestellt. Vorzugsweise wird zu diesem Zweck
konzentrierte Salzsäure eingesetzt. Anschließend wird das durch die Umsetzung
mit Natriumazid gebildete Bis-Azid mit einem organischen Lösungsmittel aus der
Gruppe Ether, Ethylacetat, Dichlormethan, Toluol oder Xylol, vorzugsweise mit
Ethylacetat extrahiert.
Auch diese Lösung bedarf keiner weiteren Aufreinigung. Sie kann im nächsten
Syntheseschritt direkt eingesetzt werden. Und zwar erfolgt hierbei in einem
besonders bevorzugten Verfahren durch vorsichtige Erwärmung eine
Stickstoffabspaltung.
Wird in Toluol gearbeitet, setzt bei einer Temperatur von etwa 80°C die
Stickstoffentwicklung ein. Zur Vervollständigung der Reaktion wird die
Reaktionslösung für etwa 45 Minuten bis zwei Stunden unter Rühren auf eine
Temperatur von 75-95°C, vorzugsweise auf 85°C, erhitzt. Während des
Abkühlens fällt das Reaktionsprodukt 1-Azidosulfony(-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-4-
((1R)-menthoxy-)-6-oxo-furo[3,4]imidazol-2-on aus. Eine Reduktion zu
2,3,3a,4,6,6a-Hexahydro-4-((1R)-menthyloxy-)-6-oxo-furo[3,4-d]imidazol-2-on
kann bevorzugt durch Kochen mit Na2SO3 in Wasser als Lösungsmittel erfolgen.
Das Produkt fällt dann beim Abkühlen der Reaktionslösung kristallin aus. Durch
Einengen der Mutterlauge unter reduziertem Druck kann die erhaltene
Produktmenge erhöht werden, so dass eine Ausbeute von 90 bis 95% erhalten
werden kann.
In einem nachfolgenden Syntheseschritt kann nun nach bekannten Methoden
(z. B. Jong, J. C. de; Feringa, B.; Tetrahedron Lett. 1989, 30, 7239-7240) die
Menthyloxygruppe abgespalten und das Lacton durch Reduktion des intermediär
sich bildenden Halbacetals hergestellt werden.
Zur Durchführung dieser Reaktion nach dem beschriebenen Verfahren wird
2,3,3a,4,6,6a-Hexahydro-4-((1R)-menthyloxy-)-6-oxo-furo[3,4-d]imidazol-2-on in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol, Ethylenglykol,
Ethylenglykolmonomethylether oder Ethylenglykoldimethylether gelöst und mit 1 N
Salzsäure versetzt. Der pH-Wert der Lösung wird dabei vorzugsweise auf einen
Wert zwischen 1 und 2 eingestellt. Das durch die Abspaltung des Menthylrestes
erhaltene Halbacetal wird vorzugsweise in Gegenwart von NaBH4 zur 4-
Hydroxymethyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-imidazol-5-carbonsäure reduziert. Unter
den vorliegenden Reaktionsbedingungen cyclisiert die Carbonsäure in analoger
Weise, wie in US-2 489 233 beschrieben (Hoffmann-LaRoche & Co AG,
Goldberg, M. W.; Sternbach, L. H.), umgehend zu dem bekannten 2,3,3a,4,5,5a-
Hexahydro-5-oxo-furo[3,4-d]imidazol-2-on, welches durch Einengen der
Reaktionslösung isoliert werden kann.
Das so erhaltene 2,3,3a,4,5,5a-Hexahydro-5-oxo-furo[3,4-d]imidazol-2-on kann
analog dem in EP-0 273 270 (Lonza AG; Mc Garrity, J; Tenud, L.) beschriebenen
Verfahren durch Einführung von Benzylgruppen an den beiden Stickstoffatomen
geschützt werden.
Zur Durchführung der Benzylierung wird das Lacton zweckmäßigerweise in
einem aprotischen Lösungsmittel aus der Gruppe Dimethylformamid, Dimethyl
acetamid und N-Methylpyrrolidon, bevorzugt in Dimethylformamid gelöst und mit
etwa der 2- bis 2,5-fachen molaren Menge Benzylchlorid versetzt. Das auf eine
Temperatur zwischen -15 bis 5°C, vorzugsweise -10 bis 0°C, abgekühlte Reak
tionsgemisch wird unter Rühren nach und nach unter Hinzufügen kleiner Mengen
mit der 2- bis 2,5-fachen molaren Menge NaH versetzt. Hierbei soll die
Temperatur beibehalten werden und möglichst nicht über 0°C, insbesondere aber
nicht über 5°C steigen.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 15 bis 30°C,
bevorzugt bei Raumtemperatur für 1,5 bis 3 Stunden nachgerührt. Anschließend
wird Essigsäure in einer Menge von 0,1 bis 0,3 Mol pro eingesetzten Mol NaH
zugesetzt. Unter vermindertem Druck wird die Reaktionslösung bis zum
Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit
einem unpolaren aprotischen Lösungsmittel aus der Gruppe Toluol, Xylol, Hexan
und Heptan, vorzugsweise mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird
nochmals eingeengt und das als Rückstand erhaltene Rohprodukt mit einem
Alkohol, bevorzugt mit Ethanol umkristallisiert.
Das dibenzylierte Lacton kann nun in bekannter Weise, wie z. B. in
US-A-3 740 416 beschrieben, über das Thiolacton zum (+)-Biotin umgesetzt
werden.
Das als Zwischenprodukt erhaltene 1-Chlorsulfonyl-1,2,2a,3,5,5a-hexahydro-3-
((1R)menthyloxy-)-furo[3,4-b]azet-2-on führt aber nicht nur auf diesem Weg zum
(+)-Biotin. Außer der oben beschriebenen Ringöffnung mit dem Azid kommen
auch andere Nukleophile für diesen Zweck in Frage, was in der Folge zu
entsprechend anderen Zwischenprodukten führt.
Die mit Hilfe anderer Nukleophile, wie vorzugsweise Ammoniak oder
Hydroxylamin, erhaltenen Ringöffnungsprodukte können, wie im Reaktions
schema VIII gezeigt, ebenfalls mittels an sich bekannter Methoden zu
2,3,3a,4,5,5a-Hexahydro-5-oxo-furo[3,4-d]imidazol-2-on als Biotin-Vorstufe um
gesetzt werden.
Dabei wird das Zwischenprodukt in einer bevorzugten Variante analog zu einem
Hofmann-Abbau (Donaruma, L. G.; Heldt, W. Z.; Org. Reactions 11, 1 (1960))
weiter umgesetzt. Dabei kann die Oxidation des durch nucleophile Ringöffnung
mit Ammoniak gebildeten Säureamids mit Br2 oder Cl2 aber beispielsweise auch
mit leichter zu handhabendem Natriumhypobromit induziert werden. Das
intermediär gebildete Isocyanat cyclisiert dann mit der im Molekül enthaltenen
Azidosulfonylfunktion. Die anschließende Reduktion zum 2,3,3a,4,5,5a-Hexa
hydro-5-oxo-furo[3,4-d]imidazol-2-on kann dann wie oben beschrieben erfolgen.
Eine andere erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugte Verfahrensvariante nutzt die
als Beckmann-Umlagerung (Wallis, E. S.; Org. Reactions 3, 267 (1946)) bekannte
Reaktion zur Bildung des 2,3,3a,4,5,5a-Hexahydro-5-oxo-furo[3,4-d]imidazol-2-
on. Dabei wandelt sich das durch nucleophile Ringöffnung mit Hydroxylamin
gebildete Oxim intermediär ebenfalls in ein Isocyanat um. Die Umlagerung kann
durch Säuren wie Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Phosgen, Phosphor
oxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxid induziert werden. Als
Nebenreaktion bei der Umlagerung im Sauren wird die Menthylether-Schutz
gruppe direkt abgespalten. Das Isocyanat cyclisiert wiederum mit der im Molekül
enthaltenen Azidosulfonylfunktion. Die anschließende Reduktion zum
2,3,3a,4,5,5a-Hexahydro-5-oxo-furo[3,4-d]imidazol-2-on kann ebenfalls wie oben
bereits beschrieben erfolgen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung,
ohne deren Schutzumfang zu begrenzen.
50 mMol 5-Hydroxy-2(5H)-furanon und 60 mMol (-)-Menthol werden miteinander
vermischt und unter Rühren auf 120°C erhitzt. Nach einer Reaktionszeit von 72
Stunden wird überschüssiges Menthol abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird
im Vakuum destilliert und anschließend aus Petrolether auskristallisiert. Es wird
enantiomerenreines (R)-5-((1R)-Menthyloxy-)-2(5H)-furanon erhalten. Durch
saure Epimerisierung und weitere Kristallisation wird aus der Mutterlauge
weiteres Produkt isoliert.
Ausbeute: 62% der Theorie
Schmelzpunkt: 70-71°C
[a]20 D: -136,4°C (Ethanol)
Ausbeute: 62% der Theorie
Schmelzpunkt: 70-71°C
[a]20 D: -136,4°C (Ethanol)
50 mMol Chlorsulfonyl-isocyanat (CSI) werden in einem Reaktionskolben
vorgelegt und auf -60°C gekühlt. Unter gleichbleibender Temperatur wird unter
Rühren eine Lösung bestehend aus 50 mMol (R)-5-((1R)-Menthyloxy)-2(5H)-
furanon und absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend wird für die
Dauer von 16 Stunden bei -35°C zur Vervollständigung der Reaktion nach
gerührt.
Das so erhaltene 1-Chlorsulfonyl-1,2,2a,3,5,5a-hexahydro-3-((1R)-menthyloxy-)-
furo[3,4-d]azet-2-on wird nicht isoliert, sondern sofort weiter umgesetzt.
Dazu wird eine Lösung von Natriumazid (100 mMol) in Wasser vorsichtig zu dem
1-Chlorsulfonyl-1,2,2a,3,5,5a-hexahydro-3-((1R)-menthyloxy-)-furo[3,4-b]azet-2-
on bei -10°C bis 0°C zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird vorsichtig auf RT
erwärmt und der pH der Lösung mit konz. Salzsäure auf einen Wert im Bereich
von 6,5 bis 7,5 eingestellt. Das so gebildete Bis-Azid wird mit Toluol extrahiert.
Die Toluolphase, welche das Bis-Azid enthält, wird langsam auf ca. 85°C
erwärmt. Ab ca. 80°C setzt Stickstoffentwicklung ein. Es wird noch ca. 1 h unter
Rühren erwärmt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist und keine
Gasentwicklung mehr auftritt. Beim Abkühlen fällt 1-Azidosulfonyl-2,3,3a,4,6,6a-
hexahydro-4-((1R)-menthyloxy-)-6-oxo-furo[3,4-d]imidazol-2-on aus.
Ausbeute: 52% der Theorie
Charakterisierung: Spektroskopische Daten entsprechen den Literaturwerten.
Ausbeute: 52% der Theorie
Charakterisierung: Spektroskopische Daten entsprechen den Literaturwerten.
Das Produkt aus Beispiel 2 wird mit 7 g Na2SO3 in 750 ml Wasser 5 Stunden
zum Sieden erhitzt. Nach erfolgter Reduktion fällt beim Abkühlen kristallines
2,3,3a,4,6,6a-Hexahydro-4-((1R)-menthyloxy-)-6-oxo-furo[3,4-d]imidazol-2-on
aus. Durch Einengen der Mutterlauge werden weitere Fraktionen gewonnen.
Ausbeute: 92% der Theorie
Charakterisierung: Spektroskopische Daten entsprechen den Literaturwerten.
Ausbeute: 92% der Theorie
Charakterisierung: Spektroskopische Daten entsprechen den Literaturwerten.
2,3,3a,4,6,6a-Hexahydro-4-((1R)-menthyloxy-)-6-oxo-furo[3,4-d]imidazol-2-on
wird in Aceton gelöst und mit 1 N HCl versetzt. Das bei der Abspaltung des
Menthylrestes entstandene Halbacetal wird mit NaBH4 zu 4-Hydroxymethyl-2-
oxo-2,3,4,5-tetrahydro-imidazol-5-carbonsäure reduziert. Unter den
Reaktionsbedingungen cyclisiert die offene Verbindung zum bekannten
2,3,3a,4,5,5a-Hexahydro-5-oxo-furo[3,4-d]imidazol-2-on, das durch Einengen aus
der Reaktionslösung isoliert wird.
Ausbeute: 85% der Theorie
Charakterisierung; Schmelzpunkt Tm = 200-202°C
Ausbeute: 85% der Theorie
Charakterisierung; Schmelzpunkt Tm = 200-202°C
Das Lacton (50 mMol) (Produkt aus Beispiel 4) wird in DMF gelöst und mit
Benzylchlorid (110 mMol) versetzt. Anschließend wird bei -10°C bis 0°C in
kleinen Portionen NaH (110 mMol) zugegeben. Nach 2 h Rühren bei RT wird
Essigsäure (10 mMol) zugegeben und die Reaktionslösung eingedampft. Der
Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Toluol extrahiert. Die Toluol-
Lösung wird zum Rückstand eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Ethanol
kristallisiert.
Ausbeute: 88% der Theorie
Schmelzpunkt Tm = 119-120°C
Ausbeute: 88% der Theorie
Schmelzpunkt Tm = 119-120°C
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von (+)-Biotin, dadurch gekennzeichnet,
dass 5-Hydroxy-2(5H)-furanon als Ausgangverbindung eingesetzt
wird.
2. Verfahren zur Herstellung von (+)-Biotin, dadurch gekennzeichnet,
dass als Zwischenprodukt 1-Chlorsulfonyl-1,2,2a,3,5,5a-hexa-
hydro-3-((1R)-menthyloxy-)-furo[3,4-d]azet-2-on gebildet wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und/oder Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, dass 1-Chlorsulfonyl-1,2,2a,3,5,5a-hexa-hydro-3-
((1R)-menthyloxy-)-furo[3,4-d]azet-2-on unter Ringöffnung durch
nukleophilen Angriff, Umlagerung, Cyclisierung, Reduktion und
Hydrolyse, zu 2,3,3a,4,5,5a-Hexahydro-5-oxo-furo[3,4-d]imidazol-2-
on umgesetzt wird, das gegebenenfalls unter Einführung von
Schutzgruppen weiter zu (+)-Biotin umgesetzt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die
Ringöffnung durch Ammoniak als Nukleophil induziert wird und das
erhaltene Ringöffnungsprodukt analog zu einem Hofmann-Abbau
weiter umgesetzt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die
Ringöffnung durch Hydroxylamin als Nukleophil induziert wird und
das erhaltene Ringöffnungsprodukt analog zu einer Beckmann-
Umlagerung weiter umgesetzt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die
Ringöffnung durch ein Azid, vorzugsweise Natriumazid, als
Nukleophil induziert wird und das erhaltene Ringöffnungsprodukt
durch Temperaturerhöhung und anschließende Reduktion,
vorzugsweise mit Dinatriumsulfit, weiter umgesetzt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, dass das 5-Hydroxy-2(5H)-furanon intermediär
mit Menthol verethert wird.
8. Verwendung von 5-Hydroxy-2(5H)-furanon als Ausgangverbindung
zur Herstellung von (+)-Biotin.
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