CN101215291B - (+)-生物素及其衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体为一种(+)-生物素及其衍生物的合成方法。此方法将双苄生物素及其衍生物II在酸作用下脱苄、开环，再在活性碳催化下关环得(+)-生物素及其衍生物。本发明反应条件温和，操作简单，总收率高，适合工业化生产。

Description

(+)-生物素及其衍生物的合成方法
技术领域
本发明属有机化学技术领域，具体涉及如式I所示的(+)-生物素及其衍生物的合成方法。
Figure S2008100325027D00011
背景技术
(+)-生物素(I，a＝4)，又名维生素H或辅酶R，属于水溶性B族维生素，广泛应用于医药、饲料、生物技术等行业。(+)-生物素的合成最早由美国专利2489235、2489238描述，采用双苄生物素(II，a＝4，R为-CO2H)在48％氢溴酸中回流脱苄得到(+)-生物素。后来的美国专利4877882、欧洲专利2732270、英国专利3740416等均描述了类似的脱苄方法制备(+)-生物素。但此法存在的缺点在于(+)-生物素的收率只有30～40％，有30％左右的产物为单苄生物素，另外30％左右的产物为开环产物(2S，3S，4S，-5-(3，4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸，这些副产物均需经过繁琐的再处理才能转化为所需的(+)-生物素，从而造成操作繁琐，成本高昂。美国专利4537973、日本专利45077和欧洲专利36030描述了以甲磺酸代替48％氢溴酸进行脱苄的方法，但此法反应条件要求高，副反应多，产物分离困难。中国专利02111173.1描述了在48％氢溴酸和有机溶剂的混合体系中回流完全脱苄、开环，再用双光气或三光气关环得到(+)-生物素的方法，此法收率达90％左右，但存在双光气或三光气用量大，反应时间长等缺点。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术不足而提供一种简便的高收率，高纯度的(+)-生物素及其衍生物(I)的工业化合成方法。
本发明将双苄生物素及其衍生物II在酸(脱苄/开环试剂)作用下在有机溶剂中脱苄、开环，再在活性碳催化下在无机碱溶液和有机溶剂中关环，一锅反应得(+)-生物素及其衍生物I，收率＞90％。其合成路线如下：
Figure S2008100325027D00021
式中R为-CO2H，-CO2R1，-CN，R1为C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C2～C6烯基，芳基或取代芳基，苄基或取代苄基。
本发明中，脱苄/开环所用试剂为各种强酸，如：氢溴酸，氢碘酸，盐酸，高氯酸等，脱苄/开环反应所用的有机溶剂是各种芳香烃类，如二取代苯，三取代苯，硝基苯，或其中几种的混和物，脱苄/开环反应中，化合物II与酸的物料比为1∶4～15(w/v)，反应温度是120～150℃，反应时间是4～60h。
本发明中，关环过程中的环化试剂为氯甲酸三氯甲酯(双光气)或双三氯甲酯碳酸酯(三光气)，化合物II与环化试剂的摩尔比为1∶1.1～8。关环过程中所使用的催化剂为活性炭，化合物II与催化剂的摩尔比为1～2∶1。关环过程中所使用的无机碱溶液为5～30％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，所使用的有机溶剂是四氢呋喃，二噁烷，苯甲醚，甲苯或二甲苯等。关环反应温度为5～50℃，反应时间为3～12小时反应即可完成。
本发明反应条件温和，操作简便，总收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。
实施例1  将5-[(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-5-基]戊酸苄酯(10.0g，19.4mmol)、48％氢溴酸(50mL)和二甲苯(50mL)置于反应瓶中，搅拌回流24h，冷却至室温，分出上层有机层，水层减压浓缩至20mL后，加入10％氢氧化钠水溶液调节pH＝12，将所得溶液滴加至双光气(2.28mL，19.4mmol)、活性炭(0.1g)和苯甲醚(30mL)的混合物中，于室温搅拌反应3h。过滤，减压回收苯甲醚，水层用浓盐酸调节pH＝1～2，析出白色固体，过滤，用蒸馏水重结晶，得白色粉末状固体I(a＝4，4.7g，90％)，m.p.：230～231℃，[α]D 20＝+90.7(c1.0，0.1M NaOH)。IR(KBr)：v＝3308，2967，1941，1707，1480，1318，1202，1154，1098cm-1.1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.30～1.63(m，6H，3×CH2)，2.20(t，2H，-CH2CO2H)，2.58(d，1H，C6α-H)，2.82(dd，1H，C6β-H)，3.07～3.12(m，1H，C4β-H)，4.11～4.15(m，1H，C3a-H)，4.28～4.32(m，1H，C6a-H)，6.34(s，1H，N1-H)，6.41(s，1H，N3-H)，11.96(br s，1 H，-CO2H)ppm。
ESI-MS：267(M+Na+)。
实施例2将5-[(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-5-基]戊酸(10.0g，23.6mmol)、48％氢溴酸(55mL)和二甲苯(55mL)置于反应瓶中，搅拌回流20h，冷却至室温，分出上层有机层，水层减压浓缩至25mL后，加入10％氢氧化钠水溶液调节pH＝12，将所得溶液滴加至三光气(5.6g，18.9mmol)、活性炭(0.1g)和甲苯(30mL)的混合物中，于室温搅拌反应5h。过滤，减压回收甲苯，水层用浓盐酸调节pH＝1～2，析出白色固体，过滤，用蒸馏水重结晶，得白色粉末状固体I(a＝4，5.3g，92％)，m.p.：230.5～231.5℃，[α]D 20＝+91(c 1.0，0.1M NaOH)。IR，1H NMR和MS谱与实施例1一致。

Claims (4)

1.一种(+)-生物素及其衍生物的合成方法，该化合物的结构式如下式(I)所示：
Figure FSB00000215447700011
其特征在于将双苄生物素及其衍生物(II)在作为脱苄/开环试剂的强酸作用下，在有机溶剂中脱苄、开环；再在活性碳催化下，在无机碱溶液和有机溶剂中关环，一锅反应得(+)-生物素及其衍生物(I)，化合物(II)的结构式如下所示：
Figure FSB00000215447700012
式中R为-CO2H，-CO2R1或者-CN，R1为C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C2～C6烯基，芳基，或者苄基；其中：
脱苄/开环反应中，化合物(II)与强酸的物料比为1∶4～15w/v，脱苄/开环反应温度是120～150℃，反应时间是4～60h；
脱苄/开环反应所用的有机溶剂是芳香烃类；
关环的环化试剂为氯甲酸三氯甲酯或双三氯甲酯碳酸酯，化合物II与环化试剂的摩尔比为1∶1.1～8；
关环过程中所使用的催化剂为活性炭，化合物II与催化剂的摩尔比为1～2∶1；关环反应温度为5-50℃，反应时间3-12小时。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所用的强酸为氢溴酸，氢碘酸，盐酸或高氯酸。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于关环过程中所使用的无机碱溶液为5～30％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于关环过程中所使用的有机溶剂是四氢呋喃，二噁烷，苯甲醚，甲苯或二甲苯。
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