CN102282149A - 用于制造(+)-生物素的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了制备生物素合成的中间体的方法，和使用所述中间体制备生物素的方法。具体地，本发明公开了用于式(I)的天然产物(+)-生物素的立体选择性全合成的方法。

Description

用于制造(+)-生物素的方法

技术领域

本发明涉及用于制备生物素合成中间体的方法，和使用所获得的中间体制备生物素的方法。具体地，本发明涉及用于式I表示的天然产物(+)-生物素的立体选择性全合成的方法。

背景技术

生物素是适合用作饲料、药物等等的添加剂的维生素。(+)-生物素(式I)也称作维生素H或辅酶R，其为B族维生素中的水溶性维生素。作为多种羧化酶的辅基(prosthetic group)，(+)-生物素对可逆羧基的产生和CO₂的传递是关键的。

在1944年，Harris(J.Am.Chem.Soc.1944，66，1756.)首先报道了(±)-生物素的完全合成途径。在该途径中，使用L-胱氨酸作为起始材料，通过13个步骤获得(±)-生物素，所述步骤包括还原、偶联、Claisen缩合等等。总产率达到了10％。迄今为止，存在大量关于全合成途径的报道(见Chem.Rev.1997，97，1755.和Medicinal Research Reviews 2006，26，434.中的综述)。然而，Sternbach途径(来自瑞士Roche公司)被普遍认为是最工业化的合成途径，该途径中式VI(R¹＝苄基)的含硫内酯被用作关键的中间体。

US2489238描述了有名的Goldberg-Sternbach途径，其中首先通过反丁烯二酸(初始材料)的溴化、苄胺化和光气关环产生式II(R¹＝苄基)的环烷酸(naphthenic acid)。

然后通过乙酸酐的脱水形成式III(R¹＝苄基)的环状酸酐；通过还原和硫化获得式VI(R¹＝苄基)的外消旋含硫内酯。

然后通过Grignard反应引入侧链，并通过脱水和催化加氢产生全顺式构型。最后，通过形成锍盐中间体、通过d-樟脑磺酸银分解和通过氢溴酸脱苄基，获得(+)-生物素。之后Gerecke(Helv.Chim.Acta.1970，53，991.)对该途径进行了修饰，其中通过式III(R¹＝苄基)的环状酸酐和环己醇之间的单酯化制造外消旋环烷酸单酯。然后通过用伪麻黄碱对非对映异构体的结晶拆分，产生所需的(4S，5R)-环烷酸单酯。然后通过用硼氢化锂还原和关环获得关键的手性构建块——式V(R¹＝苄基)的(3aS，6aR)-内酯。

以10％的总产率完成合成。然而，拆分步骤是Sternbach途径的一个缺点，其显著地降低了产率。

在随后的许多方法中描述了改进的用于合成关键的手性构建块——式V(R¹＝苄基)的(3aS，6aR)-内酯的途径。在EP-A 173185所述方法中，首先通过式III(R¹＝苄基)的环状酸酐与伯醇之间的单酯化获得外消旋环烷酸单酯。然后通过使用脱氢的松香胺作为拆分剂，获得了(4S，5R)-环烷酸单酯。之后通过硼氢化钠还原和关环，产生式V(R¹＝苄基)的(3aS，6aR)-内酯。

在EP-A 092194所述方法中，使用((S)-2-氨基-1，1-二苯丙醇或(-)-麻黄碱)作为外消旋乙基酯拆分中的拆分剂，然而，单次拆分率仅为30％。根据Chen Fener在(Chemical Journal of Chinese Universities，2001，12，1141.)中报道的方法，可以使用(1S，2S)-苏-1-(对硝基苯基)-1，3-丙二醇(氯霉素副产物)作为拆分剂来拆分外消旋环烷酸单酯并制备式V(R¹＝苄基)的化合物。尽管该拆分剂由于广泛的来源而是廉价的，但是其单次拆分率仅37％。复杂的操作和较高的成本是这些拆分方法的共同缺点。

根据EP-A 044158的描述，可以使用(S)-N-甲基-α-苯乙胺作为手性助剂，通过环状酸酐III(R¹＝苄基)的非立体选择性开环，获得手性半酰胺。产率为95％，de值为100％。尽管提供了合适的立体选择性和产率，但是其缺点是随后(3aS，6aR)-内酯V(R¹＝苄基)的制备中复杂的步骤和较低的产率。

WO2001/25215描述了使用N-甲基麻黄碱作为手性佐剂对环状酸酐III(R¹＝苄基)的不对称开环方法，通过所述方法，获得的(4S，5R)-半酯IV的de值能够达到82％。

WO2004/094367描述了使用多种手性醇作为手性助剂的不对称开环方法。在这些手性醇中，(S)-1，1-二苯基-1，2-丙二醇具有更高的开环立体选择性，并且可以以100％的de值和89％的产率获得式IV的(4S，5R)-半酯。然而，昂贵的手性试剂和回收手性试剂的困难是这些方法的缺点。

EPA084892描述了用猪肝酯酶水解内消旋二甲酯、二乙酯和二丙酯的方法，其中通过水解产物的重结晶可以以48％的产率获得光学纯净的产物。F.Chen(Adv.Synth.Catal.2005，347，549.)用聚合物负载猪肝酯酶实现了内消旋二甲酯的不对称水解，并以90％的产率和91％的ee值获得(4S，5R)-半酯IV(R¹＝苄基，R²＝甲基)。尽管酶拆分方法提供了相对更好的光学选择性，但是变异性、低酶含量以及提取和分离中的困难限制了该方法的工业应用。

根据Deng Li(Synthesis 2001，11，1737.)的报道，可以使用奎宁衍生物DHQD-PHN(9-O-(9-菲基)二氢奎尼丁)作为催化剂，通过不对称开环制备(3aS，6aR)-内酯V(R¹＝苄基)。尽管该方法提供了高对映选择性，但是催化剂的高价格和复杂的反应步骤限制了该方法的应用。

CN1183137描述了使用手性氨((1S，2S)-1-(4-硝基苯基)-2-N，N-二甲基氨基-3-三苄氧基-1-丙醇)作为催化剂，通过环烷酸酐III的非对称醇解制备(3aS，6aR)-内酯V(R¹＝苄基)的方法。该方法能够提供更高的产率和立体选择性，然而，复杂的催化剂制备是其缺点。

Seki(Synthesis 2002，361-364.)还报道了使用天冬氨酸作为手性池的(3aS，6aR)-内酯V(R¹＝苄基)的合成途径。

Deshmukh(Synthesis 2007，1159-1164.)通过7个反应步骤，用容易制备的β-内酰胺获得了(3aS，6aR)-内酯V(R¹＝苄基)

Seki(Chem.Eur.J.2004，10，6102.)也使用L-cys半胱氨酸作为起始材料生产了(3aS，6aR)-内酯V(R¹＝苄基)，然后通过Pd/C催化的Fukuyama偶联引入侧链，合成了(+)-生物素I。2007年，F.Chen报道了使用D-甘露糖作为起始材料的I的“手性池”合成。复杂的合成步骤是限制这些方法应用的常见缺点。

本发明的目的是克服现有可获得的技术的缺点，并提供式I的(+)-生物素的便利的全合成，所述合成具有高产率和高立体选择性。

发明内容

为了解决这一问题，本发明人发现了通过化合物II、III、IV、V、VI、VII或VIII来制备生物素的方法，所述方法是低成本的。因此其为工业上极佳的制备方法。

本发明涉及制备式I化合物的方法，

所述方法包括，

a)使式II的化合物与酰氯反应，从而制备式III的内消旋-环状酸酐，

其中R¹为苄基(以下用Bn表示)、α-苯乙基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基，

b)在存在金鸡纳生物碱时用醇对式III的化合物进行对映选择性醇解，以制备式IV的(4S，5R)-半酯；

其中R²是C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等等)、C₃-C₈环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等)、C₃-C₆链烯基、C₃-C₆炔基、芳烷基(例如苄基、经取代的苄基、苯乙基、氢肉桂基、1-萘甲基、2-萘甲基等等)或芳烯基(例如肉桂基、经取代的肉桂基等等)；

c)通过使用酸性催化剂，对式IV的化合物进行关环，以制备式V的(3aS，6aR)-内酯；

d)用硫代试剂处理式V的化合物，以制备式VI的(3aS，6aR)-硫代内酯；

其中R¹具有与上文所述相同的含义，

e)在存在用于Fukuyama偶联的纳米钯催化剂时，用含锌试剂处理式VI的化合物，以制备式VII的非对映异构体混合物；

其中R³是烷氧羰基(例如C₁-C₆烷氧羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等等)、芳烷基氧羰基(例如苄氧羰基、取代的苄氧羰基、萘氧羰基、经取代的萘氧羰基等等)、氰基或噁唑啉基。

f)在存在有机酸或路易斯酸时，用硅烷通过离子氢化将式VII的化合物还原为(3aS，4S，6aR)-二苄基-生物素及式VIII的其衍生物；或者在存在酸时对式VII的化合物脱水得到式IX的化合物，然后在存在有机酸或路易斯酸时，用硅烷通过离子氢化将获得的式IX的化合物还原为(3aS，4S，6aR)-二苄基-生物素及式VIII的其衍生物；

g)在存在无机酸时水解式VIII的化合物，然后开环，去除保护基，在存在作为催化剂的活性炭时使用氯甲酸三氯甲酯(双光气)或碳酸双(三氯甲基)酯(三光气)关环，以获得式I的(+)-生物素。

第二，本发明涉及制造式III化合物的方法，包括将式II的化合物与酰氯反应，

其中R¹是苄基、α-苯乙基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基。

第三，本发明涉及制备式IV的(4S，5R)-半酯的方法，其中在存在金鸡纳生物碱时用醇对式III的化合物进行对映选择性醇解，

其中R¹是苄基、α-苯乙基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基；R²是C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等等)、C₃-C₈环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等)、C₃-C₆链烯基、C₃-C₆炔基、芳烷基(例如苄基、经取代的苄基、苯乙基、氢肉桂基、1-萘甲基、2-萘甲基等等)或芳烯基(例如肉桂基、经取代的肉桂基等等)。

第四，本发明涉及制备式V的(3aS，6aR)-内酯的方法，其中式IV的化合物在酯基上被选择性还原，然后在存在酸性催化剂时进行关环，

其中R¹是苄基、α-苯乙基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基。

第五，本发明涉及制备式VI的(3aS，6aR)-硫代内酯的方法，其中用硫代试剂还原式V的化合物，

其中R¹是苄基、α-苯乙基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基。

第六，本发明涉及制备式VII的非对映异构体混合物的方法，其中在存在纳米钯催化剂时用锌试剂对式VI的化合物进行Fukuyama偶联，

其中R¹是苄基、α-苯乙基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基；R³是烷氧羰基(例如C₁-C₆烷氧羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等等)、芳烷基氧羰基(例如苄氧羰基、经取代的苄氧羰基、萘氧羰基、经取代的萘氧羰基等等)、氰基或噁唑啉基。

第七，本发明涉及制备式VIII的(3aS，4S，6aR)-二苄基-生物素及其衍生物的方法，其中在存在有机酸或路易斯酸时，用硅烷通过离子氢化将式VII的所述化合物还原；

或者，

在酸的作用下对式VII的化合物脱水得到式IX的化合物，然后在存在有机酸或路易斯酸时，用硅烷通过离子氢化将所述式IX的化合物还原为(3aS，4S，6aR)-二苄基-生物素及式VIII的其衍生物；

其中R¹是苄基、α-苯乙基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基；R³是烷氧羰基(例如C₁-C₆烷氧羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等等)、芳烷基氧羰基(例如苄氧羰基、取代的苄氧羰基、萘氧羰基、经取代的萘氧羰基等等)、氰基或噁唑啉基。

第八，本发明涉及制备(+)-生物素I(式I的化合物)的方法，其中通过使用无机酸水解式VIII的化合物，然后开环，去除保护基团并在存在作为催化剂的活性炭时使用氯甲酸三氯甲酯(双光气)或碳酸双(三氯甲基)酯(三光气)关环，获得式I的生物素，

发明详述

在存在有机溶剂或不存在溶剂时，对1，3-二-取代的苄基咪唑啉基-2-酮-顺式-4，5-二羧酸和不同的酰卤进行脱水/关环反应，得到顺式-1，3-二-取代的苄基咪唑啉基-2-酮-2H-呋喃并[3.4-d]咪唑基-2，4，6-三酮(环烷酸酐I)。该反应的特征是温和的反应条件和高纯度级别(＞99.5％)的产物。

反应途径为：

在本发明中，所用酰卤是C₁-C₆脂肪酰卤或经取代的芳香酰卤，所述卤素为Cl和Br。优选地，所述酰卤是乙酰氯、丙酰氯或苯甲酰氯。

在本发明中，1，3-二-取代的苄基咪唑啉基-2-酮-顺式-4，5-二羧酸(环烷酸)(式II的化合物)与酰卤的摩尔比例优选地在1比1-5的范围内。

所述有机溶剂是芳香烃(芳烃或经取代的芳烃)或卤代烃。优选地，芳香烃选自苯、甲苯和二甲苯。卤代烃的优选的例子是1，1，2-三氯乙烷、1，2，3-三氯丙烷、四氯乙烯和1，2，3-三氯丙烯。甲苯和1，2-二氯乙烷是特别优选的。

1，3-二-取代的苄基咪唑啉基-2-酮-顺式-4，5-二羧酸(式II的环烷酸)与有机溶剂的质量/体积比优选地在1比6-20g/mL的范围内，其在所述反应中显示更好的溶解度。所述反应也能够在无溶剂的条件下进行。

在本发明中，反应温度优选地在20-135℃的范围内，并且反应时间在0.5-5小时(优选地0.5-2小时)的范围内。

所述反应的最适条件如下：

1)当1，3-二-取代的苄基咪唑啉基-2-酮-顺式-4，5-二羧酸(环烷酸)(式II的化合物)与乙酰氯的摩尔比在1比1.5-5的范围内时，反应可以成功地完成。

2)如果在反应中避免使用有机溶剂，则可以降低成本和环境污染。

3)反应优选地在45-60℃的温度范围内进行1-2小时。

本发明使用黄原酸盐(A)作为硫代试剂并在有机溶剂中进行(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-呋喃-[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮的硫代反应。反应完成后，用5％盐酸处理粗产物，用甲苯萃取。去除甲苯(其可以被回收)后，产物作为固体结晶出来。用乙酸乙酯精炼得到硫代-酮(I)，产率90％，化学纯度＞98.5％。

本发明中使用的硫代-试剂为黄原酸盐A。例如，甲基硫代黄原酸钾或十二烷基硫代黄原酸钾。

在本发明中，(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并-[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮和硫代-试剂之间的摩尔比在1比1-5之间。

本发明使用N，N-二甲基乙酰胺或以下任一溶剂作为有机溶剂：N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁基砜、二甲基亚砜，它们能够给出相当好的结果。更好的溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。

该发明的反应温度在100-140℃的范围内。

该发明的更好的反应条件是：

硫代-试剂是乙基硫代黄原酸钾，从而得到特别高的产物纯度。

反应物与硫代-试剂之间的摩尔比例在1比1-2的范围内，从而得到更好的反应结果和更低的成本。

有机溶剂是N，N-二甲基乙酰胺，其以更低的价格给出良好的结果，并且容易获得。

最佳反应温度在120-125℃的范围内。

在本发明中，在存在分散于阴离子交换树脂中的纳米钯催化剂时，对通过锌粉和卤代羧酸酯形成的卤代锌试剂与(3aS，6aR)-1，3-二苄基-4H-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑基-2，4(1H)-二酮(II)(也称作硫内酯)进行Fukuyama偶联反应。应当在单个步骤中引入多碳侧链，然后添加水用于过滤，得到(3aS，6aR)-1，3-取代的芳基-四氢-4H-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑衍生物(I)，产率＞85％。

在本发明的硫内酯和侧链的偶联反应中，选择市场上可以获得的带有-NMe₃Cl、NMe₂功能性基团的强碱性阴离子交换树脂作为载剂，其颗粒尺寸在50-180目的范围内，含有0.08-0.3mmol/g纳米钯。首先在甲醇中对离子交换树脂进行膨润，然后在作为还原剂的NaBH₄的帮助下，将金属络合物离子PdCl₄ ^2-交换在离子交换树脂上，得到纳米Pd颗粒。因为具有A中所示结构，该催化剂以温和的反应条件和简单的操作显示良好的催化效果，并且催化剂自身可以被大量回收。

X＝OH，Cl

在存在聚合物分散Pd催化剂的Fukuyama偶联反应中，被用于制备卤代锌试剂的卤代羧酸酯是以下任一种：5-溴戊酸酯、5-碘戊酸酯、4-溴丁酸酯、4-碘丁酸酯，其中所述卤素为Cl、Br或I。式II化合物/锌粉/卤代羧酸酯的摩尔比在1∶(2-6.5)∶(2-12)的范围内，在该比例下所述反应能够完全。在卤代锌试剂中，有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，或体积比在(10-20)∶(1.5-5)∶(10-30)范围内的四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和芳香烃。这些溶剂可以容易地获得，它们具有低价格，并且是安全和可回收的。化合物II/纳米Pd催化剂的摩尔比在1∶(0.002-1)的范围内。Fukuyama偶联反应在10-70℃的范围内进行5-20小时，之后可以达到良好的反应效果。涉及Fukuyama偶联反应的有机溶剂是下述组分溶剂，所述溶剂包括四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和芳香烃。

根据本发明在存在聚合物-分散的Pd催化剂的Fukuyama反应中，由碘诱导的溴代戊酸酯形成的溴代锌试剂(bromozinc reagent)是优选的，因为其能够制备并且具有合理的价格，例如5-溴戊酸酯、5-碘戊酸酯。

根据本发明在存在聚合物-分散的Pd催化剂的Fukuyama反应中，化合物II/锌粉/卤代羧酸酯的摩尔比优选地在1∶2-4∶3-8的范围内。

根据本发明在存在聚合物-分散的Pd催化剂的Fukuyama反应中，优选的有机溶剂是体积比在15∶(1.5-3)∶(20-25)的范围内的四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和甲苯。该溶剂可以以低价容易地获得，其安全、无毒并且可回收。

在溴代锌试剂的制备中，在10-70℃、优选地30-50℃之间的温度范围内进行反应。

在存在聚合物-分散Pd催化剂的Fukuyama反应中，反应优选地在30-45℃之间的温度下进行5-15小时。

在本发明中，化合物II/纳米Pd催化剂的摩尔比优选地在1∶0.005-0.005的范围内。

在存在分散于阴离子交换树脂中的纳米Pd催化剂时进行Fukuyama偶联反应。在单个步骤中引入具有极性碳原子的生物素侧碳链，然后添加水并简单过滤，得到(3aS，6aR)-1，3-取代的芳基-四氢-4H-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑衍生物(I)，所述衍生物廉价、安全、可回收、产率高，因此具有有希望的应用前景。

在本发明中，所述酸是多种脂肪酸或经取代的脂肪酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或三溴乙酸、磺酸或经取代的磺酸、例如甲磺酸或三氟甲磺酸，并且所述路易斯酸是ZnCl₂、BF₃、AlCl₃、TiCl₄或SnCl₄等。

在本发明中，制备式VIII的化合物时，所述经取代的硅烷是三甲基硅烷、三乙基硅烷、三苯基硅烷、二甲基硅烷、二乙基硅烷或二苯基硅烷等等。

在本发明中，所述有机溶剂包括卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷)；芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯，和多种卤代苯等等)，或其他类型的溶剂(例如二乙醚、二噁烷或四氢呋喃等等)。反应可以在单一溶剂中或溶剂混合物中完成，并且两组分混合物在按体积计1∶0.1-10的范围内。这些溶剂容易获得、成本低并可容易地回收。

在本发明中，叔醇II或烯III/酸或路易斯酸/经取代的硅烷的摩尔比在1∶1-40∶1-20的范围内。反应在-80℃到50℃之间的温度下进行3-50小时。

在本发明中，叔醇II或烯III/酸或路易斯酸/经取代的硅烷的摩尔比优选地为1∶10-20∶3-10。

在本发明中，反应优选地在-75℃到25℃之间的温度范围内进行。

在本发明中，反应优选地进行8-24小时。

在本发明中，所述有机溶剂优选地为二氯甲烷。

本发明的特征是温和的反应条件、易于操作、高产率和高光学纯度，并且适合工业生产。

在本发明中，涉及关环反应的环状试剂是双光气或三光气，并且化合物II与环化试剂的摩尔比在1∶1.1-8的范围内。涉及关环反应的催化剂是活性炭，并且化合物II与催化剂的摩尔比在1-2∶1的范围内。涉及关环反应的无机碱性溶液是5-30％NaOH或KOH溶液。涉及关环反应的有机溶剂是四氢呋喃、二噁烷、茴香醚、甲苯或二甲苯等。关环反应在5-50℃的温度下进行3-12小时。

本发明的特征是温和的反应条件、易于操作和高产率，并且适合工业生产。

下文中通过实施例解释本发明，但是本发明不仅限于这些实施例。

实施例

实施例1：制备式III(R ¹ ＝苄基)的化合物

在干燥烧瓶中添加CAC II(R¹＝苄基)(5.0g，14.1mmol)和乙酰氯(4.0mL，56.4mmol)，将混合物在60℃搅拌并反应1小时，用碱吸收释放的酸雾，然后添加70mL甲苯，加热并回流4小时，冷却至室温，过滤并分离出固体，用甲苯冲洗滤饼，真空干燥得到4.5g白色固体III(R¹＝苄基)，其产率为95％，m.p.(熔点)为239.2-239.7℃。

IR(KBr)：3029、2945、1809、1695、1463、1358、1222、1090、919、740、700cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.37-7.26(m，10H)、5.10(d，J＝14.8Hz，2H)、4.21(s，2H)、4.19(d，J＝14.8Hz，2H)；

¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ166.3、156.7、134.6、129.0、128.8、128.3、54.3、46.2；

EI-MS m/z 336(M⁺)。

实施例2：制备式III(R ¹ ＝苄基)表示的化合物

将CAC II(R¹＝苄基)(5.0g，14.1mmol)、乙酰氯(2.0mL，28.2mmol)和1，2-二氯乙烷(90mL)转移进烧瓶中，加热、搅拌并回流15小时，冷却结晶，过滤，冲洗并真空干燥，得到4.2g白色粉末III(R¹＝苄基)，其产率为90％，熔点为238.5-239.7℃。

IR、¹HNMR、¹³CNMR和MS谱与实施例1中所述相同。

实施例3：制备式III(R ¹ ＝苄基)表示的化合物

将CAC II(R¹＝苄基)(35.5g，0.10mol)、丙酰氯(17.4mL，0.20mol)和甲苯(710mL)转移进烧瓶中，加热、搅拌并回流8小时，冷却至室温，分离出固体，过滤、冲洗和干燥，得到白色粉末III(33g，98％)，其熔点为238.2-239.5℃。

¹HNMR、¹³CNMR和MS谱与实施例1中所述相同。

实施例4

向反应烧瓶中加入1，3-二苄基咪唑啉基-2-酮-顺式-4，5-二羧酸(35.5g，0.10mol)、乙酰氯(8.56mL，0.12mol)和甲苯(355mL)在搅拌下加热从而回流循环1小时。然后通过减压去除残余的乙酰氯和乙酸，最终得到式I的白色粉末(33.7g，99％)，熔点236-237℃，含量99.5％(根据HPLC)。

IR(KBr)：v＝1805、1740、1687、1227cm-1。

¹H NMR(CDCl3)：δ＝4.21(s，2H，C3a-H和C6a-H)、4.19、5.10(dd，4H，J＝15Hz，2×CH2C6H5)、7.26-7.39(m，10H，2×ArH)ppm。

EI-MS：(m/z，％)＝336(M+，13.6)、264(15.6)、173(5.8)、132(10.9)、91(100)。

实施例5

将1，3-二苄基咪唑啉基-2-酮-顺式-4，5-二羧酸(35.5g，0.10mol)、乙酰氯(14.3mL，0.20mol)和1，2-二氯乙烷(650mL)加入反应烧瓶中，在搅动下加热从而循环回流15小时。温度恢复到室温时，固体被沉淀出来，然后过滤、干燥得到式I的白色粉末(32g，95％)，熔点235-237℃。IR、¹H NMR和MS与实施例4相同。

实施例6

将1，3-二苄基咪唑啉基-2-酮-顺式-4，5-二羧酸(35.5g，0.10mol)、丙酰氯(17.4mL，0.20mol)和甲苯(710mL)加入反应烧瓶中，在搅动下加热从而循环回流8小时。温度恢复至室温后，固体被沉淀出来，然后过滤、干燥得到式I的白色粉末(33g，98％)，熔点236-236.5℃。IR、¹H NMR和MS与实施例4相同。

实施例7

将1，3-二苄基咪唑啉基-2-酮-顺式-4，5-二羧酸(35.5g，0.10mol)、苯甲酰氯(29.3mL，0.25mol)和甲苯(710mL)加入反应烧瓶中，在搅动下加热从而循环回流8小时。温度恢复至室温后，固体被沉淀出来，然后过滤、干燥得到式I的白色粉末(32g，95％)，熔点236-237℃、IR、¹H NMR和MS与实施例4相同。

实施例8

制备化合物IV(R ¹ ＝苄基，R ² ＝甲基)

将环状酸酐III(R¹＝苄基)(33.6g，0.10mol)、奎宁(32.4g，0.10mol)和甲苯(1000mL)转移进干燥烧瓶中，在-40℃下滴入无水甲醇(12.2mL，0.3mol)，然后在-40℃下搅拌并反应24小时。反应完全后，在减压下回收溶剂，冷却至室温，向残留物中添加乙酸乙酯(500mL)并搅拌15分钟，然后添加2M盐酸(400mL)，在10-15℃下搅拌10分钟，静置，分离出有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤，在真空下从滤液中回收溶剂，用苯重结晶残余物，得到31.3g白色晶体粉末IV(R¹＝苄基，R²＝甲基)，其产率为85％，熔点为148-150℃，e.e.＝99.4％(HPLC，手性柱：Chiralcel AD-H)，[α]_D ²²＝+2.70(c 1.0，CHCl₃)。

IR(KBr)：3258、2943、1756、1713、1449、1411、1252、968、799、598、458cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.36-7.19(m，10H)、6.85(br s，1H)、5.09(d，J＝14.8Hz，1H)、4.98(d，J＝14.8Hz，1H)、4.13-4.04(m，4H)、3.63(s，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ171.7、168.5、159.5、135.57、135.52、128.85、128.79、128.64、128.56、127.98、127.93、57.3、56.7、52.6、46.89、46.80；

ESI-MS m/z 391.1[M+Na]⁺

实施例9：制备化合物IV(R ¹ ＝苄基，R ² ＝-CH ₂ CH＝CHPh)

将环状酸酐III(R¹＝苄基)(33.6g，0.10mol)、9-炔丙基氧代-奎宁(36.2g，0.10mol)和甲苯(500mL)转移进干燥烧瓶中，在-40℃下滴入肉桂醇(38.5mL，0.30mol)，然后在-40℃下搅拌并反应24小时。反应完全后，在减压下回收溶剂，冷却至室温，向残余物中添加乙酸乙酯(500mL)并搅拌15分钟，然后添加2M盐酸(400mL)，在10-15℃下搅拌10分钟，持续搅拌，分离出有机层，用饱和的水性Na₂CO₃溶液萃取，合并萃取物，用浓盐酸调节至pH＝1，用乙酸乙酯萃取，合并萃取物并用无水硫酸钠干燥。过滤，在真空下从滤液中回收溶剂，用乙酸乙酯重结晶残余物，得到38.5g白色晶体粉末IV(R¹＝苄基，R²＝甲基)，其产率为82％，熔点122.0-122.8℃，e.e.＝99％(HPLC，手性柱：Chiralcel AD-H)，[α]_D ²²＝+7.58(c 1.0，MeOH)。

IR(KBr)：3028、2941、1752、1665、1450、1239、1198、966、747、700cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ10.39(brs，1H)、7.42-7.27(m，15H)、6.63(d，J＝16.0Hz，1H)、6.24(dt，J＝16.0，6.4Hz，1H)、5.18(d，J＝15.2Hz，1H)、5.09(d，J＝15.2Hz，1H)、4.81-4.67(m，2H)、4.27-4.12(m，4H)；

¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ169.3、167.4、159.7、135.56、135.13、135.05、134.47、128.38、128.19、127.78、127.52、126.30、121.59、65.9、60.2、57.1、56.6、46.4、46.3；

ESI-MS m/z 493.4[M+Na]⁺

实施例10：制备化合物IV(R ¹ ＝苄基且R ² ＝-CH ₂ C≡CH)

将环状酸酐III(R¹＝苄基)(33.6g，0.10mol)、二氢奎宁(32.6g，0.10mol)、四氯化碳(600mL)和甲苯(400mL)转移进干燥烧瓶中，在-50℃下滴入炔丙基醇(17.7mL，0.3mol)，然后在-50℃下搅拌并反应60小时。反应完全后，在减压下回收溶剂，冷却至室温，向残余物中添加乙酸乙酯(500mL)并搅拌15分钟，然后添加2M盐酸(400mL)，在10-15℃下搅拌10分钟，静置，分离出有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤，在真空下从滤液中回收溶剂，用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)重结晶残余物，得到32.5g白色晶体粉末IV(R¹＝苄基，R²＝-CH₂C≡CH)，其产率为83％，e.e.＝97％(HPLC，手性柱：Chiralcel AD-H)，[α]_D ²⁵＝+15.6(c 1.0，CHCl₃)，熔点135.8-137.8℃。

IR(KBr)：3299、3026、2919、1751、1652、1464、1440、1203、978、704cm^-1；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.33-7.20(m，10H)、6.62(brs，1H)、5.08(d，J＝14.8Hz，1H)、5.00(d，J＝14.8Hz，1H)、4.66-4.56(m，2H)、4.12-4.06(m，4H)、2.50(t，J＝2.8Hz，1H)；

¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ171.5、167.3、159.5、135.48、135.36、128.87、128.84、128.67、128.60、128.02、128.00、76.43、75.97、57.04、56.51、53.1、46.85、46.78；

ESI-MS m/z 393.3[M+H]⁺、415.3[M+Na]⁺

实施例11：制备化合物IV(R ¹ ＝-Bn，R ² ＝甲基)

将环状酸酐III(33.6g，0.10mol)、9-炔丙基氧代-辛可尼丁(29.4g，0.10mol)、四氯化碳(500mL)和甲苯(500mL)转移进干燥烧瓶中，在25℃下滴入无水甲醇(40.5mL，1.0mol)，然后在25℃下搅拌并反应18小时。反应完全后，在减压下回收溶剂，冷却至室温，向残余物中添加乙酸乙酯(500mL)并搅拌15分钟，然后添加2M盐酸(400mL)，在10-15℃下搅拌10分钟，静置，分离出有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤，在真空下从滤液中回收溶剂，并用苯重结晶残余物，得到32.2g白色晶体粉末IV(R¹＝-Bn，R²＝甲基)，其产率为87％，e.e.＝67％，[α]_D ²²＝+1.83(c 1.0，CHCl₃)，熔点140-142℃。

IR、¹HNMR、¹³CNMR和MS谱与实施例8中所述相同。

实施例12：制备化合物IV(R ¹ ＝-Bn，R ² ＝-CH ₂ C ₅ H ₄ N)

将环状酸酐III(R¹＝苄基)(33.6g，0.10mol)、奎宁(32.4g，0.10mol)和甲苯(1250mL)转移进干燥烧瓶中，在-15℃下滴入3-吡啶甲醇(14.6mL，0.15mol)，然后在-15℃下搅拌并反应18小时。反应完全后，在减压下回收溶剂，冷却至室温，添加2M盐酸(400mL)，在10-15℃下搅拌30分钟。过滤，通过柱色谱(石油酯∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化固体，得到35.6g白色粉末IV(R¹＝-Bn，R²＝-CH₂C₅H₄N)，其产率为80％，[α]_D ¹⁵＝+2.30(c 1.0，CHCl₃)。

¹H NMR(DMSO，400MHz)δ8.89-7.98(m，4H)、7.37-7.19(m，10H)、5.27(d，J＝13.2Hz，1H)、5.19(d，J＝13.2Hz，1H)、4.79(d，J＝15.4Hz，1H)、4.69(d，J＝15.4Hz，1H)、4.45(d，J＝9.7Hz，1H)、4.26(d，J＝9.7Hz，1H)、4.09(d，J＝15.4Hz，1H)、4.03(d，J＝15.4Hz，1H)

实施例13：制备化合物IV(R1＝-Bn，R2＝-CH3)

向9-炔丙基奎宁(32.4g，0.10mol)在CCl₄(600ml)和甲苯(400ml)中的溶液中，添加顺式-1，3-二苄基-四氢-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)。将混合物冷却至-40℃，然后逐滴添加甲醇(40.5mL，1.0mol)。在-40℃下搅拌60小时后，在减压下浓缩混合物。在10-15℃下向残余物中添加乙酸乙酯(500ml)和2M HCl水溶液(400ml)。将得到的混合物在相同的温度下搅拌10分钟，然后在Na₂SO₄上干燥有机相并浓缩。用苯重结晶残余物，得到呈白色固体的化合物IV(R1＝-Bn，R2＝-CH₃，35g，95％)。

M.p.：149-150℃，[α]_D ²²＝+2.74°(c 0.20，CHCl₃)。

IR(KBr)：v＝2979、2384、2281、1742、1463、1229、1169、767cm^-1。

¹H NMR(CDCl₃)：δ＝3.54(s，1H，OCH₃)、4.00-4.04(m，2H，C_6a-H，C_3a-H)、4.16-4.80(dddd，4H，2×CH₂C₆H₅)、7.19-7.53(m，10H，2×ArH)ppm。

EI-MS：(m/z，％)＝368(M⁺，37)、323(46)、309(59)、265(44)、154(8)、136(18)、91(100)。

为了回收催化剂，用Na₂CO₃中和酸性水相，直至pH＝9。将得到的白色沉淀物滤出，并干燥，定量得到催化剂。

实施例14：制备化合物IV(R1＝-Bn，R2＝-环己基)

向9-炔丙基奎宁(32.4g，0.10mol)在CCl₄(600ml)和甲苯(400ml)中的溶液中，添加顺式-1，3-二苄基-四氢-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)。将混合物冷却至-40℃，然后逐滴添加环己醇(52.2mL，0.50mol)。在-40℃下搅拌60小时后，在减压下浓缩混合物。在10-15℃下向残余物中添加乙酸乙酯(500ml)和2M HCl水溶液(400ml)。将得到的混合物在相同的温度下搅拌10分钟，然后在Na₂SO₄上干燥有机相并浓缩。用苯重结晶残余物，得到呈白色固体的化合物IV(R1＝-Bn，R2＝-环己基，37.4g，87％)。

熔点：172-175℃，[α]_D ²²＝+2.70°(c 0.20，CHCl₃)，[α]_D ²⁵＝+10.8°(c1.0，DMF)

实施例15：制备化合物IV(R1＝-Bn，R2＝-CH ₃ )

向O-炔丙基二氢奎宁(32.6g，0.10mol)在CCl₄(600ml)和甲苯(400ml)中的溶液中，添加顺式-1，3-二苄基-四氢-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)。将混合物冷却至-40℃，然后逐滴添加甲醇(40.5mL，1.0mol)。在-40℃下搅拌60小时后，在减压下浓缩混合物。在10-15℃下向残余物中添加乙酸乙酯(500ml)和2M HCl水溶液(400ml)。将得到的混合物在相同的温度下搅拌10分钟，然后在Na₂SO₄上干燥有机相并浓缩。用甲苯重结晶残余物，得到呈白色固体的化合物IV(R1＝-Bn，R2＝-CH₃，33.2g，90％)。

熔点：148-150℃，[α]_D ²²＝+2.70°(c 0.20，CHCl₃)。

实施例16：制备化合物IV(R1＝-Bn，R2＝-CH ₃ )

向6-乙氧基-9-炔丙基奎宁(33.8g，0.10mol)在THF(1000ml)中的溶液中，添加顺式-1，3-二苄基-四氢-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)。将混合物冷却至-40℃，然后逐滴添加甲醇(40.5mL，1.0mol)。在-40℃下搅拌48小时后，在减压下浓缩混合物。在10-15℃下向残余物中添加乙酸乙酯(500ml)和2M HCl水溶液(400ml)。将得到的混合物在相同的温度下搅拌10分钟，然后在Na₂SO₄上干燥有机相并浓缩。用苯重结晶残余物，得到呈白色固体的化合物IV(R¹＝-Bn，R²＝-CH₃，32.5g，88％)。

熔点：147-150℃，[α]_D ²²＝+2.69°(c 0.20，CHCl₃)。

实施例17：制备化合物IV(R1＝-Bn，R2＝-CH ₃ )

向6-乙氧基-O-炔丙基二氢奎宁(33.8g，0.10mol)在CCl₄(600ml)和甲苯(400ml)中的溶液中，添加顺式-1，3-二苄基-四氢-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)。将混合物冷却至-40℃，然后逐滴添加甲醇(40.5mL，1.0mol)。在-40℃下搅拌60小时后，在减压下浓缩混合物。在10-15℃下向残余物中添加乙酸乙酯(500ml)和2M HCl水溶液(400ml)。将得到的混合物在相同的温度下搅拌10分钟，然后在Na₂SO₄上干燥有机相并浓缩。用苯重结晶残余物，得到呈白色固体的化合物IV(R¹＝-Bn，R²＝-CH₃，33.9g，92％)。

熔点：148-149℃，[α]_D ²²＝+2.67°(c 0.20，CHCl₃)

实施例18：制备化合物IV(R1＝-Bn，R2＝-CH ₃ )

向6-乙酰氧基-9-炔丙基奎宁(35.2g，0.10mol)在甲苯(1000ml)中的溶液中，添加顺式-1，3-二苄基-四氢-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)。将混合物冷却至-50℃，然后逐滴添加甲醇(40.5mL，1.0mol)。在-50℃下搅拌72小时后，在减压下浓缩混合物。在10-15℃下向残余物中添加乙酸乙酯(500ml)和2M HCl水溶液(400ml)。将得到的混合物在相同的温度下搅拌10分钟，然后在Na₂SO₄上干燥有机相并浓缩。用苯重结晶残余物，得到呈白色固体的化合物IV(R¹＝-Bn，R²＝-CH₃，34g，92％)。

熔点：148-150℃，[α]_D ²²＝+2.72°(c 0.20，CHCl₃)。

实施例19：制备化合物IV(R ¹ ＝-Bn，R ² ＝-CH ₃ )

向O-炔丙基辛可尼丁(29.4g，0.10mol)在CCl₄(500ml)和甲苯(500ml)中的溶液中，添加顺式-1，3-二苄基-四氢-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)。将混合物冷却至-50℃，然后逐滴添加甲醇(40.5mL，1.0mol)。在-50℃下搅拌60小时后，在减压下浓缩混合物。在10-15℃下向残余物中添加乙酸乙酯(500ml)和2M HCl水溶液(400ml)。将得到的混合物在相同的温度下搅拌10分钟，然后在Na₂SO₄上干燥有机相并浓缩。用苯重结晶残余物，得到呈白色固体的化合物IV(R¹＝-Bn，R²＝-CH₃，32.2g，87％)。

熔点：148-149℃，[α]_D ²²＝+2.70°(c 0.20，CHCl₃)。

实施例20：制备化合物V(R¹＝-Bn)

将半酯IV(R¹＝-Bn，R²＝-CH₃)(3.68g，10mmol)和经研磨的无水氯化钙(1.11g，10mmol)溶于40mL无水乙醇中，在0℃下向该溶液中分三次添加硼氢化钠(1.14g，30mmol)，在0℃下将获得的混合物搅拌1小时，然后将温度升高至25℃并继续搅拌18小时，在减压下回收溶剂，添加30mL2M盐酸，将温度提高至55-60℃并反应0.5小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用5％碳酸氢钠溶液冲洗至中性，然后用饱和盐水溶液冲洗，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到3.12g V(R¹＝-Bn)，其产率为97％，熔点为119.2-120.5℃；[α]_D ²⁵＝+60.2(c 1.0，CHCl₃)。

IR(KBr，cm^-1)：3031、2919、1775、1706、1444、1415、1365、1237、1209、1146、997、970、754、700、639、527；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24-7.36(m，10H)、5.05(d，J＝15.2Hz，1H)、4.63(d，J＝15.2Hz，1H)、4.37(dd，J＝10.4Hz，15.2Hz，2H)、4.09-4.16(m，3H)、3.92(d，J＝8.0Hz，1H)；

¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ172.7、158.1，136.0、135.9、129.0、128.8、128.7、128.2、128.0、127.8、70.1、54.3、52.4、46.9、45.2；

ESI-MS m/z 345.2[M+Na]⁺

实施例21：制备化合物V(R ¹ ＝-Bn)

将半酯IV(R¹＝-Bn，R²＝-CH₃)(3.68g，10mmol)溶于50mL四氢呋喃中，冷却至0℃，添加5ml硼氢化钠的四氢呋喃溶液(0.76g，20mmol)，将获得的混合物的温度提高至室温并搅拌3小时，添加2M盐酸(30mL)，搅拌2小时，在减压下回收溶剂，添加水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)，搅拌2小时后，分离出有机层，用乙酸乙酯(3*10mL)萃取水相，合并有机相，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩得到2.6g白色固体V(R¹＝-Bn)，产率80.7％，熔点118-119℃，[α]_D ²²＝+61.3(c 1.02，CHCl₃)。

IR、¹HNMR、¹³CNMR和MS谱与实施例20中所述相同。

实施例22：制备化合物V(R ¹ ＝-Bn)

将半酯IV(R¹＝-Bn，R²＝-CH₂CH＝CHPh)(4.54g，10mmol)溶于60mL四氢呋喃中，冷却至0℃，添加5ml硼氢化钾的四氢呋喃溶液(1.08g，20mmol)，升温至室温并反应5小时，添加2M盐酸(30mL)来终止反应，搅拌2.5小时，在减压下回收溶剂，添加水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)，搅拌2小时后，分离出有机层，用乙酸乙酯(3*10mL)萃取水相，合并有机相，用硫酸钠干燥，在减压下去除溶剂得到2.9g白色固体V(R¹＝-Bn)，产率90.0％，熔点117-119℃，[α]_D ²²＝+60.3(c 1.02，CHCl₃)。

IR、¹HNMR、¹³CNMR和MS谱与实施例20中所述相同。

实施例23：制备化合物VI(R ¹ ＝-Bn)

将内酯V(R¹＝-Bn)(5g，15.5mmol)和干燥的N，N-二甲基乙酰胺(5mL)转移进烧瓶中，在氮气下加热至140℃，添加硫代乙酸钠(1.8g，18.3mmol)，将得到的混合物在150℃下搅拌45分钟，冷却至室温，在减压下回收溶剂，添加二氯甲烷(30mL)和水(30mL)，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩，用异丙醇重结晶残余物，得到3.75g白色晶体粉末，其产率为72％，熔点为124-126℃，[α]_D ²⁵＝+90.5(c1.0，CHCl₃)。

IR(KBr)：3030、2934、2889、1703、1697、1453、1412、1361、1218、1148、1051、997、903、808、66698、647、581、485cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.37-7.25(m，10H)、5.03(d，J＝14.8Hz，1H)、4.68(d，J＝15.6Hz，1H)、4.37(d，J＝15.6Hz，1H)、4.36(d，J＝14.8Hz，1H)、4.15-4.11(m，1H)、3.81(d，J＝8.0Hz，1H)、3.37(dd，J＝12.4，5.6Hz，1H)、3.28(dd，J＝12.4，2.0Hz，1H)；

¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ203.4、158.2、136.4、136.2、128.87、128.78、128.66、128.0、127.91、127.73、62.1、55.8、46.5、45.2、33.0；

ESI-MS m/z 361.1[M+Na]⁺

实施例24：制备化合物VI(R ¹ ＝-Bn)

在氮气下，将V(R¹＝-Bn)(3.2g，10mmol)、硫代苯甲酸钠(2.5g，13mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(50mL)转移进干燥烧瓶中，加热至150℃并反应2.0小时，冷却至室温，在减压下回收溶剂，添加足量水，用甲苯(3*25mL)萃取，合并有机相，依次用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和盐水溶液冲洗并用无水硫酸钠干燥。过滤，在减压下回收溶剂，用乙酸乙酯重结晶残余物，得到2.8g白色粉末，产率82.8％，熔点123-126℃，[α]_D ²²＝+90.1(c 1.05，CHCl₃)。

IR、¹HNMR、¹³CNMR和MS谱与实施例23中所述相同。

实施例25：制备化合物VI(R¹＝-Bn)

在氮气下，将V(R¹＝-Bn)(3.2g，10mmol)、硫代乙酸铵(1.21g，12mmol)和N-甲基吡咯烷酮(50mL)转移进干燥烧瓶中，加热至170℃并反应4小时，冷却至室温，添加足量水，用甲苯(3*25mL)萃取，合并有机相，依次用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和盐水溶液冲洗并用无水硫酸钠干燥。过滤，在减压下回收溶剂，用乙酸乙酯重结晶残余物，得到3.0g白色晶体粉末，产率88％，熔点124-125℃，[α]_D ²²＝+91.1(c 1.04，CHCl₃)。

IR、¹HNMR、¹³CNMR和MS谱与实施例23中所述相同。

实施例26：制备化合物VII(R ¹ ＝-Bn，R ³ ＝-CO ₂ Bn)

在氩气下，向干燥烧瓶中添加锌粉末(0.528g，8.07mmol)、四氢呋喃(2.0mL)和甲苯(1.5mL)，在10-20℃下向得到的混合物中滴入液溴(0.33g，2.06mmol)，添加后使温度上升至50℃，滴入5-苄基碘代戊酸酯(1.31g，4.13mmol)。滴入期间使反应温度保持于50-60℃，然后在相同温度下搅拌1小时，将获得的混合物冷却至30℃，然后向获得的混合物中添加硫代内酯VI(R¹＝-Bn)(1.0g，2.95mmol)、四氢呋喃(2mL)、甲苯(5mL)、DMF(0.5mL)和阴离子交换树脂D₂₉₀分散的纳米钯(1.5g，0.15mmol)，然后在30℃搅拌24小时，添加饱和的氯化铵水溶液(15mL)，在室温下搅拌0.5小时，过滤，用乙酸乙酯萃取滤液，合并有机相，用饱和的盐水溶液冲洗，用无水硫酸钠干燥，通过柱色谱浓缩并纯化残余物，得到1.17g油性物质，产率为75％。

IR(纯)：3340、2938、1730、1684、1451、1240、1158、963、738、701cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.34-7.13(m，15H)、5.13(d，J＝15.2Hz，0.6H)、5.10(s，0.5H)、5.07(s，1.5H)、5.07(d，J＝15.6Hz，0.3H)、4.86(d，J＝15.2Hz，0.6H)、4.81(d，J＝15.2Hz，0.2H)、4.36(s，0.6H)、4.12-3.89(m，3.0H)、3.68(d，J＝8.4Hz，0.2H)、3.60(d，J＝10.0Hz，0.6H)、3.33(s，0.2H)，2.99-2.95(m，0.8H)、2.81-2.77(m，0.8H)、2.33-2.25(m，2.5H)、2.01(s，0.7H)、1.90-1.85(m，0.7H)、1.67-1.36(m，4.5H)、，1.25-1.21(t，J＝6.8Hz，0.5H)；

¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ173.11、173.05、161.16、160.22、136.85、136.55、136.36、135.88、128.66、128.60、128.55、128.48、128.45、128.39、128.35、128.07、128.03、127.99、127.90、127.86、127.73、127.57、127.52、127.38、127.35、98.9、95.5、68.8、66.0、65.9、61.3、60.5、60.1、48.6、47.1、46.0、45.8、41.2、36.8、34.1、33.89、33.85、33.71、33.65、25.36、25.14、24.96、24.80、23.95、20.83、14.0；

ESI-MS m/z 553.4[M+Na]⁺

实施例27：制备化合物VII(R ¹ ＝-Bn，R ³ ＝-CO ₂ Et)

在氮气下，向干燥烧瓶中添加锌粉(0.8g，12.4mmol)、碘(39mg，0.15mmol)、四氢呋喃(1.3mL)和甲苯(0.8mL)，加热至40℃，搅拌直至紫红色消失，然后在50℃下向反应物中滴入溴代戊酸乙酯(1.3g，6.2mmol)。在约1.0-1.5小时内完成滴加，在相同的温度下继续搅拌2.5-3小时，冷却至30℃，向反应物中添加阴离子交换树脂D₂₉₆分散的纳米钯(9g，0.9mmol)、硫代内酯VI(R¹＝-Bn)(1.0g，2.95mmol)、甲苯(6mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)，在30-35℃下反应12小时，用水淬灭反应，过滤，分离出有机相，用甲苯(3*30mL)萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶分离残余物得到1.2g淡黄色油性物质VII(R¹＝-Bn，R³＝-CO₂Et)，产率为87％。

IR(纯)：2961、2930、1670、1387、1256、665cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.23-1.27(m，3H)、1.44-1.45(m，2H)、1.60-1.62(m，2H)、2.24-2.33(m，4H)、2.72(m，2H)、3.65(m，1H)、3.94(d，J＝22.4，1H)、4.02(d，J＝22.4Hz，1H)、4.10-4.20(m，4H)、4.88(d，J＝15.6Hz，1H)、5.10(d，J＝15.6Hz，1H)、7.24-7.32(m，10H)；

ESI-MS m/z 469[M+H]⁺

实施例28：制备化合物VII(R ¹ ＝-Bn，R ³ ＝-CO ₂ Et)

在氮气下，向干燥烧瓶中添加锌粉(0.8g，12.4mmol)、碘(39mg，0.15mmol)、四氢呋喃(1.5mL)和甲苯(2mL)，在室温下搅拌直至紫红色消失，然后将温度提高至50℃，缓慢滴入溴代戊酸乙酯(1.3g，6.2mmol)。在约2.0-2.5小时内完成滴加，在相同的温度下继续搅拌2.5-3小时，冷却至30℃，向反应物中添加阴离子交换树脂D₂₉₀分散的纳米钯(8g，0.8mmol)、硫代内酯VI(R¹＝-Bn)(1.0g，2.95mmol)、甲苯(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，在30-35℃下反应24小时，用水淬灭反应，过滤，分离出有机相，用甲苯(3*30mL)萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，在减压下回收溶剂，用硅胶分离残余物得到1.2g淡黄色油性物质VII(R¹＝-Bn，R³＝-CO₂Et)，产率为85.7％。

IR、¹HNMR、¹³CNMR和MS谱与实施例27中所述相同。

实施例29：制备化合物VII(R ¹ ＝-Bn，R ³ ＝-CO ₂ Bn)

在氮气下，向干燥烧瓶中添加锌粉(0.528g，8.07mmol)、碘(39mg，0.15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，加热至80℃并反应3小时，滴入5-苄基碘代戊酸酯(1.31g，4.13mmol)。滴入后在相同的温度下搅拌1小时，将获得的混合物冷却至30℃，然后向获得的混合物中添加硫代内酯VI(R¹＝苄基)(1.0g，2.95mmol)、四氢呋喃(4mL)、甲苯(7mL)和阴离子交换树脂D₂₉₆分散的纳米钯(1.5g，0.15mmol)，然后在30℃下搅拌24小时，添加饱和的氯化铵水溶液(15mL)，在室温下搅拌0.5小时，过滤，用乙酸乙酯萃取滤液，合并有机相，用饱和的盐水溶液冲洗，用无水硫酸钠干燥，通过柱色谱浓缩并纯化残余物，得到1.17g油性物质VII(R¹＝-Bn，R³＝-CO₂Bn)，产率为75％。

IR、¹HNMR、¹³CNMR和MS谱与实施例26中所述相同。

实施例30：制备化合物VII

将锌粉(0.8g，12.4mmol)和碘(39mg)与四氢呋喃(1.3ml)、甲苯(0.8ml)一起放入干燥的反应烧瓶中，在40℃加热并搅动混合物，直至紫红色消失，将温度升高至50℃，在1.0-1.5小时中向混合的溶液中缓慢滴入溴代戊酸酯(1.3g，6.2mmol)，并保持在搅动下加热，直至溴代戊酸酯完全反应(约2.5-3小时)。然后将混合物转移至钯分散的离子交换树脂(9g，0.9mmol)和化合物(II)(1.0g，3.0mmol)的混合物体系中。然后将混合物溶于甲苯(6ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)中，将温度调节至35-40℃，反应10小时，添加水并过滤以分离有机相。用甲苯(3x30ml)萃取水相。合并有机相，通过减压回收溶剂，在混合物通过硅胶柱(移动相：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)之后得到黄色油性物质I(1.2g，85％)。

IR(KBr)：v＝2961、2930、1670、1387、1256、665cm^-1。

¹H NMR(CDCl3)：δ＝1.24(t，3H，CH3)、1.50(t，2H，CH2)、1.65(t，2H，CH2)、2.25(m，2H，CH2)、2.38(m，2H，CH2)、2.78(m，2H，SCH2)、3.97(m，2H，OCH2)、4.16-4.22(dddd，4H，2×CH2Ph)、4.86(d，J＝14.8Hz，1H)，5.17(d，J＝14.8Hz，1H)、7.22-7.38(m，10H，2×ArH)，

ESI-MS：(m/z，％)＝469(M+，11.3)、375(40.3)、225(100)、266(50)。

实施例31：制备化合物VII

将锌粉(0.8g，12.4mmol)和碘(39mg)与四氢呋喃(2ml)一起放入干燥的反应烧瓶中，在25℃加热并搅动混合物，直至紫红色消失，将温度升高至50℃，在1.5小时中向混合的溶液中缓慢滴入溴代戊酸酯(1.8g，8.6mmol)，并保持在搅动下加热，直至溴代戊酸酯完全反应(约3-3.5小时)。然后将混合物转移至钯分散的离子交换树脂(9g，0.76mmol)和化合物II(1.0g，3.0mmol)的混合物体系中。然后将混合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中，将温度调节至40-45℃，反应8小时，添加水并过滤以分离有机相。用甲苯(3x30ml)萃取水相。合并有机相，通过减压回收溶剂，在混合物通过硅胶柱(移动相：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)之后得到黄色油性物质I(1.3g，92.8％)。IR、¹H NMR和MS谱与实施例30一致。

实施例32

将锌粉(0.8g，12.4mmol)和碘(39mg)与四氢呋喃(2ml)、甲苯(2ml)一起放入干燥的反应烧瓶中，在30℃加热并搅动混合物，直至紫红色消失，将温度升高至40℃，在1.5小时中向混合的溶液中缓慢滴入溴代戊酸酯(1.3g，6.2mmol)，并保持在搅动下加热，直至溴代戊酸酯完全反应(约3.5-4小时)。然后将混合物转移至Pa分散的离子交换树脂(10g，1.2mmol)和化合物(II)(1.0g，3.0mmol)的混合物体系中。然后将混合物溶于甲苯(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)中，将温度降低至35-40℃，反应10小时，添加水并过滤以分离有机相。用甲苯(3x30ml)萃取水相。合并有机相，通过减压回收溶剂，在混合物通过硅胶柱(移动相：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)之后得到黄色油性物质I(1.1g，78.5％)。IR、¹H NMR和MS图谱与实施例30一致。

实施例33

将锌粉(0.8g，12.4mmol)和碘(39mg)与四氢呋喃(1.5ml)、甲苯(2ml)一起放入干燥的反应烧瓶中，在20℃加热并搅动混合物，直至紫红色消失，将温度升高至50℃，在2.0-2.5小时中向混合的溶液中缓慢滴入溴代戊酸酯(1.3g，6.2mmol)，并保持在搅动下加热，直至溴代戊酸酯完全反应(约2.5-3小时)。然后将混合物转移至Pa分散的离子交换树脂(8g，0.7mmol)和化合物(II)(1.0g，3.0mmol)的混合物体系中。然后将混合物溶于甲苯(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，使温度恢复至35-40℃，反应12小时，添加水并过滤以分离有机相。用甲苯(3x30ml)萃取水相。合并有机相，通过减压回收溶剂，在混合物通过硅胶柱(移动相：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)之后得到黄色油性物质I(1.2g，85.7％)。IR、¹H NMR和MS图谱与实施例30一致。

实施例34：制备化合物IX(R ¹ ＝-Bn，R ³ ＝-CN)

在氮气下，向干燥烧瓶中添加活化的锌粉(2.3g，35.4mmol)和四氢呋喃(5mL)，然后滴入1，2-二溴乙烷(80μL，0.92mmol)，加热并回流3分钟，冷却至室温，滴入三甲基氯硅烷(80μL，0.64mmol)，搅拌15分钟，滴入5-碘代戊腈(3.75g，8.98mmol)，添加后在30℃下搅拌30分钟，然后添加硫代内酯VI(R¹＝-Bn)(1.5g，4.43mmol)、苯(5.5mL)、N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)和阴离子交换树脂D₂₉₆分散的纳米钯(4.4g，0.44mmol)。添加后在室温下搅拌35小时，通过TLC确定反应完全，然后过滤，在减压下从滤液中回收溶剂，在反应物中添加乙酸乙酯(35mL)，依次用1M盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水溶液冲洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下回收溶剂并通过柱色谱纯化残余物，得到1.31g粘稠的油性物质IX(R¹＝-Bn，R³＝-CN)，产率73％。[α]_D ²⁰＝+27.4(c 0.1，CH₂Cl₂)。

IR(纯)：2224(C≡N)cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.39-1.86(m，4H，2×CH₂)、2.03(t，2H，CH₂CN)、2.81(dd，1H，J＝5.5，12.2Hz，CH_exoS)、2.95(d，1H，J＝12.3Hz，CH_endoS)、4.13(m，1H，C_6a-H)、4.67(d，1H，J＝7.9Hz，C_3a-H)、4.05、4.34、4.51、4.96(4d，4H，J＝15.5，16.8，Hz，2×ArCH₂)；

EI-MS m/z(％)404(M⁺，7)、313(62)、106(10)、91(100)

实施例35：制备化合物IX(R ¹ ＝-Bn，R ³ ＝-CO ₂ Bn)

将VII(R¹＝-Bn，R³＝-CO₂Bn)(5g，9.4mmol)、甲苯(30mL)和18％盐酸(20mL)一起在60℃下搅拌5小时，冷却至室温，分离出有机相，用甲苯萃取水相，合并有机相，分别用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水溶液冲洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到4.57g油性物质IX(R¹＝-Bn，R³＝-CO₂Bn)，产率95％，[α]_D ²⁵＝+154.4，(c 1.0，MeOH)。

IR(纯)：3029、2930、1732、1696、1449、1236、1158、1027、746、700cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.33-7.19(m，15H)、5.39(t，J＝6.8Hz，1H)、5.07(s，2H)、4.83(d，J＝16.0Hz，1H)、4.75(d，J＝15.2Hz，1H)、4.23-4.17(m，2H)、4.05-3.99(m，2H)、3.59-3.46(m，1H)、2.92(dd，J＝12.0，3.2Hz，1H)、2.86(dd，J＝12.0，5.6Hz，1H)、2.29(t，J＝7.2Hz，2H)、2.13-2.01(m，2H)、1.81-1.60(m，3H)；

¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ172.3、158.3、137.4、136.57、136.49、135.38、128.06、128.00、127.87、127.52、127.40、127.14、126.97、126.66、124.88、65.48、64.04、60.93、58.41、45.80、44.36、44.30、36.47、32.91、30.37、29.30、28.52、23.50；

ESI-MS m/z 513.4[M+H]⁺

实施例36：制备化合物VIII(R ¹ ＝-Bn，R ³ ＝-CO ₂ Bn)

向干燥烧瓶中添加VII(R¹＝-Bn，R³＝-CO₂Bn)(5g，9.4mmol)、三乙基硅烷(3.29g，28.3mmol)和二氯甲烷(50mL)，冷却至0℃，滴入三氟乙酸(6.45g，56.6mmol)，添加后升温至室温并搅拌12小时，用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到4.45g粘稠的油性液体VIII(R¹＝-Bn，R³＝-CO₂Bn)，产率92％。[α]_D ²⁵＝-20.7(c 1.0，MeOH)。

IR(纯)：3030、2930、1731、1698、1449、1237、1160、968、745、700cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.36-7.22(m，15H)、5.12(s，2H)、5.05(d，J＝15.2Hz，1H)、4.73(d，J＝15.2Hz，1H)、4.14(d，J＝15.2Hz，1H)、3.98-3.93(m，2H)、3.84(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)、3.08-3.03(m，1H)、2.72(dd，J＝12.4，4.0Hz，1H)、2.66(dd，J＝12.4，6.0Hz，1H)、2.35(t，J＝6.8Hz，2H)、1.69-1.30(m，6H)；

¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ173.1、160.9、136.94、136.83、136.00、128.65、128.59、128.49、128.19、128.12、127.57、127.55、66.09、62.6、61.1、54.1、47.9、46.5、34.6、34.0、28.5、28.3、24.6；

ESI-MS m/z 515.2[M+H]⁺

实施例37：制备化合物VIII(R ¹ ＝-Bn，R ³ ＝-CO ₂ H)

向干燥烧瓶中添加VII(R¹＝-Bn，R³＝-CO₂H)(10.0g，22.7mmol)、三乙基硅烷(26.4g，0.227mol)和二氯甲烷(100mL)，冷却至0℃，滴入三氟乙酸(51.7g，0.454mol)，添加后提高温度至25℃并搅拌8小时。在减压下回收溶剂，用乙酸乙酯(250mL)稀释残余物，用饱和盐水溶液冲洗至中性，分离出有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，在减压下从滤液中回收溶剂，得到9.2g无色油性液体VIII(R¹＝-Bn，R³＝-CO₂H)，产率为95％，。[α]_D ²⁵＝-27.5(c 1.0，MeOH)。

IR(纯)：3029、2932、1698、1451、1239、1076、962、911、732cm^{- 1}；

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.26-1.66(m，6H，3×CH₂)、2.32(t，2H，-CH₂CO₂H)、2.68(ddd，2H，-CH₂S)、3.04-3.08(m，1H，C₄-H)、3.85(dd，1H，C_3a-H)、3.94-3.98(m，2H，C_6a-H，N₃-CHPh)、4.14(d，1H，N₁-CHPh)、4.73(d，1H，N₁-CHPh)、5.05(d，1H，N₃-CHPh)、7.22-7.33(m，10H，2×ArH)、10.25(br.s，1H，-CO₂H)；

¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ178、161、136.8、136.7、128.77、128.71、128.29、128.26、127.71、127.66、62.7、61.3、54、48、46、34.7、33.9、28.5、28.4、24；

ESI-MS m/z 425[M+H]⁺，447[M+Na]⁺

实施例38：制备化合物VIII(R ¹ ＝-Bn，R ³ ＝-CO ₂ Bn)

将化合物IX(R¹＝-Bn，R³＝-CO₂Bn)(10.0g，19.5mmol)、三乙基硅烷(11.3g，0.097mol)和二氯甲烷(100mL)转移进干燥烧瓶中，冷却至0℃，滴入甲酸(8.97g，0.195mol)，添加后提高温度至25℃，搅拌并反应8小时。在减压下回收溶剂，用乙酸乙酯(250mL)稀释残余物，分别用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水溶液冲洗残余物，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，在减压下从滤液中回收溶剂，得到9.7g无色油性液体VIII(R¹＝-Bn，R³＝-CO₂Bn)，产率97％。[α]_D ²⁵＝-20.5(c 1.0，MeOH)。

IR、¹HNMR、¹³CNMR和MS谱与实施例36中所述相同。

实施例39：制备化合物VIII(R ¹ ＝-Bn，R ³ ＝-CN)

将化合物IX(R¹＝-Bn，R³＝-CN)(10.1g，25mmol)、三乙基硅烷(11.6g，100mmol)和甲苯(80mL)转移进干燥烧瓶中，冷却至0℃，滴入甲磺酸(12.9mL，0.2mol)，添加后提高温度至25℃，搅拌并反应12小时。在减压下回收溶剂，用乙酸乙酯(150mL)稀释残余物，用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水溶液冲洗至中性，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，在减压下从滤液中回收溶剂，用异丙醇重结晶残余物，得到9.13g白色固体VIII(R¹＝-Bn，R³＝-CN)，产率90％，熔点93-94℃，[α]_D ²⁵＝-67.3(c1.02，DMSO)。

IR(KBr)：2270(C≡N)cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.58-1.75(m，6H，3×CH₂)、2.34(t，2H，J＝6.56Hz，CH₂CN)、2.71(dd，2H，J＝2.34，4.39Hz，C_6α-H and C_6β-H)、3.06(m，1H，C₄-H)、3.89(d，1H，J＝5.56Hz，C_3α-H)、3.96(m，1H，C_6a-H)、4.03、4.15、4.75、5.00(4d，4H，J＝15.07，15.0Hz，2×CH₂Ph)、7.22-7.38(m，10H，2×ArH)；

EI-MS m/z(％)405(M⁺，18)、314(20)、277(48)、265(16)、187(21)、91(100)。

实施例40：制备化合物VIII(R ¹ ＝-Bn，R ³ ＝-CO ₂ Bn)

将化合物VII(R¹＝-Bn，R³＝-CO₂Bn)(10.0g，18.8mmol)、三乙基硅烷(43.7g，0.376mol)和四氢呋喃(100mL)转移进干燥烧瓶中，冷却至-70℃，滴入三氟化硼(26.7g，0.188mol)，添加后在-70℃下搅拌并反应24小时。缓慢升温至室温，用乙酸乙酯(250mL)稀释，并用饱和的碳酸氢钠溶液冲洗至中性，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，在减压下从滤液中回收溶剂，得到9.0g无色油性液体VIII(R¹＝-Bn，R³＝-CO₂Bn)，产率93％。[α]_D ²⁵＝-20.7(c 1.0，MeOH)。

IR、¹HNMR、¹³CNMR和MS谱与实施例36中所述相同。

实施例41

将5-[(3aS，4RS，6aR)-1，3-二苄基-2-氧六氢-4-羟基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑基-5-基]苄基戊酸酯(10.0g，18.8mmol)、三乙基硅烷(43.7g，0.376mol)和四氢呋喃(100ml)加入干燥的反应烧瓶中，冷却至-70℃，逐滴添加三氟化硼醚化物(26.7g，0.188mol)，然后在-70℃下搅动24小时。然后将其升温至室温，之后添加乙酸乙酯(250ml)用于稀释，并用饱和NaHCO₃溶液洗涤至中性，从而分离有机相，用无水Na₂SO₄干燥。然后将其过滤，通过减压回收溶剂，从而得到无色油性液体I(R＝-Bn，9.0g，93％)，[a]D25＝-20.7°(c 1.0MeOH)。

IR(KBr)：v＝3030、1731、1696、1449、1337、1169、745、700cm-1。

¹H NMR(CDCl3)：δ＝1.30-1.69(m，6H，3×CH2)、2.35(t，2H，-CH2CO2Bn)、2.68(ddd，2H，-CH2S)、3.03-3.08(m，1H，C4-H)、3.84(dd，1H，C3a-H)、3.93-3.96(m，2H，C6a-H，N3-CHPh)、4.14(d，1H，N1-CHPh)、4.73(d，1H，N1-CHPh)、5.05(d，1H，N3-CHPh)、5.12(s，2H，-CO2CH2Ph)、7.22-7.36(m，15H，3×ArH)ppm。

ESI-MS：537(M+Na+)。

实施例42：制备化合物VIII

将5-[(3aS，4RS，6aR)-1，3-二苄基-2-氧六氢-4-羟基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑基-5-基]戊酸(10.0g，22.7mol)、三乙基硅烷(26.4g，0.227mol)和二氯甲烷(100ml)加入干燥的反应烧瓶中，冷却至0℃，逐滴添加三氟乙酸(51.7g，0.454mol)，然后在25℃下搅动8小时。然后通过减压回收溶剂，之后添加乙酸乙酯(250ml)用于稀释，并用饱和的食盐溶液洗涤至中性，从而分离有机相，用无水Na₂SO₄干燥。然后将其过滤，通过减压回收溶剂，从而得到无色油性液体I(R＝-H，9.2g，95％)，[α]D 25＝-27.5°(c 1.0，MeOH)。

IR(KBr)：v＝3029、2932、1698、1451、1239、1076、962、911、732cm-1。

¹H NMR(CDCl3)：δ＝1.26-1.66(m，6H，3×CH2)、2.32(t，2H，-CH2CO2H)、2.68(ddd，2H，-CH2S)、3.04-3.08(m，1H，C4-H)、3.85(dd，1H，C3a-H)、3.94-3.98(m，2H，C6a-H，N3-CHPh)、4.14(d，1H，N1-CHPh)、4.73(d，1H，N1-CHPh)、5.05(d，1H，N3-CHPh)、7.22-7.33(m，10H，2×ArH)、10.25(br.s，1H，-CO2H)ppm。

ESI-MS：425(M+H+)、447(M+Na+)。

实施例43：制备化合物VIII

将5-[(3aS，4Z，6aR)-1，3-二苄基-2-氧六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑基-5-烯基]苄基戊酸酯(10.0g，19.5mol)、三乙基硅烷(11.3g，0.097mol)和二氯甲烷(100ml)加入干燥的反应烧瓶中，冷却至0℃，逐滴添加甲酸(8.97g，0.195mol)，然后在25℃下搅动8小时。然后通过减压回收溶剂，之后添加乙酸乙酯(250ml)用于稀释，并用饱和的NaHCO₃溶液洗涤至中性，从而分离有机相，用无水Na₂SO₄干燥。然后过滤，通过减压回收溶剂，从而得到无色油性液体I(R＝-Bn，9.7g，97％)，[α]D 25＝-20.5°(c 1.0，MeOH)。

IR(KBr)：v＝3030、1731、1696、1449、1337、1169、745、700cm-1。

¹H NMR(CDCl3)：δ＝1.30-1.69(m，6H，3×CH2)、2.35(t，2H，-CH2CO2Bn)、2.68(ddd，2H，-CH2S)、3.03-3.08(m，1H，C4-H)、3.84(dd，1H，C3a-H)、3.93-3.96(m，2H，C6a-H，N3-CHPh)、4.14(d，1H，N1-CHPh)、4.73(d，1H，N1-CHPh)、5.05(d，1H，N3-CHPh)、5.12(s，2H，-CO2CH2Ph)、7.22-7.36(m，15H，3×ArH)ppm。

ESI-MS：537(M+Na+)

实施例44：制备生物素I

将5-[(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-2-氧六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑基-5-基]苄基戊酸酯(10.0g，19.4mmol)、48％氢溴酸(50mL)和二甲苯(50mL)加入反应烧瓶中，回流搅动24小时。然后使温度恢复室温，从而分离上清的有机相。将水相浓缩至20mL后，添加10％NaOH溶液，调节至pH＝12。然后将得到的溶液添加进双光气(2.28mL，19.4mmol)、活性炭(0.1g)和茴香醚(30mL)的混合物中，在室温下搅动3小时，过滤，然后通过减压回收茴香醚。用浓盐酸将水相调节至pH＝1-2，使得沉淀出白色固体，过滤，并用蒸馏水重结晶，得到白色粉末I(a＝4，4.7g，90％)，熔点：230-231℃，[α]D20＝+90.7(c 1.0，0.1M NaOH)。

IR(KBr)：v＝3308、2967、1941、1707、1480、1318、1202、1154、1098cm-1。

¹H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.30-1.63(m，6H，3×CH2)、2.20(t，2H，-CH2CO2H)、2.58(d，1H，C6α-H)、2.82(dd，1H，C6β-H)、3.07-3.12(m，1H，C4β-H)、4.11-4.15(m，1H，C3a-H)、4.28-4.32(m，1H，C6a-H)、6.34(s，1H，N1-H)、6.41(s，1H，N3-H)、11.96(br s，1H，-CO2H)ppm。

ESI-MS：267(M+Na+)。

实施例45：制备生物素I

将5-[(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-2-氧六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑基-5-基]戊酸(10.0g，23.6mmol)、48％氢溴酸(55mL)和二甲苯(55mL)加入反应烧瓶中，回流搅拌20小时。然后使温度恢复至室温，从而分离上清的有机相。将水相浓缩至25mL后，添加10％NaOH溶液，调节至pH＝12。然后向三光气(5.6g，18.9mmol)、活性炭(0.1g)和甲苯(30mL)的混合物中逐滴添加得到的溶液，在室温下搅动5小时，过滤，然后通过减压回收甲苯。用浓盐酸将水相调节至pH＝1-2，使得沉淀出白色固体，将其过滤并用蒸馏水重结晶，得到白色粉末I(a＝4，5.3g，92％)，熔点：230.5-231.5℃，[α]D20＝+91(c 1.0，0.1M NaOH)。

IR、¹H NMR和MS谱与实施例44相同。

实施例46：制备生物素I

将VIII(R¹＝-Bn，R³＝-CO₂Bn)(10.0g，19.4mmol)、48％氢溴酸(50mL)和二甲苯(50mL)转移进烧瓶中，搅拌并回流24小时，冷却至室温，分离上层有机相，在减压下将水相浓缩至20mL，然后添加10％的氢氧化钠水溶液来调节至pH＝12，将获得的溶液滴入由二光气(2.28mL，19.4mmol)、活性炭(0.1g)和茴香醚(30mL)组成的混合物中，在室温下搅拌并反应3小时。过滤，在减压下回收茴香醚，用浓盐酸将水相调节至pH＝1-2，分离出白色固体，过滤，用蒸馏水重结晶，得到4.7g白色粉末型固体I，其产率为90％，熔点230-231℃，[α]_D ²⁰＝+90.7(c 1.0，0.1M NaOH水溶液)。

IR(KBr)：3308、2967、1941、1707、1480、1318、1202、1154，1098cm^-1；

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ11.9(s，1H)、6.40(s，1H)、6.33(s，1H)、4.30(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)、4.15-4.11(m，1H)、3.12-3.07(m，1H)、2.82(dd，J＝12.4，5.2Hz)、2.57(d，J＝12.4Hz)、2.20(t，J＝7.6Hz，2H)、1.62-1.41(m，4H)、1.37-1.30(m，2H)；

¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ174.8、163.1、61.5、59.6、55.8、40.0、33.9、28.57、28.52、25.0；

ESI-MS：267[M+Na]⁺

实施例47：制备生物素I

将VIII(R¹＝-Bn，R³＝-CO₂H)(10.0g，23.6mmol)、48％氢溴酸(55mL)和二甲苯(55mL)转移进烧瓶中，搅拌并回流20小时，冷却至室温，分离上层有机相，在减压下将水相浓缩至25mL，然后添加10％氢氧化钾水溶液从而调节至pH＝12，将获得的溶液滴入由三光气(5.6g，18.9mmol)、活性炭(0.1g)和甲苯(30mL)组成的混合物中，搅拌并在室温下反应5小时。过滤，在减压下回收溶剂，用浓盐酸将水相调节至pH＝1-2，分离出白色固体，过滤，用蒸馏水重结晶，得到5.3g白色粉末型固体I，其产率为92％，熔点为229.1-230.9℃，[α]_D ²⁰＝+91.3(c 1.0，0.1M NaOH水溶液)。

IR、¹HNMR、¹³CNMR和MS谱与实施例46中所述相同。

实施例48：制备生物素I

将VIII(R¹＝苄基，R³＝-CN)(10.0g，24.6mmol)、48％氢溴酸(50mL)和二甲苯(55mL)转移进烧瓶中，搅拌并回流20小时，冷却至室温，分离上层有机相，在减压下将水相浓缩至25mL，然后添加10％氢氧化钾水溶液从而调节至pH＝12，将获得的溶液滴入由三光气(5.6g，18.9mmol)、活性炭(0.1g)和甲苯(30mL)组成的混合物中，搅拌并在室温下反应8小时。过滤，在减压下回收溶剂，用浓盐酸将水相调节至pH＝1-2，分离出白色固体，过滤，用蒸馏水重结晶，得到5.7g白色粉末型固体I，其产率为95％，熔点230.2-231.6℃，[α]_D ²⁰＝+91.2(c 1.0，0.1M NaOH水溶液)。

IR、¹HNMR、¹³CNMR和MS谱与实施例46中所述相同。

实施例49：制备生物素I

将VIII(R¹＝苄基，R³＝-CO₂Et)(10.0g，22.1mmol)、48％氢溴酸(55mL)和二甲苯(55mL)转移进烧瓶中，搅拌并回流24小时，冷却至室温，分离上层有机相，在减压下将水相浓缩至25mL，然后添加10％氢氧化钾水溶液从而调节至pH＝12，将获得的溶液滴入由三光气(2.6mL，22.1mmol)、活性炭(0.1g)和甲苯(30mL)组成的混合物中，搅拌并在室温下反应12小时。过滤，在减压下回收溶剂，用浓盐酸将水相调节至pH＝1-2，分离出白色固体，过滤，用蒸馏水重结晶，得到4.85g白色固体型I，其产率为90％，熔点229.7-231.2℃，[α]_D ²⁰＝+90.8(c 1.0，0.1M NaOH水溶液)。

IR、¹HNMR、¹³CNMR和MS谱与实施例46中所述相同。

Claims (172)

1.制备式I化合物的方法，

所述方法包含：

a)使式II的化合物与酰氯反应，从而制备式III的内消旋-环状酸酐，

其中R¹为苄基、α-苯乙基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基；

b)在存在金鸡纳生物碱时用醇对式III的化合物进行对映选择性醇解，以制备式IV的(4S，5R)-半酯；

其中R²是C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₆链烯基、C₃-C₆炔基、芳烷基或芳烯基；

c)通过使用酸性催化剂，对式IV的化合物进行关环，以制备式V的(3aS，6aR)-内酯；

d)用硫代试剂处理式V的化合物，以制备式VI的(3aS，6aR)-硫代内酯；

其中R¹具有与上文所述相同的含义，

e)在存在用于Fukuyama偶联的纳米钯催化剂时，用锌试剂处理式VI的化合物，以制备式VII的非对映异构体混合物；

其中R³是烷氧羰基、芳烷基氧羰基、氰基或噁唑啉基，

f)在存在有机酸或路易斯酸时，用硅烷通过离子氢化将式VII的化合物还原为(3aS，4S，6aR)-二苄基-生物素及式VIII的其衍生物；或者在存在酸时对式VII的化合物脱水得到式IX的化合物，然后在存在有机酸或路易斯酸时，用硅烷通过离子氢化将获得的式IX的化合物还原为(3aS，4S，6aR)-二苄基-生物素及式VIII的其衍生物；

g)在存在无机酸时水解式VIII的化合物，然后开环，去除保护基，在存在试剂和催化剂时关环，以获得式I的(+)-生物素。

2.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中使用的所述酰卤是C₁-C₆脂肪族酰卤、芳香族酰卤或经取代的芳香族酰卤；其中的卤素是氯或溴。

3.根据权利要求2的方法，其中使用的所述酰卤是乙酰氯、丙酰氯或苯甲酰氯。

4.根据权利要求3的方法，其中式II表示的所述化合物和酰卤之间的摩尔比在1∶1-5的范围内。

5.根据权利要求1的方法，其中使用或不使用溶剂完成步骤(a)；其中所述溶剂选自卤代烃、芳烃或经取代的芳烃。

6.根据权利要求5的方法，其中所述溶剂是甲苯或1，2-二氯乙烷。

7.根据权利要求5的方法，其中式II的所述化合物和有机溶剂之间的质量体积比在1到6-20g/mL的范围内。

8.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的反应温度在20℃-135℃的范围内。

9.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的反应时间是0.5-5小时。

10.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中使用的金鸡纳生物碱具有式A的结构：

其中R⁴是羟基或C₁-C₁₀烷氧基；R⁵是氢或OR⁷，其中R⁷是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆链烯基C₂-C₆酰基、苄基、苯甲酰基、肉桂基或任何上述基团的经取代的衍生物；且R⁶为乙基、乙烯基或乙炔基。

11.根据权利要求10的方法，其中R⁴是羟基、炔丙氧基或烯丙氧基。

12.根据权利要求1的方法，其中所述金鸡纳生物碱选自奎宁或奎宁衍生物。

13.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中使用的所述醇是C₁-C₆链烷醇、C₃-C₈环烷醇、C₃-C₆烯醇、C₃-C₆炔醇、芳烷醇、芳烯醇或任何上述醇的经取代的衍生物。

14.根据权利要求13的方法，当通过式III的化合物制备式IV的化合物时，使用的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、环戊醇、烯丙醇、炔丙醇、苯甲醇或肉桂醇。

15.根据权利要求14的方法，其中所述使用的醇为甲醇、烯丙醇或肉桂醇。

16.权利要求1中所述方法，其中步骤(b)在一种或多种有机溶剂中进行，所述有机溶剂包括卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；脂肪烃例如己烷、庚烷、辛烷、壬烷、乙腈或乙酸乙酯；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯或卤化苯；醚溶剂例如二乙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷或四氢呋喃，并且所述反应能在一种单一溶剂中或多种溶剂的混合物中进行。

17.根据权利要求16的方法，当从式III的化合物开始制备式IV的化合物时，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚和四氢呋喃或其任何组合。

18.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中环状酸酐III∶醇∶金鸡纳生物碱催化剂的摩尔比例在1∶(3-10)∶(0.5-2)的范围内。

19.根据权利要求18的方法，其中环状酸酐III∶醇∶金鸡纳生物碱的摩尔比例在1∶(3-5)∶(0.5-1.1)的范围内。

20.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中的所述醇解反应温度在-60℃到-15℃的范围内。

21.根据权利要求20的方法，其中所述醇解反应温度在-50℃到-15℃的范围内。

22.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中的所述醇解反应时间在10-80小时的范围内。

23.根据权利要求19的方法，其中所述醇解反应时间在18-72小时的范围内。

24.根据权利要求1的方法，其中步骤(c)中使用的所述还原剂包括硼氢化物，例如经烷基取代的硼氢化钾、烷基取代的硼氢化锂、烷基取代的硼氢化钠、或硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、或氰基硼氢化钠。

25.根据权利要求24的方法，其中所使用的还原剂是硼氢化钠或硼氢化钾。

26.根据权利要求24的方法，其中在步骤(c)中添加氯化钙。

27.根据权利要求1的方法，其中在所述还原步骤(c)中使用的所述溶剂是选自醇和醚的一种或多种溶剂。

28.根据权利要求27的方法，其中所述溶剂是乙醇或四氢呋喃。

29.根据权利要求1的方法，当从式IV的化合物制备式V的化合物时，使用的还原剂是硼氢化钠，并且使用的溶剂是四氢呋喃。

30.根据权利要求1的方法，其中所述还原步骤(c)中的反应温度在-20℃到50℃的范围内。

31.根据权利要求30的方法，其中所述还原步骤(c)中的反应温度在0℃到25℃的范围内。

32.根据权利要求1的方法，其中所述还原步骤(c)中的反应时间在4-24小时的范围内。

33.根据权利要求1的方法，其中在所述关环步骤(c)中使用的酸是一种或多种无机酸，包括盐酸、硫酸、磷酸、硝酸和/或高氯酸。

34.根据权利要求33的方法，当从式IV的化合物开始制备式V的化合物时，所述关环步骤中使用的酸是1.0M-4.0M的盐酸。

35.根据权利要求1的方法，其中所述关环步骤(c)中的所述反应温度在50℃-60℃的范围内。

36.根据权利要求1的方法，其中所述关环步骤(c)中的所述反应时间在0.5-4小时的范围内。

37.根据权利要求1的方法，其中步骤(d)中使用的所述硫代试剂具有式B的结构：

其中R⁸是C₁-C₆烷基、链烯基、炔基、芳基或经取代的芳基；R⁹是Na⁺、Cs⁺或NH₄ ⁺。

38.根据权利要求37的方法，其中R⁸是甲基或苯基，R⁹是Na⁺。

39.根据权利要求1的方法，其中步骤(d)中使用的所述有机溶剂包括芳烃、酰胺、磷酰胺、亚砜或其混合物。

40.根据权利要求39的方法，其中使用的所述溶剂为N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

41.根据权利要求1的方法，其中步骤(d)中的所述反应温度在100℃-200℃的范围内。

42.根据权利要求41的方法，其中所述反应温度在140℃-175℃的范围内。

43.根据权利要求1的方法，其中步骤(d)中的所述反应时间在0.5-7小时的范围内。

44.根据权利要求43的方法，其中步骤(d)中的所述反应时间在0.5-5小时的范围内。

45.根据权利要求1的方法，其中步骤(e)中使用的所述催化剂是具有式C结构的强碱性阴离子交换树脂D₂₉₀、D₂₉₆分散的纳米钯，

其中载剂粒度在50-180目的范围内，功能性基团为NMe₃Cl、-NMe₂，钯含量在0.08-0.3mmol/g的范围内。

46.根据权利要求1的方法，其中步骤(e)中使用的锌试剂能够通过将金属锌与卤代腈组合制备，所述卤代腈包括5-氯戊酸酯、5-溴戊酸酯或5-碘戊酸酯。

47.根据权利要求1的方法，其中骤(e)中使用的锌试剂能够通过将金属锌与卤代腈组合制备步，所述卤代腈包括5-氯戊腈、5-溴戊腈或5-碘戊腈。

48.根据权利要求1的方法，其中步骤(e)中使用的锌试剂能够通过将金属锌与卤代噁唑啉组合制备，所述卤代噁唑啉包括(4-氯丁基)-2-噁唑啉、(4-溴丁基)-2-噁唑啉或(4-碘丁基)-2-噁唑啉。

49.根据权利要求1、46、47、48中任一项的方法，其中步骤(e)中式VI的化合物∶锌粉∶卤素的摩尔比在1∶(2-5)∶(1.3-3)的范围内。

50.根据权利要求1的方法，其中步骤(e)中的所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮或其任何组合。

51.根据权利要求1的方法，其中步骤(e)中式VI的化合物∶Pd催化剂之间的摩尔比在1∶(0.005-0.5)的范围内。

52.根据权利要求1、46、47或48中任一项的方法，其中步骤(e)中所述锌试剂的形成温度在15℃到100℃的范围内。

53.根据权利要求1的方法，其中步骤(e)中的所述Fukuyama偶联反应的温度在10℃-50℃的范围内。

54.根据权利要求1的方法，其中步骤(e)中的所述Fukuyama偶联反应的时间在5-50小时的范围内。

55.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)中使用用于离子氢化的所述有机酸为脂肪酸或经取代的脂肪酸，磺酸或经取代的磺酸。

56.根据权利要求55的方法，其中步骤(f)中用于离子氢化的所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三溴乙酸、磺酸或经取代的磺酸。

57.根据权利要求1的方法，其中在步骤(f)中用于离子氢化的所述路易斯酸是氯化锌、三氟化硼、三氯化铝、四氯化钛、或四氯化锡。

58.根据权利要求56的方法，其中所述有机酸为三氟乙酸、甲酸、甲磺酸或三氟化硼醚化物。

59.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)中用于将式VII的化合物脱水获得式IX的化合物的酸是无机酸，包括硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、高氯酸，或是有机酸，包括甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸，或路易斯酸，例如氯化锌、四氯化锡、三氟化硼、四氯化钛或三氯化铝。

60.根据权利要求59的方法，其中所述无机酸是盐酸。

61.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)中将式VII化合物脱水获得式IX化合物的反应温度在-50℃到80℃的范围内。

62.根据权利要求61的方法，其中步骤(f)中将式VII化合物脱水获得式IX化合物的反应温度在0℃到60℃的范围内。

63.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)中用于离子氢化的硅烷是三甲基硅烷、三乙基硅烷、三苯基硅烷、二甲基硅烷、二乙基硅烷或二苯基硅烷。

64.根据权利要求56的方法，其中步骤(f)中用于离子氢化的硅烷是三乙基硅烷。

65.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)中用于离子氢化的有机溶剂是卤代烃，包括二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳；芳烃，包括苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、一种或多种卤化苯；或醚，包括二乙醚、二噁烷或四氢呋喃；或其混合物。

66.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)中用于离子氢化的有机溶剂是二氯甲烷。

67.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)中式VII代表的化合物∶酸∶硅烷的摩尔比例在1∶(1-40)∶(1-20)的范围内。

68.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)中式IX代表的化合物∶酸∶硅烷的摩尔比例在1∶(1-40)∶(1-20)的范围内。

69.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)中离子氢化的反应温度在-88℃到10℃的范围内。

70.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)中离子氢化的反应时间在3-24小时的范围内。

71.根据权利要求1的方法，其中步骤(g)中使用的无机酸是一种或多种强酸，包括氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸和/或高氯酸。

72.根据权利要求71的方法，其中步骤(g)中使用的无机酸是氢溴酸。

73.根据权利要求1的方法，其中步骤(g)中使用的式VIII代表的化合物与酸之间的质量体积比在1∶(4-15)(w/v)的范围内。

74.根据权利要求1的方法，其中步骤(g)中用于水解开环的温度在120℃到150℃的范围内。

75.根据权利要求1的方法，其中步骤(g)中用于水解开环的反应时间在4到60小时的范围内。

76.根据权利要求1的方法，其中步骤(g)中用于水解开环的有机溶剂是一种或多种芳烃，包括二取代苯、三取代苯、硝基苯和/或其混合物。

77.根据权利要求1的方法，其中步骤(g)中用于关环的试剂是双光气或三光气。

78.根据权利要求1的方法，其中步骤(g)中VIII代表的化合物∶关环试剂的摩尔比在1∶(1.0-3)的范围内。

79.根据权利要求1的方法，其中步骤(g)中用于关环反应的催化剂是活性炭。

80.根据权利要求1的方法，其中步骤(g)中VIII代表的化合物∶活性炭之间的摩尔比在5-3∶1的范围内。

81.根据权利要求1的方法，其中步骤(g)中用于关环反应的无机碱溶液是5-30重量％的氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。

82.根据权利要求1的方法，其中步骤(g)中用于关环反应的有机溶剂是醚，包括四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、茴香醚等，或芳烃，包括甲苯和/或二甲苯。

83.根据权利要求1的方法，其中步骤(g)中用于关环反应的反应温度在20℃-50℃的范围内。

84.用于制备式III化合物的方法，包括将式II的化合物与酰氯反应，

其中R¹是苄基、α-苯乙基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基。

85.根据权利要求84的方法，其中所述酰卤是C₁-C₆脂肪酰卤、芳香酰卤或经取代的芳香酰卤，并且其中所述卤素是氯或溴。

86.根据权利要求84的方法，其中使用的所述酰卤是乙酰氯、丙酰氯或苯甲酰氯。

87.根据权利要求的方法84，其中II和酰卤之间的摩尔比在1∶1-5的范围内。

88.根据权利要求的方法84，其能够不使用或使用溶剂进行；使用溶剂时，使用卤代烃、芳烃或经取代的芳烃。

89.根据权利要求88的方法，其中使用的所述溶剂是甲苯或1，2-二氯乙烷。

90.根据权利要求88的方法，其中II和有机溶剂之间的质量体积比在1∶6-20g/ml的范围内。

91.根据权利要求84的方法，其中所述反应温度在20℃-135℃的范围内。

92.根据权利要求84的方法，其中所述反应时间在0.5-5小时的范围内。

93.制备式IV的(4S，5R)-半酯的方法，其中在存在金鸡纳生物碱时用醇对式III的化合物进行对映选择性醇解，

其中R¹是苄基、α-苯乙基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基；R²是C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₆链烯基、C₃-C₆炔基、芳烷基或芳烯基。

94.根据权利要求93的方法，其中使用的金鸡纳生物碱具有式A的结构：

其中R⁴是羟基、C₁-C₁₀烷氧基；R⁵是-H或-OR⁷，R⁷是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆酰基、苄基、苯甲酰基、肉桂基或任何上述基团的经取代的衍生物；且R⁶是乙基、乙烯基或乙炔基。

95.根据权利要求94的方法，其中R⁴是羟基、炔丙基-氧代或烯丙氧基。

96.根据权利要求93的方法，其中所述金鸡纳生物碱选自奎宁或奎宁衍生物。

97.根据权利要求93的方法，其中使用的所述醇为C₁-C₆链烷醇、C₃-C₈环烷醇、C₃-C₆烯醇、C₃-C₆炔醇、芳烷醇、芳烯醇或任何上述醇的经取代的衍生物。

98.根据权利要求97的方法，其中使用的所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、环戊醇、烯丙醇、炔丙醇、苯甲醇或肉桂醇。

99.根据权利要求98的方法，其中使用的所述醇为甲醇、烯丙醇或肉桂醇。

100.根据权利要求93的方法，其在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自卤代烃、脂肪烃、乙腈、乙酸乙酯、芳烃、硝基苯、卤化苯、醚及其混合物。

101.根据权利要求100的方法，其中使用的所述有机溶剂是苯、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚、四氢呋喃或其任何混合物。

102.根据权利要求93的方法，其中环状酸酐III∶醇∶金鸡纳生物碱催化剂的摩尔比在1∶(3-10)∶(0.5-2)的范围内。

103.根据权利要求102的方法，其中环状酸酐III∶醇∶金鸡纳生物碱催化剂的摩尔比在1∶(3-5)∶(0.5-1.1)的范围内。

104.根据权利要求93的方法，其中所述醇解反应温度在-60℃到-15℃的范围内。

105.根据权利要求104的方法，其中所述醇解反应温度在-50℃到-15℃的范围内。

106.根据权利要求93的方法，其中所述醇解反应时间为10-80小时。

107.根据权利要求106的方法，其中所述醇解反应时间为18-72小时。

108.制备式V的(3aS，6aR)-内酯的方法，其中式IV的化合物在酯基上被选择性还原，然后在存在酸性催化剂时进行关环，

其中R¹是苄基、α-苯乙基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基。

109.根据权利要求108的方法，其中使用的还原剂是选自烷基取代的硼氢化钾、烷基取代的硼氢化锂、烷基取代的硼氢化钠和硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠的一种或多种硼氢化物。

110.根据权利要求109的方法，其中使用的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。

111.根据权利要求109的方法，其中添加氯化钙。

112.根据权利要求108的方法，其中所述还原步骤中使用的溶剂为醇、醚或这些溶剂的混合物。

113.根据权利要求112的方法，其中使用的所述溶剂是乙醇或四氢呋喃。

114.根据权利要求108的方法，其中使用的还原剂为硼氢化钠，使用的溶剂为四氢呋喃。

115.根据权利要求108的方法108，其中所述还原步骤中的反应温度在-20℃到50℃的范围内。

116.根据权利要求115的方法，其中所述还原步骤中的反应温度在0℃到25℃的范围内。

117.根据权利要求108的方法，其中所述还原步骤中的反应时间在4-24小时的范围内。

118.根据权利要求108的方法，其中所述关环反应中使用的酸是无机酸，优选是选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸和高氯酸的无机酸。

119.根据权利要求118的方法，其中所述关环步骤中使用的酸是1.0M-4.0M的盐酸。

120.根据权利要求108的方法，其中所述关环步骤中的反应温度是50℃-60℃。

121.根据权利要求108的方法，其中所述关环步骤的反应时间在0.5-4小时的范围内。

122.制备式VI的(3aS，6aR)-硫代内酯的方法，其中使式V的化合物与硫代试剂反应，

其中R¹是苄基、α-苯乙基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基。

123.根据权利要求122的方法，其中所述硫代试剂具有式B的结构：

其中R⁸是C₁-C₆烷基、链烯基、炔基、芳基或经取代的芳基；R⁹是Na⁺、Cs⁺或NH₄ ⁺。

124.根据权利要求123的方法，其中R⁸是甲基或苯基，R⁹是Na⁺。

125.根据权利要求的方法122，其中所述有机溶剂选自芳烃、酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、磷酰胺、亚砜及其混合物。

126.根据权利要求125的方法，其中使用的所述溶剂是N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

127.根据权利要求122的方法，其中反应温度在100℃-200℃的范围内。

128.根据权利要求127的方法，其中所述反应温度在140℃-175℃的范围内。

129.根据权利要求122的方法，其中反应时间在0.5-7小时的范围内。

130.根据权利要求129的方法，其中所述反应时间在0.5-5小时的范围内。

131.制备式VII的非对映异构体混合物的方法，

其中在存在纳米钯催化剂时用锌试剂对式VI的化合物进行Fukuyama偶联，

其中R¹为苄基、α-苯乙基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基；R³是烷氧羰基、芳烷基氧羰基、氰基或噁唑啉基。

132.根据权利要求131的方法，其中使用的所述催化剂是商品化的强碱性阴离子交换树脂D₂₉₀、D₂₉₆分散的纳米钯，其具有如下C所示的结构；载剂颗粒度为50-180目，功能性基团为-NMe₃Cl和-NMe₂，钯含量在0.08-0.3mmol/g的范围内，

133.根据权利要求131的方法，其中所述锌试剂能够通过将金属锌与卤代腈组合制备，所述卤代腈包括5-氯戊酸酯、5-溴戊酸酯或5-碘戊酸酯。

134.根据权利要求131的方法，其中所述锌试剂能够通过将金属锌与卤代腈组合制备，所述卤代腈包括5-氯戊腈、5-溴戊腈或5-碘戊腈。

135.根据权利要求131的方法，其中所述锌试剂能够通过将金属锌与卤代噁唑啉组合制备，所述卤代噁唑啉包括(4-氯丁基)-2-噁唑啉、(4-溴丁基)-2-噁唑啉或(4-碘丁基)-2-噁唑啉。

136.根据权利要求131、133、134或135中任一项的方法，其中步骤(e)中式VI的化合物∶锌粉∶卤素的摩尔比在1∶2-5∶1.3-3的范围内。

137.根据权利要求131的方法，其中所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其任何混合物。

138.根据权利要求131的方法，其中式VI的化合物∶Pd催化剂之间的摩尔比在1∶0.005-0.5的范围内。

139.根据权利要求131、133、134或135中任一项的方法，其中所述锌试剂的形成温度在15℃-100℃的范围内。

140.根据权利要求131的方法，其中所述Fukuyama偶联反应温度在10℃-50℃的范围内。

141.根据权利要求131的方法，其中所述Fukuyama偶联反应时间为5-50小时。

142.制备(3aS，4S，6aR)-二苄基-生物素及式VIII的其衍生物的方法，其中在存在有机酸或路易斯酸时，用硅烷通过离子氢化将式VII的所述化合物还原；

或者，

在酸的作用下对式VII的化合物脱水得到式IX的化合物，然后在存在有机酸或路易斯酸时，用硅烷通过离子氢化将所述式IX的化合物还原为(3aS，4S，6aR)-二苄基-生物素及式VIII的其衍生物；

其中R¹是苄基、α-苯乙基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基；R³是烷氧羰基、芳烷基氧羰基、氰基或噁唑啉基。

143.根据权利要求142的方法，其中用于离子氢化的所述有机酸是脂肪酸或经取代的脂肪酸、磺酸或经取代的磺酸。

144.根据权利要求143的方法，其中用于离子氢化的所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三溴乙酸、磺酸和经取代的磺酸。

145.根据权利要求142的方法，其中用于离子氢化的所述路易斯酸是氯化锌、三氟化硼、三氯化铝、四氯化钛或四氯化锡。

146.根据权利要求144的方法，其中用于离子氢化的所述有机酸是三氟乙酸、甲酸、甲磺酸和/或三氟化硼醚化物。

147.根据权利要求142的方法，其中用于使式VII化合物脱水的酸是无机酸或有机酸或路易斯酸。

148.根据权利要求147的方法，其中所述无机酸是盐酸。

149.根据权利要求142的方法，其中使式VII化合物脱水获得式IX化合物的反应温度在-50℃到80℃的范围内。

150.根据权利要求149的方法，其中使式VII化合物脱水获得式IX化合物的反应温度为0℃-60℃。

151.根据权利要求142的方法，其中用于离子氢化的所述硅烷是三甲基硅烷、三乙基硅烷、三苯基硅烷、二甲基硅烷、二乙基硅烷或二苯基硅烷。

152.根据权利要求152的方法，其中用于离子氢化的所述硅烷是三乙基硅烷。

153.根据权利要求142的方法，其中用于离子氢化的所述有机溶剂选自卤代烃、芳烃、硝基苯、卤化苯、醚及其任何混合物。

154.根据权利要求142的方法，其中用于离子氢化的所述有机溶剂是二氯甲烷。

155.根据权利要求142的方法，其中式VII化合物∶酸∶硅烷的摩尔比在1∶1-40∶1-20的范围内。

156.根据权利要求142的方法，其中式IX化合物∶酸∶硅烷的摩尔比在1∶1-40∶1-20的范围内。

157.根据权利要求142的方法，其中离子氢化的反应温度在-80℃到10℃的范围内。

158.根据权利要求142的方法，其中离子氢化的反应时间在3-24小时的范围内。

159.制备(+)-生物素I的方法，其中通过使用无机酸水解式VIII的化合物，然后开环，去除保护基团并在存在催化剂时关环，获得式I的生物素，

160.根据权利要求159的方法，其中使用的所述无机酸是氢溴酸、氢碘酸、盐酸或高氯酸。

161.根据权利要求160的方法，其中使用的所述无机酸是氢溴酸。

162.根据权利要求159的方法，其中式VIII的化合物和酸之间的质量体积比在1∶4-15(w/v)的范围内。

163.根据权利要求159的方法，其中用于水解开环的温度在120℃-150℃的范围内。

164.根据权利要求159的方法，其中用于水解的反应时间在4-60小时的范围内。

165.根据权利要求159的方法，其中用于水解开环的有机溶剂是二取代苯、三取代苯、硝基苯和/或其混合物。

166.根据权利要求159的方法，其中用于关环的所述试剂是双光气或三光气。

167.根据权利要求159的方法，其中式VIII化合物∶关环试剂之间的摩尔比在1∶1.0-3的范围内。

168.根据权利要求159的方法，其中用于关环的催化剂是活性炭。

169.根据权利要求159的方法，其中式VIII化合物∶活性炭之间的摩尔比在5-3∶1的范围内。

170.根据权利要求159的方法，其中用于关环的无机碱溶液是5-30重量％的氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。

171.根据权利要求159的方法，其中用于关环的有机溶剂是醚(优选地为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、茴香醚)或芳烃(优选地为甲苯、二甲苯)。

172.根据权利要求159的方法，其中用于关环的反应温度在20℃-50℃的范围内。