CN101215293B

CN101215293B - (3aS,6aR)-1,3-取代苄基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑衍生物的制备方法

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Publication number: CN101215293B
Application number: CN2008100325050A
Authority: CN
Inventors: 陈芬儿; 戴惠芳; 黄建; 盛浩
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2008-01-10
Filing date: 2008-01-10
Publication date: 2011-05-04
Anticipated expiration: 2028-01-10
Also published as: CN101215293A

Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体为一种(3aS，6aR)-1，3-取代芳基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑衍生物的制备方法。具体是将(3aS，6aR)-1，3-二取代芳基-四氢-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮与由锌粉和卤代羧酸酯所形成的锌卤试剂在阴离子交换树脂分散的纳米钯催化剂催化下进行Fukuyama偶联反应，一次引入多碳侧链，进而加水、过滤制备得目标产物，收率＞85％。本发明原料易得，反应条件温和，操作简便，催化剂具有良好的稳定性和活性，易于回收，便于大规模制备。

Description

(3aS，6aR)-1，3-取代苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑衍生物的制备方法

技术领域

本发明属有机化学技术领域，是如式I所示的(3aS，6aR)-1，3-取代苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-衍生物制备方法。

式中R₁为氢，C₁～C₆烷基，苯基，对甲苯基，对甲氧基苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，对氯苯基，Ar为苯基，对甲苯基，对甲氧基苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，对氯苯基，噻吩基，呋喃基或萘基；R₂为C₁～C₆烷基，苯基、取代芳基；n＝1～4。

背景技术

已知如式I所示的(3aS，6aR)-1，3-取代苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑衍生物是合成(+)-生物素((+)-Biotin，维生素H，辅酶R)的关键中间体。日本特许公报平3-45077披露了将化合物II与由溴代-5-三苯磷戊酸所形成Wittig试剂进行Wittig反应一步接入五碳侧链，再经还原制备I的工艺，但此法需用色谱分离纯化，且三苯磷价格较贵，回收不便。德国专利2058234公开了用1，4-二卤代镁丁烷与化合物II进行双Grignard反应和随后用二氧化碳羧化一锅引入羧丁基侧链，再经脱水、还原两步制备I的方法。此法主要缺点是使用无水乙醚，此溶剂易燃易爆且无法回收，成本偏高。中国专利(CN1445229)公开了化合物(II)与通过镁屑和1，4-二卤丁烷所形成的1，4-二镁卤代丁烷(双Grignard试剂)在有机溶液中进行Grignard反应，继后通入二氧化碳进行羧化反应制得I的方法，但此反应条件苛刻，副反应多。Shimizu T等(Tetrahedron Lett，2000，41，5099)报道了将化合物(II)与5-锌碘戊酸乙酯经进而脱水、还原制备I的方法。此法5-锌碘戊酸乙酯制备较困且使用了价贵的三苯基磷氯化钯作催化剂。SeKi M等(Tetrahedron Lett，2004，45，1635)报道了钯碳催化的Fukuyanma偶联反应，但存在催化剂分离和回收操作不易，钯易流失等特点。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术不足而提供一种方便的高收率，高纯度的(3aS，6aR)-1，3-取代苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑衍生物制备新方法。

本发明将(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(II)(也称硫内酯)与由锌粉和卤代羧酸酯所形成的锌卤试剂，在阴离子交换树脂分散的纳米钯催化剂催化下进行Fukuyama偶联反应，一次引入多碳侧链，进而加水、过滤，制备将(3aS，6aR)-1，3-取代芳基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-衍生物(I)，收率＞85％。其合成路线如下：

式中R₁为氢，C₁～C₆烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、对氯苯基、Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；R₂为C₁～C₆烷基、苯基或取代芳基；n＝1～4。

在本发明的硫内酯与侧链的偶联中，选择商品化的具有-NMe₃Cl，-NMe₂功能基的强碱性阴离子交换树脂作为催化剂钯的载体，粒度为50-180目，纳米钯的含量为0.08-0.3mmol/g。先将阴离子交换树脂在甲醇中溶胀，再将钯金属络合离子PdCl₄ ^2-交换于离子交换树脂上，加入NaBH₄还原剂而制得金属纳米钯颗粒。其结构如A所示，该催化剂具有很好的催化效果，反应条件温和，操作简便，催化剂可定量回收。

在本发明的高分子分散钯催化的Fukuyama偶联反应中，卤代羧酸酯可用5-溴戊酸酯、5-碘戊酸酯、4-溴丁酸酯、4-碘丁酸酯中的任一种，来制备锌卤试剂，卤素为氯、溴或碘；化合物(II)/锌粉/卤代羧酸酯的摩尔比为1∶(2～6.5)(2～12)，反应即可完全。锌卤试剂中，有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，也可以是四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和芳香烃类混合溶剂，其体积比为(10-20)∶(1.5-5)∶(10-30)。这些溶剂来源广泛，价廉易得，安全且回收方便。化合物(II)/纳米钯催化剂的摩尔比为1∶(0.002-1)；Fukuyama反应温度应控制在10～70℃，时间5-20小时，可取得良好效果。Fukuyama偶联反应时溶剂可以是四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，或者是四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和芳香烃类混合溶剂。

本发明的高分子分散钯催化的Fukuyama反应中，用碘引发的溴代戊酸酯制备的锌溴试剂是优选的方法，制备方便，经济合理。如用5-溴戊酸酯，5-碘戊酸酯。

本发明的高分子分散钯催化的Fukuyama反应中，化合物II/锌粉/卤代羧酸酯的摩尔比为1∶2～4∶3～8是优选的物料比，反应可顺利完成。

本发明的高分子分散钯催化的Fukuyama反应中，优选的有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和甲苯，其体积比为15∶(1.5～3)∶(20～25)。此溶剂来源广泛，价廉安全，无毒，可回收再用。

本发明锌溴试剂制备反应中，反应温度为10～70℃，优选为30～50℃。

本发明高分子分散钯催化的Fukuyama反应中，优选的反应温度在30～45℃，反应时间为5～15h，反应可顺利完成。

本发明中，化合物(II)/纳米钯催化剂摩尔比优选1∶0.005-0.05；

本发明用阴离子交换树脂分散的纳米钯催化进行Fukuyama偶联反应，一次引入生物素多碳侧链，进而加水、简单过滤，制备得(3aS，6aR)-1，3-取代芳基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-衍生物(I)，价廉安全且易回收，收率高，成本低，有良好的应用前景。

具体实施方式

下述实施方式更好地说明本发明内容。

实施例1，将锌粉(0.8g，12.4mmol)和碘(39mg)加四氢呋喃(1.3ml)、甲苯(0.8ml)，置干燥反应瓶中，40℃加热搅拌至紫红色消失，温度升至50℃，慢慢滴加溴代戊酸酯(1.3g，6.2mmol)于混合溶液中，1.0～1.5h内滴毕，继续加热搅拌直至溴代戊酸酯反应完为止(约2.5～3h)。继而把混合物转入离子交换树脂钯(9g，0.9mmol)和化合物II(1.0g，3.0mmol)溶解在甲苯(6ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)的混合体系中，温度降至35～40℃反应10h，加水，过滤，分出有机层，水相用甲苯(3×30mL)提取，合并有机层，减压回收溶剂，经硅胶柱(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)分离得淡黄色油状物I(1.2g，85％)。IR(KBr)：v＝2961，2930，1670，1387，1256，665cm^-1，¹H NMR(CDCl₃)：δ＝1.24(t，3H，CH₃)，1.50(t，2H，CH₂)，1.65(t，2H，CH₂)，2.25(m，2H，CH₂)，2.38(m，2H，CH₂)，2.78(m，2H，SCH₂)，3.97(m，2H，OCH₂)，4.16～4.22(dddd，4H，2×CH₂Ph，4.86(d，J＝14.8Hz，1H)，5.17(d，J＝14.8Hz，1H)，7.22～7.38(m，10H，2×ArH)，

ESI-MS：(m/z，％)＝469(M⁺，11.3)，375(40.3)，225(100)，266(50)。

实施例2，将锌粉(0.8g，12.4mmol)和碘(39mg)加四氢呋喃(2ml)，置干燥反应瓶中，25℃加热搅拌至紫红色消失，温度升至50℃，慢慢滴加溴代戊酸酯(1.8g，8.6mmol)于混合溶液中，1.5h内滴毕，继续加热搅拌直至溴代戊酸酯反应完为止(约3～3.5h)。继而把混合物转入离子交换树脂钯(9g，0.76mmol)和化合物II(1.0g，3.0mmol)溶解在甲苯(6ml)、N，N-二甲基乙酰胺(1.5ml)的混合体系中，温度降至40～45℃反应8h，加水，过滤，分出有机层，水相用甲苯(3×30mL)提取，合并有机层，减压回收溶剂，经硅胶柱(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)分离得淡黄色油状物I(1.3g，92.8％)。IR，¹H NMR和MS与实施例一致。

实施例3，将锌粉(0.8g，12.4mmol)和碘(39mg)加四氢呋喃(2ml)、甲苯(2ml)，置干燥反应瓶中，30℃加热搅拌至紫红色消失，温度升至40℃，慢慢滴加溴代戊酸酯(1.3g，6.2mmol)于混合溶液中，1.5h内滴毕，继续加热搅拌直至溴代戊酸酯反应完为止(约3.5～4h)。继而把混合物转入离子交换树脂钯(10g，1.2mmol)和化合物II(1.0g，3.0mmol)溶解在甲苯(10ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)的混合体系中，温度降至35～40℃反应10h，加水，过滤，分出有机层，水相用甲苯(3×30mL)提取，合并有机层，减压回收溶剂，经硅胶柱(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)分离得淡黄色油状物I(1.1g，78.5％)。IR，¹HNMR和MS与实施例一致。

实施例4，将锌粉(0.8g，12.4mmol)和碘(39mg)加四氢呋喃(1.5ml)、甲苯(2ml)，置干燥反应瓶中，20℃加热搅拌至紫红色消失，温度升至50℃，慢慢滴加溴代戊酸酯(1.3g，6.2mmol)于混合溶液中，2.0～2.5h内滴毕，继续加热搅拌直至溴代戊酸酯反应完为止(约2.5～3h)。继而把混合物转入离子交换树脂钯(8g，0.7mmol)和化合物II(1.0g，3.0mmol)溶解在甲苯(10ml)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合体系中，温度降至35～40℃反应12h，加水，过滤，分出有机层，水相用甲苯(3×30mL)提取，合并有机层，减压回收溶剂，经硅胶柱(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)分离得淡黄色油状物I(1.2g，85.7％)。IR，¹HNMR和MS与实施例一致。

本发明不限于上述实施例。

Claims

1.一种(3aS，6aR)-1，3-二取代四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑衍生物的制备方法，该衍生物的结构式如(I)所示：

其特征在于将结构式如(II)的硫内酯与由锌粉和卤代羧酸酯所形成的锌卤试剂，在阴离子交换树脂分散的纳米钯催化剂催化下进行的Fukuyama偶联反应，一次引入多碳侧链，进而加水、过滤制得化合物I，

其中R₁为氢、C₁～C₆烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基或对氯苯基、Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；R₂为C₁～C₆烷基或苯基；n＝1～4；

所用的纳米钯催化剂以具有-NMe₃Cl、-NMe₂功能基的阴离子交换树脂为载体，载体粒度为50-180目。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于具体制备条件为：

所用的卤代羧酸酯为5-卤代戊酸酯、4-卤代丁酸酯、3-卤代丙酸酯或2-卤代乙酸酯，卤素为氯、溴或碘；

硫内脂/锌粉/卤代羧酸酯的摩尔比为1∶2～6.5∶2～12；

所述锌卤试剂的溶剂是四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，或者是四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和芳香烃类混合溶剂，其体积比为10～20∶1.5～5∶10～30；

硫内脂/纳米钯催化剂的摩尔比为1∶0.002～1；

Fukuyama偶联反应温度为10℃～70℃，时间5-20小时。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是所述卤代羧酸酯为5-溴戊酸酯或5-碘戊酸酯。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征是硫内脂/锌粉/卤代羧酸酯的摩尔比为1∶2～4∶3～8。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征是有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和芳香烃类混合溶剂，其体积比为15∶(1.5～3)∶(20～25)。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征是第一步锌卤试剂形成时，其反应温度为15℃～50℃；第二步Fukuyama偶联反应温度为30℃～45℃，反应时间5-15小时。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是硫内脂/钯催化剂的摩尔比为1∶0.005～0.05。