JP2000191665A - ビオチン中間体の製法 - Google Patents
ビオチン中間体の製法Info
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- JP2000191665A JP2000191665A JP10374672A JP37467298A JP2000191665A JP 2000191665 A JP2000191665 A JP 2000191665A JP 10374672 A JP10374672 A JP 10374672A JP 37467298 A JP37467298 A JP 37467298A JP 2000191665 A JP2000191665 A JP 2000191665A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ビオチン及びその中間体の工業的に有利な製
法を提供する。 【解決手段】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子又はイ
ミノ基の保護基を表す。）で示されるチオラクトン化合
物と、一般式［ＩＩ］ ＸＺｎ−ＣＨ2−Ｑ−Ｙ ［ＩＩ］ （式中、Ｘはハロゲン原子；Ｑは炭素数３の飽和若しく
は不飽和直鎖炭化水素の２価基；Ｙはハロゲン原子、低
級アルコキシ基、トシルオキシ基、メシルオキシ基、エ
ステル化されたカルボキシル基、アミド化されたカルボ
キシル基又はシアノ基を表す。）で示される亜鉛試薬
を、付加反応させ、次いで生成物を加水分解することを
特徴とする一般式［ＩＩＩ］ 【化２】 （式中、記号は前記と同じ意味を有する。）で示される
ヒドロキシチエノイミダゾール化合物の製法。
法を提供する。 【解決手段】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子又はイ
ミノ基の保護基を表す。）で示されるチオラクトン化合
物と、一般式［ＩＩ］ ＸＺｎ−ＣＨ2−Ｑ−Ｙ ［ＩＩ］ （式中、Ｘはハロゲン原子；Ｑは炭素数３の飽和若しく
は不飽和直鎖炭化水素の２価基；Ｙはハロゲン原子、低
級アルコキシ基、トシルオキシ基、メシルオキシ基、エ
ステル化されたカルボキシル基、アミド化されたカルボ
キシル基又はシアノ基を表す。）で示される亜鉛試薬
を、付加反応させ、次いで生成物を加水分解することを
特徴とする一般式［ＩＩＩ］ 【化２】 （式中、記号は前記と同じ意味を有する。）で示される
ヒドロキシチエノイミダゾール化合物の製法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ビオチンの製法並
びにビオチン合成中間体及びその製法に関する。
びにビオチン合成中間体及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ビオチンは、飼料添加物や医薬品として
有用なアミノ酸である。次式
有用なアミノ酸である。次式
【０００３】
【化９】
【０００４】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
されるチオラクトン化合物を用いてビオチン又はその中
間体を製造する方法としては、従来、例えばケミカル
レビュース（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９
９７，Ｖｏｌ．９７，Ｎｏ．６，ｐ１７５７）に記載の
方法があるが、工程が長い等の問題があった。
されるチオラクトン化合物を用いてビオチン又はその中
間体を製造する方法としては、従来、例えばケミカル
レビュース（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９
９７，Ｖｏｌ．９７，Ｎｏ．６，ｐ１７５７）に記載の
方法があるが、工程が長い等の問題があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、工業
的に有利なビオチンの製造方法を提供することにある。
より詳細には、ビオチン中間体であるヒドロキシチエノ
イミダゾール化合物及びその製法、並びにそれを用いた
ビオチンの製法を提供することにある。
的に有利なビオチンの製造方法を提供することにある。
より詳細には、ビオチン中間体であるヒドロキシチエノ
イミダゾール化合物及びその製法、並びにそれを用いた
ビオチンの製法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々研究
した結果、チオラクトン化合物と亜鉛試薬とから新規な
ヒドロキシチエノイミダゾール化合物が得られることを
見出すとともに、該化合物を用いてビオチンを製造し得
ることを見出し、本発明を完成するに到った。
した結果、チオラクトン化合物と亜鉛試薬とから新規な
ヒドロキシチエノイミダゾール化合物が得られることを
見出すとともに、該化合物を用いてビオチンを製造し得
ることを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００７】すなわち、本発明は、（１）一般式［Ｉ］
【０００８】
【化１０】
【０００９】（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、
水素原子又はイミノ基の保護基を表す。）で示されるチ
オラクトン化合物と、一般式［ＩＩ］ ＸＺｎ−ＣＨ2−Ｑ−Ｙ ［ＩＩ］ （式中、Ｘはハロゲン原子；Ｑは炭素数３の飽和若しく
は不飽和直鎖炭化水素の２価基；Ｙはハロゲン原子、低
級アルコキシ基、トシルオキシ基、メシルオキシ基、エ
ステル化されたカルボキシル基、アミド化されたカルボ
キシル基又はシアノ基を表す。）で示される亜鉛試薬を
付加反応させ、次いで生成物を加水分解することを特徴
とする一般式［ＩＩＩ］
水素原子又はイミノ基の保護基を表す。）で示されるチ
オラクトン化合物と、一般式［ＩＩ］ ＸＺｎ−ＣＨ2−Ｑ−Ｙ ［ＩＩ］ （式中、Ｘはハロゲン原子；Ｑは炭素数３の飽和若しく
は不飽和直鎖炭化水素の２価基；Ｙはハロゲン原子、低
級アルコキシ基、トシルオキシ基、メシルオキシ基、エ
ステル化されたカルボキシル基、アミド化されたカルボ
キシル基又はシアノ基を表す。）で示される亜鉛試薬を
付加反応させ、次いで生成物を加水分解することを特徴
とする一般式［ＩＩＩ］
【００１０】
【化１１】
【００１１】（式中、記号は前記と同じ意味を有す
る。）で示されるヒドロキシチエノイミダゾール化合物
の製法、及び（２）一般式［Ｉ］
る。）で示されるヒドロキシチエノイミダゾール化合物
の製法、及び（２）一般式［Ｉ］
【００１２】
【化１２】
【００１３】（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、
水素原子又はイミノ基の保護基を表す。）で示されるチ
オラクトン化合物と、一般式［ＩＩ］ ＸＺｎ−ＣＨ2−Ｑ−Ｙ ［ＩＩ］ （式中、Ｘはハロゲン原子；Ｑは炭素数３の飽和若しく
は不飽和直鎖炭化水素の２価基；Ｙはハロゲン原子、低
級アルコキシ基、トシルオキシ基、メシルオキシ基、エ
ステル化されたカルボキシル基、アミド化されたカルボ
キシル基又はシアノ基を表す。）で示される亜鉛試薬を
付加反応させ、次いで生成物を加水分解することによ
り、一般式［ＩＩＩ］
水素原子又はイミノ基の保護基を表す。）で示されるチ
オラクトン化合物と、一般式［ＩＩ］ ＸＺｎ−ＣＨ2−Ｑ−Ｙ ［ＩＩ］ （式中、Ｘはハロゲン原子；Ｑは炭素数３の飽和若しく
は不飽和直鎖炭化水素の２価基；Ｙはハロゲン原子、低
級アルコキシ基、トシルオキシ基、メシルオキシ基、エ
ステル化されたカルボキシル基、アミド化されたカルボ
キシル基又はシアノ基を表す。）で示される亜鉛試薬を
付加反応させ、次いで生成物を加水分解することによ
り、一般式［ＩＩＩ］
【００１４】
【化１３】
【００１５】（式中、記号は前記と同じ意味を有す
る。）で示されるヒドロキシチエノイミダゾール化合物
を得、この化合物を脱水して、一般式［ＩＶ］
る。）で示されるヒドロキシチエノイミダゾール化合物
を得、この化合物を脱水して、一般式［ＩＶ］
【００１６】
【化１４】
【００１７】（式中、記号は前記と同じ意味を有す
る。）で示される不飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダ
ゾール化合物を得、この化合物を還元して、一般式
［Ｖ］
る。）で示される不飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダ
ゾール化合物を得、この化合物を還元して、一般式
［Ｖ］
【００１８】
【化１５】
【００１９】（式中、記号は前記と同じ意味を有す
る。）で示される飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾ
ール化合物を得、この化合物のＹで示される基をカルボ
キシル基に変換し、必要であればイミノ基の保護基を脱
保護することを特徴とする式［ＶＩ］
る。）で示される飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾ
ール化合物を得、この化合物のＹで示される基をカルボ
キシル基に変換し、必要であればイミノ基の保護基を脱
保護することを特徴とする式［ＶＩ］
【００２０】
【化１６】
【００２１】で示されるビオチンの製法、並びに（３）
一般式［ＩＩＩ］
一般式［ＩＩＩ］
【００２２】
【化１７】
【００２３】（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、
Ｑは炭素数３の飽和若しくは不飽和直鎖炭化水素の２価
基；Ｙはハロゲン原子、低級アルコキシ基、トシルオキ
シ基、メシルオキシ基、エステル化されたカルボキシル
基、アミド化されたカルボキシル基又はシアノ基を表
す。）で示されるヒドロキシチエノイミダゾール化合物
に関する。
Ｑは炭素数３の飽和若しくは不飽和直鎖炭化水素の２価
基；Ｙはハロゲン原子、低級アルコキシ基、トシルオキ
シ基、メシルオキシ基、エステル化されたカルボキシル
基、アミド化されたカルボキシル基又はシアノ基を表
す。）で示されるヒドロキシチエノイミダゾール化合物
に関する。
【００２４】
【発明の実施の形態】本発明において、化合物［Ｉ］、
化合物［ＩＩＩ］、化合物［ＩＶ］及び化合物［Ｖ］
は、ラセミ体、光学活性体のいずれであってもよいが、
シス型の光学活性化合物、即ちイミダゾロン環とチオフ
ァン環がシス結合している右旋性の光学活性体は、ビオ
チンの天然型光学活性体であるｄ−ビオチンに効率よく
導くことが出来る点で有利である。
化合物［ＩＩＩ］、化合物［ＩＶ］及び化合物［Ｖ］
は、ラセミ体、光学活性体のいずれであってもよいが、
シス型の光学活性化合物、即ちイミダゾロン環とチオフ
ァン環がシス結合している右旋性の光学活性体は、ビオ
チンの天然型光学活性体であるｄ−ビオチンに効率よく
導くことが出来る点で有利である。
【００２５】本発明において、Ｒ1及びＲ2は同一又は異
なって、水素原子又はイミノ基の保護基であるが、該イ
ミノ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基
などの低級アルキル基；低級アルコキシアルキル基；ニ
トロ基置換低級アルキル基；ハロ低級アルキル基；ビニ
ルなどの低級アルケニル基；低級アルコキシアルケニル
基；ニトロ基置換低級アルケニル基；ハロ低級アルケニ
ル基；プロパルギル、エチニルなどの低級アルキニル
基；低級アルコキシアルキニル基；ニトロ基置換低級ア
ルキニル基；ハロ低級アルキニル基；ベンジリデン基な
どのアラルキリデン基；ベンジル基などのアラルキル
基；ホルミル基、アセチル基などの低級アルカノイル
基；クロロアセチル基などのハロ低級アルカノイル基；
２−ヨードエトキシカルボニル基などのハロ置換低級ア
ルコキシカルボニル基；２−プロペニルオキシカルボニ
ルなどのアルケニルオキシカルボニル基；フェニルアセ
チル基などのアリールアルカノイル基；メトキシカルボ
ニル基などの低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオ
キシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル
基；ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル基、トリメチルシリル基などのシリル基などが
挙げられる。Ｒ1及びＲ2としては、同一又は異なって、
水素原子又はアセチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ
カルボニル基がとりわけ好ましい。
なって、水素原子又はイミノ基の保護基であるが、該イ
ミノ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基
などの低級アルキル基；低級アルコキシアルキル基；ニ
トロ基置換低級アルキル基；ハロ低級アルキル基；ビニ
ルなどの低級アルケニル基；低級アルコキシアルケニル
基；ニトロ基置換低級アルケニル基；ハロ低級アルケニ
ル基；プロパルギル、エチニルなどの低級アルキニル
基；低級アルコキシアルキニル基；ニトロ基置換低級ア
ルキニル基；ハロ低級アルキニル基；ベンジリデン基な
どのアラルキリデン基；ベンジル基などのアラルキル
基；ホルミル基、アセチル基などの低級アルカノイル
基；クロロアセチル基などのハロ低級アルカノイル基；
２−ヨードエトキシカルボニル基などのハロ置換低級ア
ルコキシカルボニル基；２−プロペニルオキシカルボニ
ルなどのアルケニルオキシカルボニル基；フェニルアセ
チル基などのアリールアルカノイル基；メトキシカルボ
ニル基などの低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオ
キシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル
基；ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル基、トリメチルシリル基などのシリル基などが
挙げられる。Ｒ1及びＲ2としては、同一又は異なって、
水素原子又はアセチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ
カルボニル基がとりわけ好ましい。
【００２６】本発明において、Ｘとしては、好適には臭
素原子またはヨウ素原子が挙げられるが、とりわけヨウ
素原子が好ましい。
素原子またはヨウ素原子が挙げられるが、とりわけヨウ
素原子が好ましい。
【００２７】Ｑで示される基のうち、「炭素数３の飽和
直鎖炭化水素の２価基」としては、トリメチレン基（−
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）が挙げられ、「炭素数３の不飽和
直鎖炭化水素の２価基」としては、プロペニレン基（−
ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−）、プロピニ
レン基（−Ｃ≡ＣＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−）又はプロ
パジエン基（−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−）が挙げられる。これ
ら２価基のうち、とりわけトリメチレン基が好ましい。
直鎖炭化水素の２価基」としては、トリメチレン基（−
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）が挙げられ、「炭素数３の不飽和
直鎖炭化水素の２価基」としては、プロペニレン基（−
ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−）、プロピニ
レン基（−Ｃ≡ＣＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−）又はプロ
パジエン基（−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−）が挙げられる。これ
ら２価基のうち、とりわけトリメチレン基が好ましい。
【００２８】Ｙで示される基のうち、「エステル化され
たカルボキシル基」としては、基−ＣＯＯＲ3が挙げら
れる。ここで、Ｒ3は、例えば、メチル基、エチル基な
どの低級アルキル基；ビニルなどの低級アルケニル基；
プロパルギル、エチニルなどの低級アルキニル基；ハロ
低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；ベンジル
基などのアラルキル基（アラルキル基中のアリール基は
ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基などの基で置換されていてもよい。）；シリル基
を挙げることができる。これらのうち、とりわけ低級ア
ルキル基、なかでもメチル基、エチル基が好ましい。
たカルボキシル基」としては、基−ＣＯＯＲ3が挙げら
れる。ここで、Ｒ3は、例えば、メチル基、エチル基な
どの低級アルキル基；ビニルなどの低級アルケニル基；
プロパルギル、エチニルなどの低級アルキニル基；ハロ
低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；ベンジル
基などのアラルキル基（アラルキル基中のアリール基は
ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基などの基で置換されていてもよい。）；シリル基
を挙げることができる。これらのうち、とりわけ低級ア
ルキル基、なかでもメチル基、エチル基が好ましい。
【００２９】また、Ｙで示される基のうち、「アミド化
されたカルボキシル基」としては、基−ＣＯＮ（Ｒ4）
（Ｒ5）が挙げられる。ここで、Ｒ4及びＲ5は、同一又
は異なって、水素原子；メチル基、エチル基などの低級
アルキル基；ビニルなどの低級アルケニル基；エチニル
などの低級アルキニル基；ピリジル基、チエニル基、ピ
ロリル基、ピロジニル基などの５又は６員の複素環基で
置換された低級アルキル；ベンジル基などのアラルキル
基（アラルキル基中のアリール基はニトロ基、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基などの基で置
換されていてもよい。）を挙げることができる。これら
のうち、とりわけ水素原子、メチル基が好ましい。
されたカルボキシル基」としては、基−ＣＯＮ（Ｒ4）
（Ｒ5）が挙げられる。ここで、Ｒ4及びＲ5は、同一又
は異なって、水素原子；メチル基、エチル基などの低級
アルキル基；ビニルなどの低級アルケニル基；エチニル
などの低級アルキニル基；ピリジル基、チエニル基、ピ
ロリル基、ピロジニル基などの５又は６員の複素環基で
置換された低級アルキル；ベンジル基などのアラルキル
基（アラルキル基中のアリール基はニトロ基、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基などの基で置
換されていてもよい。）を挙げることができる。これら
のうち、とりわけ水素原子、メチル基が好ましい。
【００３０】次に、本発明の反応を順次説明する。
【００３１】（Ａ）チオラクトン化合物［Ｉ］と亜鉛試
薬［ＩＩ］を付加反応させ、次いで生成物を加水分解す
ることにより、ヒドロキシチエノイミダゾール化合物
［ＩＩＩ］を得る工程。
薬［ＩＩ］を付加反応させ、次いで生成物を加水分解す
ることにより、ヒドロキシチエノイミダゾール化合物
［ＩＩＩ］を得る工程。
【００３２】（ｉ）チオラクトン化合物［Ｉ］と亜鉛試
薬［ＩＩ］との付加反応は、無溶媒又は溶媒中、触媒存
在下、好適に実施できる。
薬［ＩＩ］との付加反応は、無溶媒又は溶媒中、触媒存
在下、好適に実施できる。
【００３３】使用される触媒としては、パラジウム触
媒、ニッケル触媒が挙げられる。具体的には、ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリ
ド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）ジブロミド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ＩＩ）ジアセテート、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（アセトニトリ
ル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１'−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（Ｉ
Ｉ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウム（０）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラ
ジウム、パラジウムブラック、パラジウム炭素などのパ
ラジウム触媒；ニッケル（ＩＩ）アセテート、ニッケル
（ＩＩ）アセチルアセトネート、ニッケル、ラネーニッ
ケル、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（Ｉ
Ｉ）ジクロリド、ニッケル炭素などのニッケル触媒が挙
げられる。これらのうち、とりわけビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、パラジウ
ム炭素が好ましい。
媒、ニッケル触媒が挙げられる。具体的には、ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリ
ド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）ジブロミド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ＩＩ）ジアセテート、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（アセトニトリ
ル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１'−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（Ｉ
Ｉ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウム（０）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラ
ジウム、パラジウムブラック、パラジウム炭素などのパ
ラジウム触媒；ニッケル（ＩＩ）アセテート、ニッケル
（ＩＩ）アセチルアセトネート、ニッケル、ラネーニッ
ケル、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（Ｉ
Ｉ）ジクロリド、ニッケル炭素などのニッケル触媒が挙
げられる。これらのうち、とりわけビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、パラジウ
ム炭素が好ましい。
【００３４】使用される溶媒としては、反応を阻害しな
いものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールなどのエーテル類；トルエンなどの芳香族炭化水素
類；ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、
クロロベンゼンなどのハロゲン系溶媒；ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒を挙
げることができる。これらのうち、とりわけテトラヒド
ロフラン、トルエンが好ましい。 この付加反応は−７
８℃〜１５０℃、好適には室温〜８０℃で行う。
いものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールなどのエーテル類；トルエンなどの芳香族炭化水素
類；ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、
クロロベンゼンなどのハロゲン系溶媒；ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒を挙
げることができる。これらのうち、とりわけテトラヒド
ロフラン、トルエンが好ましい。 この付加反応は−７
８℃〜１５０℃、好適には室温〜８０℃で行う。
【００３５】亜鉛試薬［ＩＩ］は、例えば、シンセティ
ックコミュニケイションズ（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕ
ｍ．，１１，ｐ７６３−７６７，１９８１）記載の方法
に準じて、δ−バレロラクトンとアルコールを、トリメ
チルシリルアイオダイド（ＴＭＳ−Ｉ）存在下、反応さ
せ５−ヨウ化吉草酸エステルを得、次いで、ジャーナル
オブケミカルソサイアティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｖｏｌ．１１７，ｐ６１２６−６１２７、１９９
５）記載の方法に準じて、該５−ヨウ化吉草酸エステル
と亜鉛を、触媒量のトリメチルシリルクロライド（ＴＭ
Ｓ−Ｃｌ）及びジブロモエタン存在下、反応させること
により製することができる。また、ケミカル レビュー
ス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９３，Ｖ
ｏｌ．９３，ｐ２１１７）記載の方法に準じて製するこ
とができる。
ックコミュニケイションズ（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕ
ｍ．，１１，ｐ７６３−７６７，１９８１）記載の方法
に準じて、δ−バレロラクトンとアルコールを、トリメ
チルシリルアイオダイド（ＴＭＳ−Ｉ）存在下、反応さ
せ５−ヨウ化吉草酸エステルを得、次いで、ジャーナル
オブケミカルソサイアティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｖｏｌ．１１７，ｐ６１２６−６１２７、１９９
５）記載の方法に準じて、該５−ヨウ化吉草酸エステル
と亜鉛を、触媒量のトリメチルシリルクロライド（ＴＭ
Ｓ−Ｃｌ）及びジブロモエタン存在下、反応させること
により製することができる。また、ケミカル レビュー
ス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９３，Ｖ
ｏｌ．９３，ｐ２１１７）記載の方法に準じて製するこ
とができる。
【００３６】かくして得られる付加生成物は、一般式
［ＩＩＩ−ａ］
［ＩＩＩ−ａ］
【００３７】
【化１８】
【００３８】（式中、記号は前記と同じ意味を有す
る。）で示される化合物と推定される。
る。）で示される化合物と推定される。
【００３９】（ｉｉ）上記付加反応で得られる生成物の
加水分解反応は、水又は酸を用いて処理することにより
実施できる。
加水分解反応は、水又は酸を用いて処理することにより
実施できる。
【００４０】使用される酸としては、加水分解反応にお
いて、通常酸として使用されるものであれば特に限定は
ないが、好適には塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機
酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機
酸が挙げられる。
いて、通常酸として使用されるものであれば特に限定は
ないが、好適には塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機
酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機
酸が挙げられる。
【００４１】（Ｂ）ヒドロキシチエノイミダゾール化合
物［ＩＩＩ］を脱水することにより、不飽和直鎖炭化水
素置換チエノイミダゾール化合物［ＩＶ］を得る工程こ
の脱水反応は、例えば溶媒中、酸触媒の存在下に好適に
実施することができる。
物［ＩＩＩ］を脱水することにより、不飽和直鎖炭化水
素置換チエノイミダゾール化合物［ＩＶ］を得る工程こ
の脱水反応は、例えば溶媒中、酸触媒の存在下に好適に
実施することができる。
【００４２】使用される酸触媒としては、脱水反応にお
いて、通常酸触媒として使用されるものであれば特に限
定はないが、好適には塩酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のよ
うな無機酸又は酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、
トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のよ
うな有機酸等を挙げることができる。このうち、とりわ
けｐ−トルエンスルホン酸、酢酸又は硫酸が好ましい。
いて、通常酸触媒として使用されるものであれば特に限
定はないが、好適には塩酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のよ
うな無機酸又は酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、
トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のよ
うな有機酸等を挙げることができる。このうち、とりわ
けｐ−トルエンスルホン酸、酢酸又は硫酸が好ましい。
【００４３】使用される溶媒としては、反応を阻害しな
いものであれば特に限定はないが、好適には、トルエン
などの芳香族炭化水素類を挙げることができる。また、
酸触媒が液体の場合はそれを溶媒として使用することも
できる。 この反応は−７８℃〜１５０℃、好適には室
温〜８０℃で行う。
いものであれば特に限定はないが、好適には、トルエン
などの芳香族炭化水素類を挙げることができる。また、
酸触媒が液体の場合はそれを溶媒として使用することも
できる。 この反応は−７８℃〜１５０℃、好適には室
温〜８０℃で行う。
【００４４】かくして得られる化合物［ＩＶ］は、常法
により、例えばケミカル レビュース（Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９７，Ｖｏｌ．９７，Ｎｏ．
６，ｐ１７５５−１７９２）に記載の方法又はそれに準
じた方法により、ビオチンに導くことができる。以下、
具体的にその方法を説明する。
により、例えばケミカル レビュース（Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９７，Ｖｏｌ．９７，Ｎｏ．
６，ｐ１７５５−１７９２）に記載の方法又はそれに準
じた方法により、ビオチンに導くことができる。以下、
具体的にその方法を説明する。
【００４５】（Ｃ）不飽和直鎖炭化水素置換チエノイミ
ダゾール化合物［ＩＶ］を還元することにより、飽和直
鎖炭化水素置換チエノイミダゾール化合物［Ｖ］を得る
工程この還元反応は、常法により実施することができ、
例えば適当な溶媒中、触媒を用いて水素添加することに
より行うことができる。触媒としては、例えば、白金触
媒；パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）、パラジウムブラック
などのパラジウム触媒；イリジウムなどの白金族触媒；
ラネーニッケルなどのニッケル触媒；ラネーコバルトな
どのコバルト触媒；還元鉄などの鉄触媒；更に銅や亜鉛
のようなその他の金属触媒が挙げられる。これらのう
ち、とりわけパラジウム炭素が好ましい。
ダゾール化合物［ＩＶ］を還元することにより、飽和直
鎖炭化水素置換チエノイミダゾール化合物［Ｖ］を得る
工程この還元反応は、常法により実施することができ、
例えば適当な溶媒中、触媒を用いて水素添加することに
より行うことができる。触媒としては、例えば、白金触
媒；パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）、パラジウムブラック
などのパラジウム触媒；イリジウムなどの白金族触媒；
ラネーニッケルなどのニッケル触媒；ラネーコバルトな
どのコバルト触媒；還元鉄などの鉄触媒；更に銅や亜鉛
のようなその他の金属触媒が挙げられる。これらのう
ち、とりわけパラジウム炭素が好ましい。
【００４６】使用される溶媒としては、反応を阻害しな
いものであれば特に限定はないが、好適には、メタノー
ルなどの低級アルコール類、水、酢酸、酢酸エチルなど
の酢酸エステル類、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン
などのシクロアルカン類、ｎ−ヘキサンなどのｎ−アル
カン類が挙げられる。
いものであれば特に限定はないが、好適には、メタノー
ルなどの低級アルコール類、水、酢酸、酢酸エチルなど
の酢酸エステル類、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン
などのシクロアルカン類、ｎ−ヘキサンなどのｎ−アル
カン類が挙げられる。
【００４７】この反応は、通常水素圧常圧又は加圧下、
具体的には１〜１５０気圧、好ましくは１〜６０気圧に
て、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１００℃で
行うことができる。
具体的には１〜１５０気圧、好ましくは１〜６０気圧に
て、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１００℃で
行うことができる。
【００４８】（Ｄ）飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダ
ゾール化合物［Ｖ］の基Ｙを常法によりカルボキシル基
に変換し、必要であればイミノ基の保護基を脱保護する
ことにより、ビオチン［ＶＩ］を得る工程。
ゾール化合物［Ｖ］の基Ｙを常法によりカルボキシル基
に変換し、必要であればイミノ基の保護基を脱保護する
ことにより、ビオチン［ＶＩ］を得る工程。
【００４９】（ｉ）基Ｙのカルボキシル基への変換は、
基Ｙの種類に応じて以下のように行うことができる。
基Ｙの種類に応じて以下のように行うことができる。
【００５０】（ａ）基Ｙがエステル化されたカルボキシ
ル基（−ＣＯＯＲ3）又はアミド化されたカルボキシル
基（−ＣＯＮ（Ｒ4）（Ｒ5））の場合 常法により、例えば泉屋信夫他著、「ペプチド合成の基
礎と実験」丸善(株)１９８５年や、グリーン他（Ｇｒｅ
ｅｎｅ）著「プロテクティブ グループス イン オー
ガニック シンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯ
ＵＰＳ ＩＮＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）」
に記載された方法またはそれに準じた方法で、加水分解
することによりカルボキシル基に変換することができ
る。
ル基（−ＣＯＯＲ3）又はアミド化されたカルボキシル
基（−ＣＯＮ（Ｒ4）（Ｒ5））の場合 常法により、例えば泉屋信夫他著、「ペプチド合成の基
礎と実験」丸善(株)１９８５年や、グリーン他（Ｇｒｅ
ｅｎｅ）著「プロテクティブ グループス イン オー
ガニック シンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯ
ＵＰＳ ＩＮＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）」
に記載された方法またはそれに準じた方法で、加水分解
することによりカルボキシル基に変換することができ
る。
【００５１】具体的には、例えば水酸化ナトリウムなど
の塩基；硫酸などの酸を用いた加水分解によって、カル
ボキシル基に変換することができる。使用される溶媒と
しては、反応を阻害しないものであれば特に限定はない
が、好適には、水、又は水とアルコール類（メタノー
ル，エタノールなど）もしくはエーテル類（テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなど）とを適宜の割合で混合した
ものが挙げられる。Ｒ3がベンジル基の場合は、接触還
元によってもカルボキシル基に変換することができる。
の塩基；硫酸などの酸を用いた加水分解によって、カル
ボキシル基に変換することができる。使用される溶媒と
しては、反応を阻害しないものであれば特に限定はない
が、好適には、水、又は水とアルコール類（メタノー
ル，エタノールなど）もしくはエーテル類（テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなど）とを適宜の割合で混合した
ものが挙げられる。Ｒ3がベンジル基の場合は、接触還
元によってもカルボキシル基に変換することができる。
【００５２】（ｂ）基Ｙがシアノ基の場合 常法により、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基；塩酸
などの酸を用いた加水分解によってカルボキシル基に変
換することができる。使用される溶媒としては、反応を
阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、
水、又は水とアルコール類（メタノール，エタノールな
ど）もしくはエーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなど）とを適宜の割合で混合したものが挙げられ
る。
などの酸を用いた加水分解によってカルボキシル基に変
換することができる。使用される溶媒としては、反応を
阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、
水、又は水とアルコール類（メタノール，エタノールな
ど）もしくはエーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなど）とを適宜の割合で混合したものが挙げられ
る。
【００５３】（ｃ）基Ｙがハロゲン原子、トシルオキシ
基又はメシルオキシ基の場合 常法により、例えばシアノ化剤と反応させてＹをシアノ
基とした後、該シアノ基を上述の方法によりカルボキシ
ル基に変換することができる。シアノ化剤としては、例
えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのアル
カリ金属シアン化物；シアン化ジエチルアルミニウムな
どのシアン化ジ低級アルキルアルミニウムが挙げられ
る。シアノ化反応に使用される溶媒としては、反応を阻
害しないものであれば特に限定はないが、好適には、
水；メタノール，エタノールなどのアルコール類；テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ジクロ
ロメタンなどのハロゲン系溶媒が挙げられる。
基又はメシルオキシ基の場合 常法により、例えばシアノ化剤と反応させてＹをシアノ
基とした後、該シアノ基を上述の方法によりカルボキシ
ル基に変換することができる。シアノ化剤としては、例
えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのアル
カリ金属シアン化物；シアン化ジエチルアルミニウムな
どのシアン化ジ低級アルキルアルミニウムが挙げられ
る。シアノ化反応に使用される溶媒としては、反応を阻
害しないものであれば特に限定はないが、好適には、
水；メタノール，エタノールなどのアルコール類；テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ジクロ
ロメタンなどのハロゲン系溶媒が挙げられる。
【００５４】（ｄ）基Ｙが低級アルコキシ基の場合 常法により、例えばハロゲン化剤と反応させてＹをハロ
ゲン原子とした後、該ハロゲン原子を上記（ｃ）の方法
によりシアノ基とし、次いで該シアノ基を上記（ｂ）の
方法によりカルボキシル基に変換することができる。ハ
ロゲン化剤としては、例えば、臭化水素などのハロゲン
化水素が挙げられる。ハロゲン化反応に使用される溶媒
としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶
媒；酢酸、プロピオン酸が挙げられる。
ゲン原子とした後、該ハロゲン原子を上記（ｃ）の方法
によりシアノ基とし、次いで該シアノ基を上記（ｂ）の
方法によりカルボキシル基に変換することができる。ハ
ロゲン化剤としては、例えば、臭化水素などのハロゲン
化水素が挙げられる。ハロゲン化反応に使用される溶媒
としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶
媒；酢酸、プロピオン酸が挙げられる。
【００５５】（ｉｉ）イミノ基の保護基（Ｒ1及びＲ2）
の脱保護は、常法により、例えばグリーン他（Ｇｒｅｅ
ｎｅ）著「プロテクティブ グループス イン オーガ
ニックシンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰ
Ｓ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）」に記
載された方法またはそれに準じた方法により行うことが
できる。
の脱保護は、常法により、例えばグリーン他（Ｇｒｅｅ
ｎｅ）著「プロテクティブ グループス イン オーガ
ニックシンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰ
Ｓ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）」に記
載された方法またはそれに準じた方法により行うことが
できる。
【００５６】具体例としては、臭化水素酸などのハロゲ
ン化水素酸で処理することによって脱保護することがで
きる。使用される溶媒としては、反応を阻害しないもの
であれば特に限定はないが、好適には、水、又は水とア
ルコール類（メタノール，エタノールなど）もしくはエ
ーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）とを
適宜の割合で混合したものが挙げられる。
ン化水素酸で処理することによって脱保護することがで
きる。使用される溶媒としては、反応を阻害しないもの
であれば特に限定はないが、好適には、水、又は水とア
ルコール類（メタノール，エタノールなど）もしくはエ
ーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）とを
適宜の割合で混合したものが挙げられる。
【００５７】本発明において、低級アルキル基としては
炭素数１〜６のアルキル基、とりわけ１〜４のアルキル
基；低級アルコキシ基としては炭素数１〜６のアルコキ
シ基、とりわけ１〜４のアルコキシ基；低級アルカノイ
ル基としては炭素数１〜６のアルカノイル基、とりわけ
１〜４のアルカノイル基；低級アルケニル基としては炭
素数２〜６のアルケニル基、とりわけ２〜４のアルケニ
ル基；低級アルキニル基としては炭素数２〜６のアルキ
ニル基、とりわけ２〜４のアルキニル基が挙げられる。
炭素数１〜６のアルキル基、とりわけ１〜４のアルキル
基；低級アルコキシ基としては炭素数１〜６のアルコキ
シ基、とりわけ１〜４のアルコキシ基；低級アルカノイ
ル基としては炭素数１〜６のアルカノイル基、とりわけ
１〜４のアルカノイル基；低級アルケニル基としては炭
素数２〜６のアルケニル基、とりわけ２〜４のアルケニ
ル基；低級アルキニル基としては炭素数２〜６のアルキ
ニル基、とりわけ２〜４のアルキニル基が挙げられる。
【００５８】
【実施例】以下に、実施例を挙げて、本発明を更に具体
的に説明する。
的に説明する。
【００５９】実施例１ シス−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエ
ノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオン１．５
ｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）ジクロリド０．３２ｇ及びトルエン１５ｍｌをナス
コルベンに仕込み攪拌した。該コルベン中へ、室温で、
参考例１記載の方法で調製した亜鉛試薬（吉草酸エチル
−５−イルヨウ化亜鉛）のテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）溶液を滴下し、室温で６２時間反応させた。該反応
液に酢酸エチル及び３％塩酸を入れ分液し、有機層を水
及び食塩水で洗浄した。有機層を脱水後、不溶物をろ過
し、更に酢酸エチルで洗浄した。ろ洗液を合わせ、減圧
濃縮し、残さを２．８ｇ得た。該残さをシリカゲルカラ
ム（溶出溶媒：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝５／３）で
精製し、油状物として、シス−１，３−ジベンジル−４
−ヒドロキシ−４−（４−メトキシカルボニルブチル）
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾ
ール−２−オンを１．２ｇ得た（収率：５８％）。
ノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオン１．５
ｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）ジクロリド０．３２ｇ及びトルエン１５ｍｌをナス
コルベンに仕込み攪拌した。該コルベン中へ、室温で、
参考例１記載の方法で調製した亜鉛試薬（吉草酸エチル
−５−イルヨウ化亜鉛）のテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）溶液を滴下し、室温で６２時間反応させた。該反応
液に酢酸エチル及び３％塩酸を入れ分液し、有機層を水
及び食塩水で洗浄した。有機層を脱水後、不溶物をろ過
し、更に酢酸エチルで洗浄した。ろ洗液を合わせ、減圧
濃縮し、残さを２．８ｇ得た。該残さをシリカゲルカラ
ム（溶出溶媒：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝５／３）で
精製し、油状物として、シス−１，３−ジベンジル−４
−ヒドロキシ−４−（４−メトキシカルボニルブチル）
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾ
ール−２−オンを１．２ｇ得た（収率：５８％）。
【００６０】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ：１．２−１．３（３Ｈ，ｍ），１．５−２．１（６
Ｈ，ｍ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．７−３．
１（２Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），３．９
−４．２（５Ｈ，ｍ），４．７−５．２（２Ｈ，ｍ），
７．０−７．６（１０Ｈ，ｍ） 。
δ：１．２−１．３（３Ｈ，ｍ），１．５−２．１（６
Ｈ，ｍ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．７−３．
１（２Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），３．９
−４．２（５Ｈ，ｍ），４．７−５．２（２Ｈ，ｍ），
７．０−７．６（１０Ｈ，ｍ） 。
【００６１】実施例２ シス−１，３−ジベンジル−４−ヒドロキシ−４−（４
−メトキシカルボニルブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン１．０７
ｇをトルエン５０ｍｌに溶かし、ｐ−トルエンスルホン
酸０．１ｇを加え、室温で３時間攪拌した。該反応液を
飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を脱水
後、不溶物をろ別、洗浄した。ろ洗液を合わせ、減圧濃
縮し、選られた残さをシリカゲルカラム（溶出溶媒：ｎ
―ヘキサン／酢酸エチル＝５／２）で精製し、油状物と
して、シス−１，３−ジベンジル−４−（４−メトキシ
カルボニルブチリデン）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンを０．８６ｇ得
た（収率：８４％）。
−メトキシカルボニルブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン１．０７
ｇをトルエン５０ｍｌに溶かし、ｐ−トルエンスルホン
酸０．１ｇを加え、室温で３時間攪拌した。該反応液を
飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を脱水
後、不溶物をろ別、洗浄した。ろ洗液を合わせ、減圧濃
縮し、選られた残さをシリカゲルカラム（溶出溶媒：ｎ
―ヘキサン／酢酸エチル＝５／２）で精製し、油状物と
して、シス−１，３−ジベンジル−４−（４−メトキシ
カルボニルブチリデン）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンを０．８６ｇ得
た（収率：８４％）。
【００６２】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），１．６−１．
８（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．２
−２．３（２Ｈ，ｍ），４．０−４．３（４Ｈ，ｍ），
４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），４．７−５．０
（２Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），
７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ） 。
δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），１．６−１．
８（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．２
−２．３（２Ｈ，ｍ），４．０−４．３（４Ｈ，ｍ），
４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），４．７−５．０
（２Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），
７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ） 。
【００６３】実施例３ （１）シス−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオン
６．６ｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）ジクロリド１．３７ｇ及びトルエン６６ｍｌを
ナスコルベンに仕込み攪拌した。該コルベン中へ、室温
で、参考例２記載の方法で調製した亜鉛試薬（吉草酸エ
チル−５−イルヨウ化亜鉛）のテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）溶液を滴下し、室温で２３時間反応させた。該反
応液をセライトをプレコートしてろ過し、ＴＨＦで洗浄
し、ろ洗液を合わせ減圧濃縮した。得られた残さに、酢
酸エチル１００ｍｌ、水２００ｍｌを加え、攪拌下、濃
塩酸２０ｍｌを入れ分液した。有機層を１Ｎ−塩酸、
水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で、順
次洗浄した。有機層に脱水剤（硫酸マグネシウム）及び
活性炭を入れ、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し
た。ろ洗液を合わせて、減圧濃縮し、シス−１，３−ジ
ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシカルボ
ニルブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−
ｄ］イミダゾール−２−オン１９．６ｇを残さとして得
た。
−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオン
６．６ｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）ジクロリド１．３７ｇ及びトルエン６６ｍｌを
ナスコルベンに仕込み攪拌した。該コルベン中へ、室温
で、参考例２記載の方法で調製した亜鉛試薬（吉草酸エ
チル−５−イルヨウ化亜鉛）のテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）溶液を滴下し、室温で２３時間反応させた。該反
応液をセライトをプレコートしてろ過し、ＴＨＦで洗浄
し、ろ洗液を合わせ減圧濃縮した。得られた残さに、酢
酸エチル１００ｍｌ、水２００ｍｌを加え、攪拌下、濃
塩酸２０ｍｌを入れ分液した。有機層を１Ｎ−塩酸、
水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で、順
次洗浄した。有機層に脱水剤（硫酸マグネシウム）及び
活性炭を入れ、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し
た。ろ洗液を合わせて、減圧濃縮し、シス−１，３−ジ
ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシカルボ
ニルブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−
ｄ］イミダゾール−２−オン１９．６ｇを残さとして得
た。
【００６４】（２）該残さをトルエン１５０ｍｌに溶か
し、ｐ−トルエンスルホン酸０．７４ｇを加え、室温で
５時間攪拌した。該反応液に酢酸エチルを加え不溶物を
溶かした後、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。
有機層を脱水後、不溶物をろ別、洗浄した。ろ洗液を合
わせ、減圧濃縮し、選られた残さ（１６．０ｇ）をシリ
カゲルカラム（溶出溶媒：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝
５／２）で精製し、油状物として、シス−１，３−ジベ
ンジル−４−（４−メトキシカルボニルブチリデン）−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾー
ル−２−オン７．０ｇを得た（シス−１，３−ジベンジ
ル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダ
ゾール−２，４−ジオンからの収率：８０％）。
し、ｐ−トルエンスルホン酸０．７４ｇを加え、室温で
５時間攪拌した。該反応液に酢酸エチルを加え不溶物を
溶かした後、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。
有機層を脱水後、不溶物をろ別、洗浄した。ろ洗液を合
わせ、減圧濃縮し、選られた残さ（１６．０ｇ）をシリ
カゲルカラム（溶出溶媒：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝
５／２）で精製し、油状物として、シス−１，３−ジベ
ンジル−４−（４−メトキシカルボニルブチリデン）−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾー
ル−２−オン７．０ｇを得た（シス−１，３−ジベンジ
ル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダ
ゾール−２，４−ジオンからの収率：８０％）。
【００６５】実施例４ （１）コルベンにシス−１，３−ジベンジル−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，
４−ジオン０．５６ｇ、１０％パラジウム炭素（Ｐｄ−
Ｃ）０．１８ｇ、トルエン６ｍｌを入れ攪拌する。コル
ベン中に、参考例３記載の方法で調製した亜鉛試薬（吉
草酸エチル−５−イルヨウ化亜鉛）のテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）溶液を加え、室温にて７時間攪拌した。反
応液をセライトをプレコートしてろ過し、ＴＨＦで洗浄
した。ろ洗液を合わせ、減圧濃縮した。残さに酢酸エチ
ルと１％塩酸を入れ分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄
した。ろ洗液を合わせ、減圧濃縮し、シス−１，３−ジ
ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシカルボ
ニルブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−
ｄ］イミダゾール−２−オン０．９７ｇを残さとして得
た。
ドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，
４−ジオン０．５６ｇ、１０％パラジウム炭素（Ｐｄ−
Ｃ）０．１８ｇ、トルエン６ｍｌを入れ攪拌する。コル
ベン中に、参考例３記載の方法で調製した亜鉛試薬（吉
草酸エチル−５−イルヨウ化亜鉛）のテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）溶液を加え、室温にて７時間攪拌した。反
応液をセライトをプレコートしてろ過し、ＴＨＦで洗浄
した。ろ洗液を合わせ、減圧濃縮した。残さに酢酸エチ
ルと１％塩酸を入れ分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄
した。ろ洗液を合わせ、減圧濃縮し、シス−１，３−ジ
ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシカルボ
ニルブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−
ｄ］イミダゾール−２−オン０．９７ｇを残さとして得
た。
【００６６】（２）該残さをトルエン１０ｍｌに溶か
し、ｐ−トルエンスルホン酸６３ｍｇを加え室温で７時
間攪拌し、更にｐ−トルエンスルホン酸６４ｍｇを加
え、室温で１．５時間、６０℃で３０分加熱した。室温
まで冷却し、飽和重曹水して、更に、酢酸エチルを加
え、希食塩水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を脱水
し、不溶物をろ別、酢酸エチル洗浄した。ろ洗液を合わ
せ、減圧濃縮し、残さ０．８３ｇを得た。該残さをシリ
カゲルカラム（溶出溶媒：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝
５／３）で精製し、シス−１，３−ジベンジル−４−
（４−メトキシカルボニルブチリデン）−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン
３８０ｍｇを油状物として得た（シス−１，３−ジベン
ジル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミ
ダゾール−２，４−ジオンからの収率：５１％）。
し、ｐ−トルエンスルホン酸６３ｍｇを加え室温で７時
間攪拌し、更にｐ−トルエンスルホン酸６４ｍｇを加
え、室温で１．５時間、６０℃で３０分加熱した。室温
まで冷却し、飽和重曹水して、更に、酢酸エチルを加
え、希食塩水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を脱水
し、不溶物をろ別、酢酸エチル洗浄した。ろ洗液を合わ
せ、減圧濃縮し、残さ０．８３ｇを得た。該残さをシリ
カゲルカラム（溶出溶媒：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝
５／３）で精製し、シス−１，３−ジベンジル−４−
（４−メトキシカルボニルブチリデン）−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン
３８０ｍｇを油状物として得た（シス−１，３−ジベン
ジル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミ
ダゾール−２，４−ジオンからの収率：５１％）。
【００６７】参考例１ コルベンに亜鉛末２．０ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）１１ｍｌを入れ攪拌した。該溶液に１，２−ジブロ
モエタン１０４μｌを加え加熱し、５分間還流させた。
水浴で冷却後、室温でクロロトリメチルシラン（ＴＭＳ
−Ｃｌ）１０４μｌを加え、１５分攪拌した。５−ヨウ
化吉草酸エチル６．９ｇを室温で１０分かけて滴下し、
更に３５〜４０℃で１５時間攪拌して、吉草酸エチル−
５−イルヨウ化亜鉛のＴＨＦ溶液を調製した。
Ｆ）１１ｍｌを入れ攪拌した。該溶液に１，２−ジブロ
モエタン１０４μｌを加え加熱し、５分間還流させた。
水浴で冷却後、室温でクロロトリメチルシラン（ＴＭＳ
−Ｃｌ）１０４μｌを加え、１５分攪拌した。５−ヨウ
化吉草酸エチル６．９ｇを室温で１０分かけて滴下し、
更に３５〜４０℃で１５時間攪拌して、吉草酸エチル−
５−イルヨウ化亜鉛のＴＨＦ溶液を調製した。
【００６８】参考例２ 亜鉛末８．８ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４７ｍ
ｌ、１，２−ジブロモエタン０．８８ｇ、クロロトリメ
チルシラン（ＴＭＳ−Ｃｌ）０．３８ｇ及び５−ヨウ化
吉草酸エチル３０．０ｇを、参考例１と同様に処理し
て、吉草酸エチル−５−イルヨウ化亜鉛のＴＨＦ溶液を
調製した。
ｌ、１，２−ジブロモエタン０．８８ｇ、クロロトリメ
チルシラン（ＴＭＳ−Ｃｌ）０．３８ｇ及び５−ヨウ化
吉草酸エチル３０．０ｇを、参考例１と同様に処理し
て、吉草酸エチル−５−イルヨウ化亜鉛のＴＨＦ溶液を
調製した。
【００６９】参考例３ 亜鉛末０．７５ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４ｍ
ｌ、１，２−ジブロモエタン４０μｌ、クロロトリメチ
ルシラン（ＴＭＳ−Ｃｌ）４０μｌ及び５−ヨウ化吉草
酸エチル２．５６ｇを、参考例１と同様に処理して、吉
草酸エチル−５−イルヨウ化亜鉛のＴＨＦ溶液を調製し
た。
ｌ、１，２−ジブロモエタン４０μｌ、クロロトリメチ
ルシラン（ＴＭＳ−Ｃｌ）４０μｌ及び５−ヨウ化吉草
酸エチル２．５６ｇを、参考例１と同様に処理して、吉
草酸エチル−５−イルヨウ化亜鉛のＴＨＦ溶液を調製し
た。
【００７０】
【発明の効果】本発明の方法により、ビオチンの中間体
として有用な新規ヒドロキシチエノイミダゾール化合物
［ＩＩＩ］を製することができる。また、本発明の方法
により、短工程で収率よくビオチン［ＶＩ］を製するこ
とができる。
として有用な新規ヒドロキシチエノイミダゾール化合物
［ＩＩＩ］を製することができる。また、本発明の方法
により、短工程で収率よくビオチン［ＶＩ］を製するこ
とができる。
Claims (5)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子又は
イミノ基の保護基を表す。）で示されるチオラクトン化
合物と、一般式［ＩＩ］ ＸＺｎ−ＣＨ2−Ｑ−Ｙ ［ＩＩ］ （式中、Ｘはハロゲン原子；Ｑは炭素数３の飽和若しく
は不飽和直鎖炭化水素の２価基；Ｙはハロゲン原子、低
級アルコキシ基、トシルオキシ基、メシルオキシ基、エ
ステル化されたカルボキシル基、アミド化されたカルボ
キシル基又はシアノ基を表す。）で示される亜鉛試薬を
付加反応させ、次いで生成物を加水分解することを特徴
とする一般式［ＩＩＩ］ 【化２】 （式中、記号は前記と同じ意味を有する。）で示される
ヒドロキシチエノイミダゾール化合物の製法。 - 【請求項２】一般式［Ｉ］ 【化３】 （式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子又は
イミノ基の保護基を表す。）で示されるチオラクトン化
合物と、一般式［ＩＩ］ ＸＺｎ−ＣＨ2−Ｑ−Ｙ ［ＩＩ］ （式中、Ｘはハロゲン原子；Ｑは炭素数３の飽和若しく
は不飽和直鎖炭化水素の２価基；Ｙはハロゲン原子、低
級アルコキシ基、トシルオキシ基、メシルオキシ基、エ
ステル化されたカルボキシル基、アミド化されたカルボ
キシル基又はシアノ基を表す。）で示される亜鉛試薬
を、付加反応させ、次いで生成物を加水分解することに
より、一般式［ＩＩＩ］ 【化４】 （式中、記号は前記と同じ意味を有する。）で示される
ヒドロキシチエノイミダゾール化合物を得、この化合物
を脱水して、一般式［ＩＶ］ 【化５】 （式中、記号は前記と同じ意味を有する。）で示される
不飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール化合物を
得、この化合物を還元して、一般式［Ｖ］ 【化６】 （式中、記号は前記と同じ意味を有する。）で示される
飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール化合物を得、
この化合物の基Ｙをカルボキシル基に変換し、必要であ
ればイミノ基の保護基を脱保護することを特徴とする式
［ＶＩ］ 【化７】 で示されるビオチンの製法。 - 【請求項３】Ｒ1及びＲ2が水素原子、ベンジル基、アセ
チル基又はベンジルオキシカルボニル基、Ｘがヨウ素原
子、Ｑがトリメチレン基、Ｙがメチルオキシカルボニル
基又はエチルオキシカルボニル基である請求項１又は２
記載の製法。 - 【請求項４】一般式［ＩＩＩ］ 【化８】 （式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子又は
イミノ基の保護基、Ｑは炭素数３の飽和若しくは不飽和
直鎖炭化水素の２価基；Ｙはハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、トシルオキシ基、メシルオキシ基、エステル化
されたカルボキシル基、アミド化されたカルボキシル基
又はシアノ基を表す。）で示されるヒドロキシチエノイ
ミダゾール化合物。 - 【請求項５】Ｒ1及びＲ2が水素原子、ベンジル基、アセ
チル基又はベンジルオキシカルボニル基、Ｑがトリメチ
レン基、Ｙがメチルオキシカルボニル基又はエチルオキ
シカルボニル基である請求項４記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP37467298A JP4406948B2 (ja) | 1998-12-28 | 1998-12-28 | ビオチン中間体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP37467298A JP4406948B2 (ja) | 1998-12-28 | 1998-12-28 | ビオチン中間体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000191665A true JP2000191665A (ja) | 2000-07-11 |
| JP4406948B2 JP4406948B2 (ja) | 2010-02-03 |
Family
ID=18504240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP37467298A Expired - Fee Related JP4406948B2 (ja) | 1998-12-28 | 1998-12-28 | ビオチン中間体の製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4406948B2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003048131A1 (fr) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Intermediaire destine a la biotine et procede de production associe |
| CN101215293B (zh) * | 2008-01-10 | 2011-05-04 | 复旦大学 | (3aS,6aR)-1,3-取代苄基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑衍生物的制备方法 |
| WO2018025722A1 (ja) | 2016-08-04 | 2018-02-08 | 株式会社トクヤマ | ビオチンの中間体の製造方法、およびビオチンの製造方法 |
| WO2023120711A1 (ja) * | 2021-12-24 | 2023-06-29 | 株式会社トクヤマ | ビオチン誘導体の製造方法 |
| WO2024080317A1 (ja) * | 2022-10-13 | 2024-04-18 | 株式会社トクヤマ | ヒドロキシビオチン誘導体及びビニルビオチン誘導体の製造方法 |
-
1998
- 1998-12-28 JP JP37467298A patent/JP4406948B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003048131A1 (fr) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Intermediaire destine a la biotine et procede de production associe |
| US7335778B2 (en) | 2001-12-04 | 2008-02-26 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Intermediate for biotin and process for producing the same |
| EP2098528A2 (en) | 2001-12-04 | 2009-09-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Biotin intermediate and process for preparing the same |
| US7799929B2 (en) | 2001-12-04 | 2010-09-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Biotin intermediate and process for preparing the same |
| CN101215293B (zh) * | 2008-01-10 | 2011-05-04 | 复旦大学 | (3aS,6aR)-1,3-取代苄基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑衍生物的制备方法 |
| WO2018025722A1 (ja) | 2016-08-04 | 2018-02-08 | 株式会社トクヤマ | ビオチンの中間体の製造方法、およびビオチンの製造方法 |
| WO2023120711A1 (ja) * | 2021-12-24 | 2023-06-29 | 株式会社トクヤマ | ビオチン誘導体の製造方法 |
| WO2024080317A1 (ja) * | 2022-10-13 | 2024-04-18 | 株式会社トクヤマ | ヒドロキシビオチン誘導体及びビニルビオチン誘導体の製造方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4406948B2 (ja) | 2010-02-03 |
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