CN114891019A - 一种乙烯基硫醚化合物的连续流制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学领域，提供了一种乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，至少包括以下步骤：(1)将含化合物(II)的底物液、含有机锌试剂(III)的溶液分别同时输送到多层次结构微通道混合器内进行混合，得到混合反应物料；(2)将步骤(1)中从多层次结构微通道混合器流出的混合反应物料直接进入微通道反应器内进行连续反应；(3)收集从微通道反应器流出的反应混合液，加入无机矿酸，经分离纯化处理，得到产物乙烯基硫醚化合物(I)；本发明中，多层次结构微通道混合器具有优异的传质、传热和物料分子混合性能，使得(3aS,6aR)‑硫内酯(II)与有机锌试剂(III)的反应时间大大缩短，从传统间歇釜式反应的18～40小时缩短到几分钟内(小于10分钟)即可定量完成。
Description
技术领域
本发明涉及化学工程技术领域，具体涉及一种乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法。
背景技术
乙烯基硫醚化合物是合成(+)-生物素((+)-Biotin，维生素H，辅酶R)的重要中间体。(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)- 二酮与碘锌戊酸乙酯(IZn(CH2)4CO2Et)的Fukuyama偶联反应是制备乙烯基硫醚化合物(I)的主要方法(Shimizu&Seki,Tetrahedron Letters,2000,41, 5099-5101；Shimizu&Seki,TetrahedronLetters,2002,43,1039–1042)。该法目前主要在传统间歇釜式反应器内进行，存在反应时间长(15～48小时)，操作繁复，能耗高，收率偏低以及生产效率低等突出缺点。
发明内容
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，而不超出本发明的构思与保护范围。为克服传统间歇釜式合成方式反应时间长、能耗高和效率低的不足，本发明提供一种乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，该方法的反应时间极大缩短，工艺过程的自动化程度和效率显著提高，能耗大幅降低，安全性极大提升，易于工业化应用。
本发明提供了一种乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将含化合物(II)的底物液、含有机锌试剂(III)的溶液分别同时输送到多层次结构微通道混合器内进行混合，得到混合反应物料；
(2)将步骤(1)中从多层次结构微通道混合器流出的混合反应物料直接进入微通道反应器内进行连续反应；
(3)收集从微通道反应器流出的反应混合液，加入无机矿酸，经分离纯化处理，得到产物乙烯基硫醚化合物(I)；
其中乙烯基硫醚化合物(I)、化合物(II)的结构式如下所示：
其中，R1为氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或对氯苯基等，Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、 3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；
R2为甲基或乙基；
所述多层次结构微通道混合器为发明专利ZL202010975520.X所公开的流体混合设备，本发明方法采用其它微混合器(如常见的T微混合器、Y型微混合器、同轴流动微混合器、流动聚焦微混合器和静态混合器等)无法达到采用专利 ZL202010975520.X所公开的流体混合设备的反应效果；采用其它混合器不但造成底物反应不完全，还会导致多个副反应发生，显著降低目标产物收率。
作为一种优选的技术方案，所述有机锌试剂(III)的结构式如下所示，有机锌试剂(III)中的R2选自甲基或乙基：
作为一种优选的技术方案，所述含化合物(II)的底物液中包括化合物(II)、钯催化剂、第一有机溶剂；所述第一有机溶剂至少包括醚类和/或苯类；其中，所述醚类、苯类以任意体积比混合；所述醚类包括异丙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种，所述苯类包括苯、甲苯、乙苯、硝基苯、氟苯、氯苯、溴苯或对二甲苯中的一种或多种。
作为一种优选的技术方案，所述钯催化剂包括醋酸钯、二(三苯基膦)二氯化钯、钯碳、纳米钯、氢氧化钯/碳中的至少一种。
作为一种优选的技术方案，所述化合物(II)、钯催化剂的摩尔比为1： (0.001～0.008)。
作为一种优选的技术方案，所述含有机锌试剂(III)的溶液为有机锌试剂 (III)溶于第二有机溶剂制成的溶液；所述第二有机溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、N，N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、二氯亚砜中的至少一种；更为优选地，所述第二有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
作为一种优选的技术方案，所述多层次结构微通道混合器内化合物(II)、有机锌试剂(III)的摩尔比为1:(1～2.5)；通过控制输送到多层次结构微通道混合器内的底物液和含有机锌试剂(III)溶液的流量比控制所述多层次结构微通道混合器内化合物(II)、有机锌试剂(III)的摩尔比。
作为一种优选的技术方案，所述多层次结构微通道混合器内的温度为 25～100℃；更为优选地，所述多层次结构微通道混合器内的温度为50～95℃。
作为一种优选的技术方案，所述微通道反应器选自管式微通道反应器或板式微通道反应器。
作为一种优选的技术方案，所述管式微通道反应器的内径为100μm～10mm；更为优选地，所述管式微通道反应器的内径为120μm～5.35mm。
作为一种优选的技术方案，所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道。
作为一种优选的技术方案，所述反应流体通道的水力直径为100μm～10mm；更为优选地，所述反应流体通道的水力直径为120μm～5.35mm。
作为一种优选的技术方案，所述混合反应物料在微通道反应器内停留的时间为1～30min；更为优选地，所述混合反应物料在微通道反应器内停留的时间为 2～25min。
作为一种优选的技术方案，所述分离纯化处理的步骤包括：萃取、饱和氯化钠水溶液洗涤、减压蒸馏、脱色，即得。
本发明的第二个方面提供了一种所述的乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法所应用的微通道反应器，所述微通道反应器依次包括多层次结构微通道混合器、微通道反应器，所述多层次结构微通道混合器的出口与微通道反应器的入口连接；所述多层次结构微通道混合器设置有两个入口，其中一个入口与底物液进料泵连接，另一个入口与有机锌试剂(III)溶液进料泵连接；所述微通道反应器的出口与背压阀连接。
作为一种优选的技术方案，所述背压阀的背压范围为0.1～2MPa。
本发明相对于现有技术具有如下的显著优点及效果：
本发明提出的采用包括依次连通的多层次结构微通道混合器和微通道反应器的微反应系统进行(3aS,6aR)-硫内酯(II)(即化合物II)与有机锌试剂(III) 的连续Fukuyama偶联反应制备乙烯基硫醚化合物(I)的方法，相比采用传统间歇式反应釜的合成方法具有以下优势：
1.多层次结构微通道混合器具有优异的传质、传热和物料分子混合性能，使得(3aS,6aR)-硫内酯(II)与有机锌试剂(III)的反应时间大大缩短，从传统间歇釜式反应的18～40小时缩短到几分钟内(小于10分钟)即可定量完成。
2.实现从原料到产物的连续合成，工艺过程连续不间断进行，自动化程度高，中间无需外部干预，时空效率高，大幅减少操作工人数量和劳动强度，显著降低生产成本。
4.(3aS,6aR)-硫内酯(II)与有机锌试剂(III)的连续反应在微通道反应器的反应流体通道内完成，总反应容积小，使得在线持液量小，反应过程本质安全。
5.反应过程的多相混合、传质与反应过程在微混合器和微通道反应器内完成，操作简便，无需搅拌装置，大幅减小工艺过程能耗。
6.采用微反应系统能方便的通过多通道并行放大的策略实现本发明合成方法的工业放大，能快速实现工业生产。
附图说明
图1为本发明实施例所用的板式微通道反应器示意图。
图中标号：6-1为第一换热层，6-2为反应层，6-3为第二换热层。
具体实施方式
为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例并配合附图作进一步说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明提供了一种乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将含化合物(II)的底物液、含有机锌试剂(III)的溶液分别同时输送到多层次结构微通道混合器内进行混合，得到混合反应物料；
(2)将步骤(1)中从多层次结构微通道混合器流出的混合反应物料直接进入微通道反应器内进行连续反应；
(3)收集从微通道反应器流出的反应混合液，加入无机矿酸，经分离纯化处理，得到产物乙烯基硫醚化合物(I)；
其中乙烯基硫醚化合物(I)、化合物(II)的结构式如下所示：
其中，R1选自氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5- 三甲氧基苯基或对氯苯基；
Ar选自苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；
R2选自甲基或乙基；
所述多层次结构微通道混合器为发明专利ZL202010975520.X所公开的流体混合设备，本发明方法采用其它微混合器(如常见的T微混合器、Y型微混合器、同轴流动微混合器、流动聚焦微混合器和静态混合器等)无法达到采用专利ZL202010975520.X所公开的流体混合设备的反应效果；采用其它混合器不但造成底物反应不完全，还会导致多个副反应发生，显著降低目标产物收率。
本发明中所述化合物(II)为(3aS,6aR)-硫内酯。
其中，所述乙烯基硫醚化合物为式(I)所示的化合物，所述(3aS,6aR)-硫内酯为式(II)所示的化合物；所述方法涉及的化学反应式为
在一些优选的实施方式中，R1选自氢、C1～C6烷基、苯基；Ar选自苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基；R2选自甲基或乙基。
在一些更优选的实施方式中，R1选自氢；Ar选自苯基；R2选自甲基或乙基。
在一些实施方式中，所述有机锌试剂(III)的结构式如下所示：
在一些实施方式中，所述含化合物(II)的底物液中包括化合物(II)、钯催化剂、第一有机溶剂；所述有机溶剂至少包括醚类和/或苯类；其中，所述醚类、苯类以任意体积比混合。
在一些优选的实施方式中，所述有机溶剂包括醚类、苯类；所述醚类、苯类以任意体积比混合。
在一些实施方式中，所述钯催化剂包括醋酸钯(Pd(O2CCH3)2)、二(三苯基膦)二氯化钯(PdCl2(PPh3)2)、钯碳(Pd/C)、纳米钯(Pd nanoparticles) 和氢氧化钯/碳(Pd(OH)2/C)中的至少一种；优选地，所述钯催化剂为醋酸钯 (Pd(O2CCH3)2)。
在一些实施方式中，所述化合物(II)、钯催化剂的摩尔比为1： (0.001～0.008)；优选地，所述化合物(II)、钯催化剂的摩尔比为1：0.0075。
在一些实施方式中，所述含有机锌试剂(III)的溶液为有机锌试剂(III)溶于第二有机溶剂制成的溶液；所述有机溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、二氯亚砜中的至少一种；优选地，所述有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺。
在一些实施方式中，所述有机锌试剂(III)的溶液中的有机锌试剂(III)的浓度为0.1～1mol/L；优选地，所述有机锌试剂(III)的溶液中的有机锌试剂(III) 的浓度为0.2mol/L。
在一些实施方式中，所述多层次结构微通道混合器内化合物(II)、有机锌试剂(III)的摩尔比为1:(1.4～2.5)；优选地，所述多层次结构微通道混合器内化合物(II)、有机锌试剂(III)的摩尔比为1:1.2；通过控制输送到多层次结构微通道混合器内的底物液和含有机锌试剂(III)溶液的流量比控制所述多层次结构微通道混合器内化合物(II)、有机锌试剂(III)的摩尔比。
在一些实施方式中，所述多层次结构微通道混合器内的温度为25～100℃；优选地，所述多层次结构微通道混合器内的温度为50～95℃；更为优选地，所述多层次结构微通道混合器内的温度为90℃。
在一些实施方式中，所述微通道反应器选自管式微通道反应器或板式微通道反应器；优选地，所述微通道反应器选自板式微通道反应器。
在一些实施方式中，所述管式微通道反应器的内径为100μm～10mm；优选地，所述管式微通道反应器的内径为120μm～5.35mm；优选地，所述管式微通道反应器的内径为0.8mm。
本发明中所述管式微通道反应器材质不做特殊的限定，优选地，所述管式微通道反应器材质为聚四氟管。
在一些实施方式中，所述管式微通道反应器的长度为1～10米；优选地，所述管式微通道反应器的长度为4米。
在一些实施方式中，所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道。
在一些实施方式中，所述反应流体通道的水力直径为100μm～10mm；优选地，所述反应流体通道的水力直径为120μm～5.35mm；优选地，所述反应流体通道的水力直径为0.8mm。
在一些实施方式中，所述混合反应物料在微通道反应器内停留的时间为 1～30min；优选地，所述混合反应物料在微通道反应器内停留的时间为2～25min；优选地，所述混合反应物料在微通道反应器内停留的时间为4min。
在一些实施方式中，所述背压阀的背压范围为0.1～2MPa；优选地，所述背压阀的背压范围为0.7MPa。
在一些实施方式中，所述微通道反应器内温度控制为120～200℃；优选地，所述微通道反应器内温度控制为150℃。
在一些实施方式中，所述分离纯化处理的步骤包括：萃取、饱和氯化钠水溶液洗涤、减压蒸馏、脱色，即得目标产物。
在一些优选的实施方式中，收集从所述微反应系统流出的反应混合液，向反应混合液中加入无机矿酸，先用甲苯萃取，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，减压蒸馏，脱色，得到乳黄色油状液体产物乙烯基硫醚化合物(I)，收率90％以上。
本发明的第二个方面提供的是所述的乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法所应用的微通道反应器，所述微通道反应器依次包括多层次结构微通道混合器、微通道反应器，所述多层次结构微通道混合器的出口与微通道反应器的入口连接；所述多层次结构微通道混合器设置有两个入口，其中一个入口与底物液进料泵连接，另一个入口与有机锌试剂(III)溶液进料泵连接；所述微通道反应器的出口与背压阀连接。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择，本发明所用试剂和原料均市售可得。
实施例1
将(3aS,6aR)-硫内酯(II)(式II中的R1＝-H,R2＝-Et,Ar＝-Ph)(3.38g, 10mmol)和醋酸钯(16.8mg,0.075mmol)溶于四氢呋喃(150mL)和甲苯(50mL) 的混合溶剂配制成底物液，然后将底物液与新制的(5-乙氧基-5-氧代戊基)溴化锌的N,N-二甲基甲酰胺溶液(200mL,0.2mol/L)分别同时输送到多层次结构微通道混合器，多层次结构微通道混合器内的温度控制为90℃，调节底物液与 (5-乙氧基-5-氧代戊基)溴化锌溶液的流量比使得底物(3aS,6aR)-硫内酯(II) 与(5-乙氧基-5-氧代戊基)溴化锌的摩尔比为1:1.2，底物液和(5-乙氧基-5- 氧代戊基)溴化锌溶液经多层次结构微通道混合器混合后紧接着直接进入管式微通道反应器(聚四氟管，内径为0.8mm，外径为1.6mm，长度为4m)，背压阀的背压值设定为0.7Mpa，微通道反应器内温度控制为150℃，反应4min后(即混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为4min)，混合反应物料从微通道反应器出口流出，经背压阀后于产物液收集储罐收集，加入15％盐酸，经分离纯化处理，得到目标产物乙烯基硫醚化合物(I)，经分析，底物(3aS,6aR)-硫内酯(II) 完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I)的收率为95％。
实施例2
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微混合器用的是Y 型微混合器。本实施例中底物(3aS,6aR)-硫内酯(II)完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I)收率为94.8％。
实施例3
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微混合器用的是同轴流动微混合器。本实施例中底物(3aS,6aR)-硫内酯(II)完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I)收率为95.1％。
实施例4
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微混合器用的是流动聚焦微混合器。本实施例中底物(3aS,6aR)-硫内酯(II)完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I)收率为95.2％。
实施例5
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微混合器用的是静态混合器。本实施例中底物(3aS,6aR)-硫内酯(II)完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I)收率为95.3％。
实施例6
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微通道反应器是316L 不锈钢板式微通道反应器。所述板式微通道反应器是长为12cm、宽为10cm、高为3cm的长方体(图1)，包括从上至下依次设置的第一温控介质层、反应层和第二温控介质层；第一温控介质层和第二温控介质层用于调节和控制反应层的温度，所述反应流体通道设于所述反应层。反应流体通道横截面的尺寸为400μm (宽)×600μm(深)，水力直径为480μm，反应流体通道总长100mm。本实施例中底物(3aS,6aR)-硫内酯(II)完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I)收率为 95.5％。
实施例7
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微混合器和微通道反应器内的温度控制为160℃。本实施例中底物(3aS,6aR)-硫内酯(II)完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I)收率为95.1％。
实施例8
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微混合器和微通道反应器内的温度控制为140℃。本实施例中底物(3aS,6aR)-硫内酯(II)完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I)收率为94.8％。
实施例9
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中底物液和(5-乙氧基 -5-氧代戊基)溴化锌溶液配制所用溶剂为N，N-二甲基乙酰胺。本实施例中底物(3aS,6aR)-硫内酯(II)完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I)收率为95％。
实施例10
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中底物液和(5-乙氧基 -5-氧代戊基)溴化锌溶液配制所用溶剂为N，N-甲基吡咯烷酮。本实施例中底物(3aS,6aR)-硫内酯(II)完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I)收率为95％。
实施例11
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中控制底物与(5-乙氧基-5-氧代戊基)溴化锌的摩尔比为1:1.4。本实施例中底物完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I)收率为95.2％。
实施例12
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中控制底物与(5-乙氧基-5-氧代戊基)溴化锌的摩尔比为1:1.5。本实施例中底物完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I)收率为95.4％。
实施例13
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中底物(3aS,6aR)-硫内酯(II)中，R1＝甲基。本实施例中底物完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I) 收率为94.2％。
实施例14
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中底物(3aS,6aR)-硫内酯(II)中，R1＝环己烷。本实施例中底物完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I) 收率为93.7％。
实施例15
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中底物(3aS,6aR)-硫内酯(II)中，Ar＝3，4-二甲基苯基。本实施例中底物完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I)收率为93.9％。
实施例16
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中底物(3aS,6aR)-硫内酯(II)中，Ar＝3，4，5-三甲氧基苯基。本实施例中底物完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I)收率为93.4％。
实施例17
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中底物(3aS,6aR)-硫内酯(II)中，Ar＝萘基。本实施例中底物完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I) 收率为93.1％。
实施例18
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中底物(3aS,6aR)-硫内酯(II)中，R2＝甲基(Me)。本实施例中底物完全转化，产物乙烯基硫醚化合物(I) 收率为94.6％。
实施例19
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中的多层次结构微通道混合器换为了T型微混合器。本实施例中底物完全转化76％，产物乙烯基硫醚化合物(I)收率为61％。
实施例20
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中的多层次结构微通道混合器换为了Y型微混合器。本实施例中底物完全转化73％，产物乙烯基硫醚化合物(I)收率为57％。
实施例21
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中的多层次结构微通道混合器换为了同轴流动微混合器。本实施例中底物完全转化78％，产物乙烯基硫醚化合物(I)收率为63％。
实施例22
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中的多层次结构微通道混合器换为了静态混合器。本实施例中底物完全转化74％，产物乙烯基硫醚化合物(I)收率为59％。
对比例1
在氮气保护下，将(5-乙氧基-5-氧代戊基)溴化锌的N,N-二甲基甲酰胺溶液(200mL,0.2mol/L)以及醋酸钯(168mg,0.75mmol)置于反应瓶中，然后将(3aS,6aR)-硫内酯(II)(即式II中的R1＝-H,Ar＝-Ph)(33.8g,0.10mol) 溶解于四氢呋喃(250mL)和甲苯(75mL)的混合溶剂缓慢滴加于上述反应瓶内，在35℃条件下反应24小时，LC-MS监控显示底物(3aS,6aR)-硫内酯(II)完全转化，经分析，所得产物乙烯基硫醚化合物(I)的收率为82％。
需要说明的是，尽管在本文中已经对上述各实施例进行了描述，但并非因此限制本发明的专利保护范围。因此，基于本发明的创新理念，对本文所述实施例进行的变更和修改，或利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围之内。
Claims (16)
1.一种乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
(1)将含化合物(II)的底物液、含有机锌试剂(III)的溶液分别同时输送到多层次结构微通道混合器内进行混合，得到混合反应物料；
(2)将步骤(1)中从多层次结构微通道混合器流出的混合反应物料直接进入微通道反应器内进行连续反应；
(3)收集从微通道反应器流出的反应混合液，加入无机矿酸，经分离纯化处理，得到产物乙烯基硫醚化合物(I)；
其中乙烯基硫醚化合物(I)、化合物(II)的结构式如下所示：
其中，R1选自氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或对氯苯基；
Ar选自苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；
R2选自甲基或乙基。
2.如权利要求1所述的乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，其特征在于，所述有机锌试剂(III)中的R2选自甲基或乙基，有机锌试剂(III)的结构式如下所示：
3.如权利要求1所述的乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，其特征在于，所述含化合物(II)的底物液中包括化合物(II)、钯催化剂、第一有机溶剂；所述第一有机溶剂至少包括醚类和/或苯类；其中，所述醚类、苯类以任意体积比混合。
4.如权利要求3所述的乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，其特征在于，所述钯催化剂包括醋酸钯、二(三苯基膦)二氯化钯、钯碳、纳米钯、氢氧化钯/碳中的至少一种。
5.如权利要求3所述的乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，其特征在于，所述化合物(II)、钯催化剂的摩尔比为1：(0.001～0.008)。
6.如权利要求3所述的乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，其特征在于，所述含有机锌试剂(III)的溶液为有机锌试剂(III)溶于第二有机溶剂制成的溶液；所述第二有机溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、二氯亚砜中的至少一种。
7.如权利要求1所述的乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，其特征在于，所述多层次结构微通道混合器内化合物(II)、有机锌试剂(III)的摩尔比为1:(1～2.5)；通过控制输送到多层次结构微通道混合器内的底物液和含有机锌试剂(III)溶液的流量比控制所述多层次结构微通道混合器内化合物(II)、有机锌试剂(III)的摩尔比。
8.如权利要求1所述的乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，其特征在于，所述多层次结构微通道混合器内的温度为25～100℃；优选地，所述多层次结构微通道混合器内的温度为50～95℃。
9.如权利要求1所述的乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，其特征在于，所述微通道反应器选自管式微通道反应器或板式微通道反应器。
10.如权利要求9所述的乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，其特征在于，所述管式微通道反应器的内径为100μm～10mm；优选地，所述管式微通道反应器的内径为120μm～5.35mm。
11.如权利要求9所述的乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，其特征在于，所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道。
12.如权利要求11所述的乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，其特征在于，所述反应流体通道的水力直径为100μm～10mm；优选地，所述反应流体通道的水力直径为120μm～5.35mm。
13.如权利要求1所述的乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，其特征在于，所述混合反应物料在微通道反应器内停留的时间为1～30min；优选地，所述混合反应物料在微通道反应器内停留的时间为2～25min。
14.如权利要求1所述的乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法，其特征在于，所述分离纯化处理的步骤包括：萃取、饱和氯化钠水溶液洗涤、减压蒸馏、脱色，即得。
15.一种如权利要求1-14任一项所述的乙烯基硫醚化合物(I)的连续流制备方法所应用的微通道反应器，其特征在于，所述微通道反应器依次包括多层次结构微通道混合器、微通道反应器，所述多层次结构微通道混合器的出口与微通道反应器的入口连接；所述多层次结构微通道混合器设置有两个入口，其中一个入口与底物液进料泵连接，另一个入口与有机锌试剂(III)溶液进料泵连接；所述微通道反应器的出口与背压阀连接。
16.如权利要求15所述的微通道反应器，其特征在于，所述背压阀的背压范围为0.1～2MPa。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07188247A (ja) * | 1993-12-27 | 1995-07-25 | Sumitomo Chem Co Ltd | チオファン誘導体の製造法 |
| CN1333087A (zh) * | 2000-06-22 | 2002-01-30 | 梨星化学株式会社 | 二茂铁二膦钌络合物及使用该络合物作催化剂使d－噻吩的环外双键加氢制备d－四氢噻吩的方法 |
| CN101215293A (zh) * | 2008-01-10 | 2008-07-09 | 复旦大学 | (3aS,6aR)-1,3-取代苄基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑衍生物的制备方法 |
| WO2019154770A1 (en) * | 2018-02-07 | 2019-08-15 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Continuous process for the preparation of trazodone |
| CN112206695A (zh) * | 2020-09-16 | 2021-01-12 | 复旦大学 | 一种多层次结构微通道混合器及其流体混合方法 |
-
2022
- 2022-02-25 CN CN202210178788.XA patent/CN114891019B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07188247A (ja) * | 1993-12-27 | 1995-07-25 | Sumitomo Chem Co Ltd | チオファン誘導体の製造法 |
| CN1333087A (zh) * | 2000-06-22 | 2002-01-30 | 梨星化学株式会社 | 二茂铁二膦钌络合物及使用该络合物作催化剂使d－噻吩的环外双键加氢制备d－四氢噻吩的方法 |
| CN101215293A (zh) * | 2008-01-10 | 2008-07-09 | 复旦大学 | (3aS,6aR)-1,3-取代苄基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑衍生物的制备方法 |
| WO2019154770A1 (en) * | 2018-02-07 | 2019-08-15 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Continuous process for the preparation of trazodone |
| CN112206695A (zh) * | 2020-09-16 | 2021-01-12 | 复旦大学 | 一种多层次结构微通道混合器及其流体混合方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
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| PHOSPHINE-FRE PD(OAC)2-CATALYZED FUKUYAMA YOSH COUPILING REKACTION AZU MORI ET AL.: "Highly Efficient Phosphine-Free Pd(OAc)2-Catalyzed Fukuyama Coupling Reaction: Synthesis of a Key Intermediate for (+)-Biotin under Low Catalyst Loading", 《SYNLETT》, no. 15, pages 2233 - 2235 * |
| TOSHIAKI SHIMIZU ET AL.: "Palladium on charcoal-catalyzed Fukuyama coupling reaction", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 42, pages 429 - 432 * |
| 郭红卫: "微通道反应器在精细化工行业的安全应用", 《现代职业安全》, vol. 10, pages 92 - 95 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114891019B (zh) | 2024-06-04 |
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