CN103601736B - 一种微反应装置制备利福平的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种微反应装置制备利福平的方法，它包括如下步骤：（1）将利福霉素噁嗪溶于有机溶剂中，得到均相溶液；（2）将1‑甲基‑4‑硝基哌嗪溶于有机溶剂中，得到均相溶液；（3）将步骤（1）和步骤（2）得到的两种均相溶液分别同时泵入微反应装置中；（4）收集流出液体，即为利福平粗品。微反应器具有比表面积大，传递速率高，接触时间短，副产物少，传热、传质能力非常强；快速、直接放大，安全性高，操作性好等特点；微反应系统是呈模块结构的并行系统,具有便携性好特点，可实现在产品使用地分散建设并就地生产、供货,真正实现将化工厂便携化，并可根据市场情况增减通道数和更换模块来调节生产，具有很高的操作弹性。

Description

一种微反应装置制备利福平的方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种利用微反应装置制备抗结核药物利福平的方法。
背景技术
利福平发明于1965年，利福平的发现使结核病的治疗又发生了一次更大的飞跃，有的专家对利福平的抗结核作用评价非常高，认为现在抗痨治疗已进入利福平时代，并认为过去要手术治疗的结核病，有了利福平完全可以不需手术而把病情控制下来。
在中国专利1045993A中，公开“一种利福霉素钠盐S的制备方法”，它是酸性条件下用三氧化铁氧化法，制得利福霉素S，利福霉素S采用苟性钠法进行成盐反应，在pH8.5～10.5条件下制得利福霉素钠盐。由于强碱的使用不尽合理而产生了副反应，产品质量不好控制。利福霉素S钠盐是合成利福平的重要中间体。在中国专利1038101A中，介绍了一种“利福霉素S水提取新工艺”，其氧化剂使用酸性条件下的亚硝酸钠方法。此工艺由于在pH1-2的强酸条件下萃取，实践表明所得利福霉素S进行薄层分析，杂质点明显增多，严重影响中间体纯度。
上述工艺由于在强酸性条件下萃取，酸性或碱性下氧化反应，以较强的碱性条件进行成盐反应，所得的利福霉素S钠盐湿品还要经过长时间（约10小时）、较高温（约80～90℃）的真空干燥，处理过程均易引起一系列副反应发生，致使产品杂质含量高，多达20%左右。之后，利福霉素S钠盐再采用浓硫酸酸化的的方法游离出利福霉素S，最后经过环合反应和单一加大1-甲基-4-氨基哌嗪用量的方法进行缩合反应制得利福平。该方法生产利福平产品的质量不够理想。
微反应器是一种借助于特殊微加工技术以固体基质制造的可用于进行化学反应的三维结构元件。微反应器通常含有小的通道尺寸（当量直径小于500μm）和通道多样性，流体在这些通道中流动，并要求在这些通道中发生所要求的反应。这样就导致了在微构造的化学设备中具有非常大的表面积/体积比率。G.WieBmeier等人在微反应技术国际会议上描述了用于多相催化反应的微通道反应器。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种高效、无污染的利用微反应装置制备利福平的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种微反应装置制备利福平的方法，它包括如下步骤：
（1）将利福霉素噁嗪溶于有机溶剂中，得到均相溶液；
（2）将1-甲基-4-硝基哌嗪溶于有机溶剂中，得到均相溶液；
（3）将步骤（1）和步骤（2）得到的两种均相溶液分别同时泵入微反应装置中；
（4）收集流出液体，即为利福平粗品。
步骤（1）中，得到的均相溶液中，利福霉素噁嗪的浓度为0.1～1.0g/ml。
步骤（2）中，得到的均相溶液中，1-甲基-4-硝基哌嗪的浓度为0.01～0.1g/ml。
步骤（1）和（2）中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、醋酸、1,4-二氧六环或正丁醇。
步骤（3）中，所述的微反应装置由通过连接管顺序连接的料液进口、T型混合阀门、微通道反应器和料液出口。其中，所述的连接管的直径为0.1～20mm。进口与微通道反应器之间的连接管长度为10～50cm，微通道反应器与出口之间的连接管长度为10～70cm。其中，所述微通道反应器体积为1～10ml。
步骤（3）中，利福霉素噁嗪与1-甲基-4-硝基哌嗪的反应摩尔比为1:1～1.9，优选1:1。两种均相溶液流速均为0.1～1.0ml/min。
步骤（3）中，反应温度为30～80℃，反应停留时间为1～25min。
有益效果：微反应器具有比表面积大，传递速率高，接触时间短，副产物少，传热、传质能力非常强；快速、直接放大，安全性高，操作性好等特点；微反应系统是呈模块结构的并行系统,具有便携性好特点，可实现在产品使用地分散建设并就地生产、供货,真正实现将化工厂便携化，并可根据市场情况增减通道数和更换模块来调节生产，具有很高的操作弹性。本发明提供的利福平生产方法工艺简单、可连续生产，具有较高的操作安全性以及较高的选择性，反应体积小、时间短，催化剂可重复利用，对设备腐蚀较小；同时，利用微通道反应器的高效热传质能力以及易于直接放大的特征，转化化率高为90%以上，产品质量好、能耗低，是一种绿色环保高效的合成柠檬酸酯的方法。最重要的是降低了哌嗪的用量（减少用量三分之一以上），大大的降低生产成本。
附图说明
图1为本发明微通道反应器的结构示意图。
图2为本发明的反应式。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
以下微通道反应装置由通过连接管顺序连接的料液进口、T型混合阀门、微通道反应器和料液出口，具体组装见图1，其中两个反应原料储罐通过连接管连接各自的料液进口再分别与T型混合阀门连接，该连接管上分别设有泵，T型混合阀门通过连接管与微通道反应器连接，微通道反应器通过连接管与料液出口连接，所述原料罐为250ml的锥形瓶，微通道反应器型号为vapourtac R系列，购于德祥国际科技公司。实验中用到的试剂都为AR，均购自上海凌风化学试剂有限公司。
实施例1：
微通道反应装置中，连接管直径均为2.1mm，进液管长度为15cm，T型阀门与微通道反应器之间的连接管长度为25cm，微反应器与出口之间的连接管长度为20cm；微通道反应器容积为5ml。
1.取利福霉素噁嗪10.75g，用DMF常温搅拌成均相，得混合液体积25mL；2.用移液枪取1-甲基-4-硝基哌嗪0.80g，加入DMF稀释至25mL。将两种物料通过T型阀门混合泵入微通道反应器中。两种反应液流体以0.5mL/min流经微反应器，利福霉素噁嗪与1-甲基-4-硝基哌嗪的反应摩尔比为1:1，反应器温度为40℃，反应停留时间为5min，出口收集粗产品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为90.5%。
实施例2：
微通道反应器，与实施例1基本相同，不同之处仅在于：此微通道反应器的管路直径均为2.1mm，进液管长度为10cm，进口与微反应器之间的连接管长度为20cm，微反应器与出口之间的连接管长度为30cm；微通道反应器容积为4ml。
1.取利福霉素噁嗪10.75g，用四氢呋喃常温搅拌成均相，得混合液体积30mL；2.用移液枪取1-甲基-4-硝基哌嗪0.80g，加入四氢呋喃稀释至30mL。将种物料通过T型阀门混合泵入微通道反应器中。两种反应液流体以0.4mL/min流经微反应器，利福霉素噁嗪与1-甲基-4-硝基哌嗪的反应摩尔比为1:1，反应器温度为50℃，反应停留时间为6.25min，出口收集粗产品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为91.2%。
实施例3：
微通道反应器，与实施例1基本相同，不同之处仅在于：此微通道反应器的管路直径均为1.6mm，进液管长度为8cm，进口与微反应器之间的连接管长度为16cm，微反应器与出口之间的连接管长度为25cm；微通道反应器容积为6mL。
1.取利福霉素噁嗪10.75g，用醋酸常温搅拌成均相，得混合液体积20mL；2.用移液枪取1-甲基-4-硝基哌嗪0.80g，加入醋酸稀释至20mL。将种物料通过T型阀门混合泵入微通道反应器中。两种反应液流体以0.4mL/min流经微反应器，利福霉素噁嗪与1-甲基-4-硝基哌嗪的反应摩尔比为1:1，反应器温度为60℃，反应停留时间为6.25min。出口收集粗产品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为93.5%。
实施例4：
微通道反应器，与实施例1基本相同，不同之处仅在于：此微通道反应器的管路直径均为1.2mm，进液管长度为6cm，进口与微反应器之间的连接管长度为12cm，微反应器与出口之间的连接管长度为20cm；微通道反应器容积为8mL。
1.取利福霉素噁嗪10.75g，用醋酸常温搅拌成均相，得混合液体积25mL；2.用移液枪取1-甲基-4-硝基哌嗪0.80g，加入醋酸稀释至25mL。将种物料通过T型阀门混合泵入微通道反应器中。两种反应液流体以0.4mL/min流经微反应器，利福霉素噁嗪与1-甲基-4-硝基哌嗪的反应摩尔比为1:1，反应器温度为70℃，反应停留时间为6.25min。出口收集粗产品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为94.2%。
实施例5：
微通道反应器，与实施例1基本相同，不同之处仅在于：此微通道反应器的管路直径均为1.0mm，进液管长度为8cm，进口与微反应器之间的连接管长度为10cm，微反应器与出口之间的连接管长度为22cm；微通道反应器容积为6mL。
1.取利福霉素噁嗪10.75g，用醋酸常温搅拌成均相，得混合液体积15mL；2.用移液枪取1-甲基-4-硝基哌嗪0.80g，加入醋酸稀释至15mL。将种物料通过T型阀门混合泵入微通道反应器中。利福霉素噁嗪以0.1mL/min，1-甲基-4-硝基哌嗪以0.18ml/min流经微反应器，利福霉素噁嗪与1-甲基-4-硝基哌嗪的反应摩尔比为1:1，反应器温度为80℃，反应停留时间为17.8min。出口收集粗产品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为93.2%。

Claims (1)

1.一种微反应装置制备利福平的方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(1)将利福霉素噁嗪溶于有机溶剂中，得到均相溶液；
(2)将1-甲基-4-硝基哌嗪溶于有机溶剂中，得到均相溶液；
(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的两种均相溶液分别同时泵入微反应装置中；
(4)收集流出液体，即为利福平粗品；
步骤(3)中，所述的微反应装置由通过连接管顺序连接的料液进口、T型混合阀门、微通道反应器和料液出口；所述微通道反应器体积为1～10ml；
步骤(1)中，得到的均相溶液中，利福霉素噁嗪的浓度为0.1～1g/ml；
步骤(2)中，得到的均相溶液中，1-甲基-4-硝基哌嗪的浓度为0.01～0.1g/ml；
步骤(1)和(2)中，所述的有机溶剂为四氢呋喃或醋酸；
所述的连接管的直径为0.1～20mm；
进口与微通道反应器之间的连接管长度为10～50cm，微通道反应器与出口之间的连接管长度为10～70cm；
步骤(3)中，利福霉素噁嗪与1-甲基-4-硝基哌嗪的反应摩尔比为1:1，两种均相溶液流速均为0.1～1.0ml/min；
步骤(3)中，反应温度为30～80℃，反应停留时间为1～25min。
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