CN106632394A - 一种利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的一种利用釜式反应装置与微通道反应装置串联制备利福平的方法，在釜式反应装置中，以利福霉素S钠盐为原料反应得到N‑特丁‑1,3‑噁嗪(5,6‑C)利福霉素后，在微通道反应装置中和1‑甲基‑4‑氨基‑哌嗪反应，得到利福平。本发明实现了利福平的连续生产，产品质量好、成本低、利润高、绿色环保且节能高效，适于工业化应用。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法。
背景技术
利福平发明于1965年，利福平的发现使结核病的治疗发生了一次重大的飞跃，有的专家对利福平的抗结核作用评价非常高，认为现在抗痨治疗已进入利福平时代，并认为过去要手术治疗的结核病，有了利福平完全可以不需手术而把病情控制下来。
中国专利101486716A公开的“优质利福平的制备方法”中，利福霉素S钠盐先生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素，再与1-甲基-4-氨基-哌嗪反应生成利福平。由于反应的溶剂不同，需要得到第一步反应的产物N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素的粗品，再用正丁醇溶解才能继续反应。频繁更换溶剂导致产生的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素质量较差，副产物较多，影响下一步反应的效果进而影响整个反应产率；同时溶剂成本、热能成本以及废水处理成本巨大，不利于整条工艺的工业化的利益最大化。同时，若在常规釜式反应中，不更换溶剂直接反应，产率极低甚至不反应。该专利中，利福霉素S钠盐生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素步骤中运用醋酸水解钠盐，虽然醋酸酸性不强，反应温和但使用量较大，成本较高。
在法国专利2245631中，N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素生成利福平这步中需要4～5倍的1-甲基-4-氨基-哌嗪进行反应。中国专利101486716A中，需要2～2.4倍的1-甲基-4-氨基-哌嗪进行反应。由于1-甲基-4-氨基-哌嗪价格较为昂贵，成本费用对收益造成较大影响。
微反应器是一种借助于特殊微加工技术以固体基质制造的可用于进行化学反应的三维结构元件。微反应器通常含有小的通道尺寸(当量直径小于要求在10μm-1000μm)和通道多样性例如，锯齿形，心形等，流体在这些通道中流动，并要求在这些通道中发生所要求的反应。这样就导致了在微构造的化学设备中具有非常大的表面积/体积比率，由此产生了巨大的传质传热效果，是常规反应的千倍甚至是万倍,这就避免了局部过热，混合不匀等常规缺陷。G.WieBmeier等人在微反应技术国际会议上描述了用于多相催化反应的微通道反应器。之后，大量文献报道了微反应器在氧化、取代、加成、聚合等方面的应用。
发明内容
本发明所要解决的的技术问题是提供一种由利福霉素S钠盐连续生产制备利福平的方法，以提高反应产率，减少溶剂、原料使用量，减少副反应降低原料和环境成本。
为解决该技术问题，本发明提供的技术方案如下：
一种利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法，包括以下步骤：
(1)在第一釜式反应装置中，将利福霉素S钠盐置于含硫酸的N,N-二甲基甲酰胺中，反应得到游离的利福霉素，将反应溶液通过滤膜过滤，得到均相溶液；
(2)在第二釜式反应装置中，将步骤(1)中得到的均相溶液与二羟甲基特丁胺混合，反应得到N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素的均相溶液；
(3)将1-甲基-4-氨基-哌嗪溶于N,N-二甲基甲酰胺中，得到均相溶液；
(4)在微通道反应装置中，将醋酸与N,N-二甲基甲酰胺充分混合后和步骤(2)中得到的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素的均相溶液分别从泵A和泵B同时泵入第一混合阀门，充分混合后进入第二混合阀门，同时将步骤(3)中得到的均相溶液由泵C泵入第二混合阀门，充分混合后，混合溶液以恒定流速泵入微反应器反应；收集流出液体，即为利福平粗品。
步骤(1)中，所述硫酸的质量百分比浓度为98％以上，所述N,N-二甲基甲酰胺的纯度为99.5％以上；所述的利福霉素S钠盐和硫酸的摩尔比为1:0.5～2，优选为，1:0.5～0.9；所述的利福霉素S钠盐在N,N-二甲基甲酰胺中的浓度为0.3～1g/ml，优选为0.3-0.57g/mL；所述反应的温度为20～40℃，优选为25～40℃；所述反应的时间为0.5～1h，优选为45min-1h；所述滤膜的孔径小于30μm；所述利福霉素S钠盐纯度在72％-95％。
步骤(2)中，所述二羟甲基特丁胺的质量百分比浓度为98％以上。所述二羟甲基特丁胺与步骤(1)中得到的利福霉素的摩尔比为1.2～1.6：1，优选1.3～1.5:1；所述反应的温度为40～60℃，优选为45～60℃；所述反应的时间为1～4h，优选1.5～2h。
步骤(3)中，所述N,N-二甲基甲酰胺的纯度大于99.5％，所述的1-甲基-4-氨基-哌嗪的纯度大于98％，混合后得到均相溶液中，所述的1-甲基-4-氨基-哌嗪的浓度为0.2075～1.66mol/L，优选为0.28～0.43mol/L。
步骤(4)中，所述的醋酸与N,N-二甲基甲酰胺体积比为1:15～600，优选为1:100～200；所述泵A的流速为0.011～0.7ml/min，优选为0.043～0.117mL/min；所述泵B的流速为0.156～1.7ml/min，优选为0.3～1.6ml/min。所述泵C的流速为0.4～3.7ml/min，优选为0.4～3.6ml/min；所述恒定流速为泵A、B、C流速的总和。
步骤(4)中，所述混合溶液中，所述的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1～1.8，优选为1:1.5～1.8。
所述微通道反应装置包括泵A、泵B、泵C、第一混合阀门、第二混合阀门、微反应器和接收装置，泵A和泵B以并联方式通过连接管和第一混合阀门连接，第一混合阀门和泵C以并联方式通过连接管和第二混合阀门连接，第二阀门、微反应器和接收装置以串联方式通过连接管连接。
所述，泵A和泵C为溶液泵，泵B为浆料泵，以防止步骤(2)中的均相溶液因粘度较高，引起物料析出，导致管道堵塞。
所述微反应器体积为5～50ml，优选为10～40mL；(10-40)所述所述微反应器的加热温度为75～100℃，优选为80～90℃；所述反应的时间为4～25min，优选为7.4-25min。
所述微通道反应器中混合阀门可以为T型混合阀门，Y型混合阀门，倒Y型混合阀门等。
所述连接管的直径为0.5～4mm，长度为10～70cm，优选为10～50cm；所述微反应器的管路直径为0.5～4mm，优选为0.5～1mm；过细的管径虽然能有效增加比表面积，但是会导致液体流动压上升，可能造成堵塞，管子爆裂等不良情况，对于本发明使用的物料连接管需控制在以上优选范围中。
所述连接管的直径为0.5～4mm，包括进液管、混合阀门与微反应器之间的连接管，以及微反应器与接收装置之间的出液管，每段连接管的长度为7～70cm；所述微反应器的管路直径为0.5～4mm，其中第二混合阀门与微反应器之间的连接管长度和微反应器与接收装置之间的出液管长度优选为7～20cm，更优选为7～10cm。
进入微通道反应装置中的反应液都是均相溶液，如果溶液中存在较多的颗粒会使反应器堵塞，使容器压降升高，甚至反应不能有效进行，本发明采用均相溶液不但能使反应有效进行，产物纯度较高，还能减少后处理的负担。本发明所有反应的溶剂都是N,N-二甲基甲酰胺，现有技术中，利福霉素钠盐与二羟甲基特丁胺反应在N,N-二甲基甲酰胺下反应后，需更换溶剂，析出固体，再更换溶剂为正丁醇，继续下步反应，本发明中，第一步反应结束后仅需在醋酸稍事中和后直接在N,N-二甲基甲酰胺为溶剂的条件下进行下一步反应。
本反应利用微流场技术精确控制反应温度，整个工艺反应时间短，毒性和污染小，副反应小，选择性比常规工艺好，利福平产率可达80％以上，最重要的是能够将利福霉素S钠盐生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素生成利福平两步无缝连接在一起，不需要传统工艺的更换溶剂，析出固体等一系列后处理操作，大大节省了溶剂更换的热能、溶剂和酸的成本，废水处理成本，且在N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素生成利福平这步中进一步减少了1-甲基-4-氨基-哌嗪的用量，大大节省了原料成本。
有益效果：本发明实现了利福平的连续生产，产品质量好、成本低、利润高、绿色环保且节能高效，适于工业化应用。
附图说明
图1为本发明装置的结构示意图；其中1为第一釜式反应装置，2为第一釜式反应装置，3为泵A，4为泵B，5为泵C，6为第一混合阀门、7为第二混合阀门、8为微反应器,9为接收装置。
图2为本发明的反应方程式。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
下述实施例中，微通道反应器型号为vapourtac R系列，购于德祥国际科技公司。反应中所用的管径内径皆为1mm，混合阀门与微反应器之间的连接管长度为25cm，微反应器与接收装置之间的出液管长度为20cm，所用硫酸的浓度为98.3％，N,N-二甲基甲酰胺的纯度为99.5％，二羟甲基特丁胺的纯度为98％，1-甲基-4-氨基-哌嗪纯度为98％。
实施例1
取纯度为95％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和硫酸(2.84mL,0.0533mol)，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入二羟甲基特丁胺(9.86mL,0.0759mol)，45℃下搅拌2h；将1-甲基-4-氨基-哌嗪(10mL,0.086mol)置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.623mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为1.333mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.5，利用高效液相计算，产率为85.8％。
实施例2
取纯度为95％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和硫酸(2.84mL 0.0533mol)，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入二羟甲基特丁胺(9.86mL 0.0759mol)，45℃下搅拌2h；将10mL 0.086mol1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.117mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为1.68mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为3.6mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为7.4min，接反应液即为利福平粗品，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.5，利用高效液相计算，产率为80.2％。
实施例3
取纯度为95％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，40℃下搅拌1h后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羟甲基特丁胺，45℃下搅拌2h；将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.623mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为1.333mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.5，利用高效液相计算，产率为85.3％。
实施例4
取纯度为95％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(1.55mL,0.0292mol)硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入(9.86mL,0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将(10mL,0.086mol)1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.666mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为1.333mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.5，利用高效液相计算，产率为80.0％。
实施例5
取纯度为95％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入(11.37mL,0.0876mol)二羟甲基特丁胺，45℃下搅拌2h；将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.623mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为1.333mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.5，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为85.6％。
实施例6
取纯度为95％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羟甲基特丁胺，60℃下搅拌4h；将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.623mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为1.333mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.5，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为83.9％。
实施例7
取纯度为95％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入(9.86mL，0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将10mL，0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.623mL/min，将二者用倒Y型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为1.333mL/min，与上述液体用倒Y型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.5，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为86.9％。
实施例8
取纯度为72％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌1.5h；将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.623mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为1.333mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.5，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为80.2％。
实施例9
取纯度为95％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口烧瓶C中，加入93mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.533mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.467mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为1.1mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.5，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为79.8％。
实施例10
取纯度为95％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.0218mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.312mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为0.666mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为20mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.5，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为81.0％。
实施例11
取纯度为95％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.623mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为1.333mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为10mL，反应温度为80℃，反应时间为5min，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.5，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为78.2％。
实施例12
取纯度为95％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.623mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为1.333mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为20mL，反应温度为75℃，反应时间为10min，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.5，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为79.7％。
实施例13
取纯度为95％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.623mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为1.333mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为90℃，反应时间为20min，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.5，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为82.4％。
实施例14
取纯度为95％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羟甲基特丁胺,45℃下搅拌2h；将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.623mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为1.333mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为50mL，反应温度为75℃，反应时间为25min，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.5，接反应液即为利福平粗品，利用高效液相计算，产率为85.1％。
实施例15
取纯度为95％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羟甲基特丁胺，45℃下搅拌2h；将(6.66mL，0.057mol)1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.623mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为1.333mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1，利用高效液相计算，产率为74.8％。
实施例16
取纯度为95％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羟甲基特丁胺，45℃下搅拌2h；将(12mL，0.1032mol)1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.623mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为1.333mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.8，利用高效液相计算，产率为85.8％。
实施例17
取纯度为95％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羟甲基特丁胺，45℃下搅拌2h；将10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.011mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.156mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为0.4mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为10mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.5，利用高效液相计算，产率为85.8％。
实施例18
取纯度为95％利福霉素S钠盐(30g,0.0417mol)置于三口烧瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和2.029mL(0.038mol)硫酸，40℃下搅拌1h后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入7.042mL(0.0542mol)二羟甲基特丁胺，45℃下搅拌2h；将7.14mL(0.0614mol)1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.623mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为1.333mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品，反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.5，利用高效液相计算，产率为79.3％。
实施例19
取纯度为72％利福霉素S钠盐(42g,0.0584mol)置于三口烧瓶A中，加入140mLN,N-二甲基甲酰胺和硫酸(0.93mL,0.017mol)，常温下搅拌45min后，将反应液过滤；过滤完成后，将滤液置于三口烧杯瓶B中，加入二羟甲基特丁胺(9.86mL,0.0759mol)，45℃下搅拌1.5h；将1-甲基-4-氨基-哌嗪(10mL,0.086mol)置于三口烧瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌为均相溶液；由泵A抽取体积比为1:200的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速为0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口烧瓶B中的反应液，流速为0.623mL/min，将二者用T型混合阀混合；由泵C直接抽取三口烧瓶C中的液体，流速为1.333mL/min，与上述液体用T型混合阀混合并一同泵入微反应器中，微反应器容积为40mL，反应温度为80℃，反应时间为20min，接反应液即为利福平粗品。反应实际N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1.5，利用高效液相计算，产率为79.7％。
Claims (10)
1.一种利用釜式反应装置与微通道反应装置串联制备利福平的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在第一釜式反应装置中，将利福霉素S钠盐置于含硫酸的N,N-二甲基甲酰胺中，反应得到游离的利福霉素，将反应溶液通过滤膜过滤，得到均相溶液；
(2)在第二釜式反应装置中，将步骤(1)中得到的均相溶液与二羟甲基特丁胺混合，反应得到N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素的均相溶液；
(3)将1-甲基-4-氨基-哌嗪溶于N,N-二甲基甲酰胺中，得到均相溶液；
(4)在微通道反应装置中，将醋酸与N,N-二甲基甲酰胺充分混合后和步骤(2)中得到的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素的均相溶液分别从泵A和泵B同时泵入第一混合阀门，充分混合后进入第二混合阀门，同时将步骤(3)中得到的均相溶液由泵C泵入第二混合阀门，充分混合后，混合溶液以恒定流速泵入微反应器反应；收集流出液体，即为利福平粗品。
2.如权利要求1所述利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述硫酸的质量百分比浓度为98％以上，所述N,N-二甲基甲酰胺的纯度为99.5％以上；所述的利福霉素S钠盐和硫酸的摩尔比为1:0.5～2；所述的利福霉素S钠盐在N,N-二甲基甲酰胺中的浓度为0.3～1g/ml；所述反应的温度为20～40℃；所述反应的时间为0.5～1h。
3.如权利要求1所述利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述滤膜的孔径小于30μm。
4.如权利要求1所述利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述二羟甲基特丁胺的质量百分比浓度为98％以上，所述二羟甲基特丁胺与步骤(1)中得到的利福霉素的摩尔比为1.2～1.6:1；所述反应的温度为40～60℃；所述反应的时间为1～4h。
5.如权利要求1所述利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述N,N-二甲基甲酰胺的纯度大于99.5％，所述的1-甲基-4-氨基-哌嗪的纯度大于98％，混合后得到均相溶液中，所述的1-甲基-4-氨基-哌嗪的浓度为0.2075～1.66mol/L。
6.如权利要求1所述利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的醋酸与N,N-二甲基甲酰胺体积比为1:15～600；所述泵A的流速为0.011～0.7ml/min；所述泵B的流速为0.156～1.7ml/min；所述泵C的流速为0.4～3.7ml/min。
7.如权利要求1所述利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述混合溶液中，N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩尔比为1:1～1.8。
8.如权利要求1所述利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述微通道反应装置包括泵A、泵B、泵C、第一混合阀门、第二混合阀门、微反应器和接收装置，泵A和泵B以并联方式通过连接管和第一混合阀门连接，第一混合阀门和泵C以并联方式通过连接管和第二混合阀门连接，第二阀门、微反应器和接收装置以串联方式通过连接管连接。
9.如权利要求8所述利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法，其特征在于，所述微反应器体积为5～50ml；所述微反应器的加热温度为75～100℃；所述反应的停留时间为4～25min。
10.如权利要求8或9所述利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法，其特征在于，所述连接管的直径为0.5～4mm，长度为7～70cm；所述微反应器的管路直径为0.5～4mm。
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