CN111592466A - 一种左卡尼汀的微反应连续流合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种左卡尼汀的微反应连续流制备方法。现有制备方法存在操作繁琐、反应时间长和收率低等不足。本发明将(R)‑4‑卤代‑3‑羟基丁酸酯与三甲胺在碱存在下，于微通道反应器内连续进行季铵化和水解反应，即得左卡尼汀。本发明方法的反应时间仅几分钟，收率高，且工艺过程操作简便，易于工业化生产。

Description

一种左卡尼汀的微反应连续流合成方法
技术领域
本发明涉及左卡尼汀(I)的合成，具体地说是一种左卡尼汀的微反应连续流合成方法。
Figure BDA0002525531850000011
背景技术
左卡尼汀(L-Carnitine，I)，又称左旋肉碱、维生素BT，是脂肪代谢过程中的一种关键递质，主要功能是促进脂肪酸进入线粒体氧化分解，为细胞提供能量。其应用广泛，可用于肉碱缺乏症，治疗各种缺血性心脏病、肝病、肾病以及肌肉运动障碍等，也可用于食品添加剂和饲料添加剂等。WO 2007/139238、US 4895979、EP 0339764、JP 1989211551均描述了由(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯与27～30％三甲胺水溶液在水相中进行季胺化，再经盐酸水解制备(I)的方法。该法反应时间虽短(3～5小时)，但收率最高的仅为46％。WO 00/29370和US 2002/0165408是将(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯与高浓度三甲胺水溶液(45％)进行与上述相同的两步反应制备(I)，收率大幅度提高到70～75％，但反应时间长达24～60小时。US 4710468先将上述同样手性中间体的甲醇或乙醇溶液与25％三甲胺水溶液进行相同的反应制备(I)，但该工艺放大到百克级规模时(I)的收率显著下降，不宜工业规模生产。CN100348573C和CN 102952028A公开了在无机碱存在下(R)-4-氯-3-羟基丁酸酯与三甲胺水溶液制备(I)的方法，总收率较高，但此工艺需在低温条件下长达24～48小时方能完成，效率低、能耗高。JP 1990142758和CN 103012177B分别叙述了(R)-4-氯-3-羟基丁酸酯的有机溶液与三甲胺气体在有机碱存在下进行气-液反应制备(I)的工艺，(I)的总收率可达69～76％，但反应条件要求苛刻，操作繁复。美国威斯康星大学麦迪逊分校Zhou等在J.Am.Chem.Soc.(1983,105:5925-5926)报道了(R)-4-氯-3-羟基丁酸辛酯与三甲胺乙醇溶液进行上述反应，其(I)的总收率也很低，仅为45％。上述所有的方法均在传统间歇式搅拌反应釜中进行。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有左卡尼汀制备工艺中，传统间歇釜式三甲胺季铵化反应时间长、副反应多和收率低的问题，而提供了一种微反应连续流合成方法，该方法的反应时间极大缩短，产物收率显著提高，操作简便，易于工业化生产。需特别指出，采用微通道反应器进行三甲胺季铵化和水解反应连续制备左卡尼汀的方法迄今无任何文献报道。
为实现上述目的，本发明所采用的具体技术方案为：
本发明将(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯(II)与含无机碱的三甲胺水溶液同时泵入微混合器中进行混合后进入微通道反应器进行连续季铵化和水解反应，即得左卡尼汀(I)。
本发明合成反应式如下：
Figure BDA0002525531850000021
式(II)中X＝F、Cl、Br或I；R＝C1～C4的烷基。
本发明所用无机碱是碱金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，或碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。
本发明所用三甲胺水溶液中三甲胺的质量百分浓度为3％～45％。
本发明所用三甲胺水溶液中三甲胺与无机碱的摩尔比为0.6～4。
本发明反应过程中，控制进入微混合器的(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯(II)与三甲胺的摩尔比为0.1～5；微通道反应器内的反应温度为-40～100℃；微通道反应器内的背压为0.1～3Mpa；反应物料在微通道反应器内的停留时间控制在0.2～30分钟。
本发明所用微混合器包括两个平行的工艺通道，其中一个工艺通道只有一个入口，另一个工艺通道有一个入口和一个出口，两个工艺通道之间的壁面上布满微孔，微孔的中心线垂直于两个工艺通道的轴线。微孔的水力直径在1～300微米之间，微孔间距在0.1微米～1.5毫米之间。工艺通道的横截面可以为圆形或矩形，工艺通道的水力直径在0.1～20毫米之间。只有一个入口的工艺通道的长度为5～30毫米，有一个入口和一个出口的工艺通道的长度为32～100毫米。
微通道反应器可以是微管式反应器或板式结构微通道反应器。
微管式反应器的内径为100微米～10毫米。
板式结构微通道反应器的反应流体通道的水力直径为100微米～10毫米。
优选地，采用如下反应条件及微反应设备结构参数可以获得更好的反应效果：
三甲胺水溶液中三甲胺的质量百分浓度为4％～30％；
三甲胺水溶液中三甲胺与无机碱的摩尔比为0.8～3；
进入微混合器的反应物料中，(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯(II)与三甲胺的摩尔比为0.2～3；
微通道反应器内的反应温度为-20～60℃；
微通道反应器内的背压为0.2～2.5Mpa；
反应物料在微通道反应器内的停留时间控制在0.5～20分钟；
微混合器中，两个工艺通道间的壁面上的微孔水力直径为5～250微米，微孔间距为0.2微米～1.0毫米；
工艺通道的水力直径为0.2～10毫米；
只有一个入口的工艺通道的长度为7～25毫米，有一个入口和一个出口的工艺通道的长度为35～60毫米；
微管式反应器的内径为120微米～5.35毫米；
板式结构微通道反应器的反应流体通道的水力直径范围为120微米～5.35毫米。
有益效果：针对现有技术的不足，本发明采用微通道反应器连续进行(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯(II)的三甲胺季铵化和水解反应制备左卡尼汀。在微通道反应器内，反应在几分钟内即可定量完成，收率大于95％。与现有的工艺技术相比，本发明方法将反应时间缩短至几分钟，副反应得到最大程度抑制，产物收率显著提高。此外，反应过程的多相混合、传质与反应过程在微混合器及微通道反应器内完成，操作简便，成本低，过程连续，自动化程度高，效率高，且无需常规搅拌装置，从而简化反应器结构，减少动力能耗。
附图说明
图1为实施例1、2和3的反应流程示意图，图1的标记说明如下：
1：反应底物；2：三甲胺水溶液；3：微混合器；4：微管式反应器；5：温控油浴；6：T型混合器；7：盐酸水溶液。
图2为实施例4的反应流程示意图，图2的标记说明如下：
1：反应底物；2：三甲胺水溶液；3：微混合器；4：微反应器温控介质进口；5：板式结构微通道反应器；6：微反应器温控介质出口；7：T型混合器；8：盐酸水溶液。
图3为实施例5的反应流程示意图，图3的标记说明如下：
1：三甲胺气体；2：碱液；3：T型混合器；4：反应底物；5：三甲胺水溶液储罐；6：泵；7：微混合器；8：微管式反应器；9：温控油浴；10：T型混合器：11：盐酸水溶液。
图4为实施例6的反应流程示意图，图4的标记说明如下：
1：三甲胺气体；2：碱液；3：T型混合器；4：反应底物；5：三甲胺水溶液储罐；6：泵；7：微混合器；8：微反应器温控介质入口；9：板式结构微通道反应器；10：微反应器温控介质出口；11：T型混合器；12：盐酸水溶液。
图5为所述微混合器的结构示意图，图5的标记说明如下：
1：第一工艺通道的入口；2：第一工艺通道；3：位于两工艺通道之间壁面上的连接两个工艺通道的微孔；4：第二工艺通道的入口；5：第二工艺通道；6：第二工艺通道的出口。
图6为板式结构微通道反应器示意图。
具体实施方式
实施例1
微通道反应器采用316L不锈钢微管式反应器，管外径1.6毫米，内径1.0毫米，总体积7.85毫升。反应流程参见图1。
先配制质量百分浓度为4.77％的氢氧化钠水溶液和质量百分浓度为10％的盐酸水溶液，然后将三甲胺气体通入到上述氢氧化钠水溶液中，配制质量百分浓度为12％的三甲胺水溶液。将三甲胺水溶液和底物(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯同时泵入微混合器(3)，分别调节两股物料的体积流量，使得底物与三甲胺的摩尔比为0.25，两股物料在微混合器(3)内混合，之后进入微通道反应器(4)，微通道反应器(4)内的温度为10℃，背压为0.3Mpa，混合物料在反应流体通道内边流动边反应，停留7分钟后从出口流出，流出微通道反应器的反应混合液与质量百分浓度为10％的盐酸水溶液在T型混合器(6)混合，调节盐酸水溶液的体积流量，使T型混合器(6)出口混合液的pH为6。取样分析，用Agilent液相色谱仪作定量检测，以峰面积定量反应底物和产物浓度。经分析，底物完全转化，产物左卡尼汀的收率为95.4％。
实施例2
微通道反应器采用聚四氟乙烯(PTFE)微管式反应器，管外径1.6毫米，内径0.9毫米，总体积9.54毫升。反应流程参见图1。
先配制质量百分浓度为6.34％的氢氧化钠水溶液和质量百分浓度为8％的盐酸水溶液，然后将三甲胺气体通入到上述氢氧化钠水溶液中，配制质量百分浓度为15％的三甲胺水溶液。将三甲胺水溶液和底物(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯同时泵入微混合器(3)，分别调节两股物料的体积流量，使得底物与三甲胺的摩尔比为0.3，两股物料在微混合器(3)内混合，之后进入微通道反应器(4)，微通道反应器(4)内的温度为18℃，背压为0.4Mpa，混合物料在反应流体通道内边流动边反应，停留7.3分钟后从出口流出，流出微通道反应器的反应混合液与质量百分浓度为8％的盐酸水溶液在T型混合器(6)混合，调节盐酸水溶液的体积流量，使T型混合器(6)出口混合液的pH为6。取样分析，用Agilent液相色谱仪作定量检测，以峰面积定量反应底物和产物浓度。经分析，底物完全转化，产物左卡尼汀的收率为96.2％。
实施例3
微通道反应器采用304不锈钢微管式反应器，管子外径3.2毫米，内径2.2毫米，总体积38毫升。反应流程参见图1。
先配制质量百分浓度为3.6％的氢氧化钠水溶液和质量百分浓度为7％的盐酸水溶液，然后将三甲胺气体通入到上述氢氧化钠水溶液中，配制质量百分浓度为8％的三甲胺水溶液。将三甲胺水溶液和底物(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯同时泵入混合器(3)，分别调节两股物料的体积流量，使得底物与三甲胺的摩尔比为0.32。两股物料在微混合器(3)内混合，之后进入微通道反应器(4)，微通道反应器(4)内的温度为12℃，背压为0.5Mpa，混合物料在反应流体通道内边流动边反应，停留8分钟后从出口流出，流出微通道反应器的反应混合液与质量百分浓度为7％的盐酸水溶液在T型混合器(6)混合，调节盐酸水溶液的体积流量，使T型混合器(6)出口混合液的pH为6。取样分析，用Agilent液相色谱仪作定量检测，以峰面积定量反应底物和产物浓度。经分析，底物完全转化，产物左卡尼汀的收率为95.2％。
实施例4
微通道反应器采用316L不锈钢材质的板式结构微通道反应器，反应器为长方体，长12厘米，宽10厘米，厚3厘米，包括一个中间的反应层和上下两个换热层，反应流体通道位于中间的反应层，反应流体通道的尺寸为400微米(深)×600微米(宽)，总体积9.6毫升。反应流程参见图2。
先配制质量百分浓度为4.51％的氢氧化钠水溶液和质量百分浓度为10％的盐酸水溶液，然后将三甲胺气体通入到上述氢氧化钠水溶液中，配制质量百分浓度为10％的三甲胺水溶液。将三甲胺水溶液和底物(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸丁酯同时泵入微混合器(3)，分别调节两股物料的体积流量，使得底物与三甲胺的摩尔比为0.25。两股物料在微混合器(3)内混合，之后进入微通道反应器(5)，微通道反应器(5)内的温度为15℃，背压为0.6Mpa，混合物料在反应流体通道内边流动边反应，停留7.8分钟后从出口流出，流出微通道反应器的反应混合液与质量百分浓度为10％的盐酸水溶液在T型混合器(7)混合，调节盐酸水溶液的体积流量，使T型混合器(7)出口混合液的pH为6。取样分析，用Agilent液相色谱仪作定量检测，以峰面积定量反应底物和产物浓度。经分析，底物完全转化，产物左卡尼汀的收率为97.6％。
实施例5
微通道反应器采用304不锈钢微管式反应器，管子外径3.2毫米，内径2.2毫米，总体积38毫升。反应流程参见图3。
先配制质量百分浓度为6.3％的氢氧化钠水溶液和质量百分浓度为10％的盐酸水溶液。将三甲胺气体与氢氧化钠水溶液输送到T型混合器(3)，两者通过T型混合器(3)混合，控制三甲胺气体流量和氢氧化钠水溶液体积流量的比例得到质量百分浓度为14.9％的三甲胺水溶液于储罐(5)收集。接着，用泵将三甲胺水溶液和底物(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯泵入微混合器(7)，分别调节两股物料的体积流量，使得底物与三甲胺的摩尔比为0.3。两股物料在微混合器(7)内混合，之后进入微通道反应器(8)，微通道反应器(8)内的温度为11℃，背压为0.35Mpa，混合物料在反应流体通道内边流动边反应，停留8.2分钟后从出口流出，流出微通道反应器的反应混合液与质量百分浓度为10％的盐酸水溶液在T型混合器(10)混合，调节盐酸水溶液的体积流量，使T型混合器(10)出口混合液的pH为6。取样分析，用Agilent液相色谱仪作定量检测，以峰面积定量反应底物和产物浓度。经分析，底物完全转化，产物左卡尼汀的收率为95.6％。
实施例6
微通道反应器采用Chemtrix
Figure BDA0002525531850000071
微反应器，总体积9.6毫升。反应流程参见图4。
先配制质量百分浓度为7.11％的氢氧化钠水溶液和质量百分浓度为10％的盐酸水溶液。将三甲胺气体与氢氧化钠水溶液输送到T型混合器(3)，两者通过T型混合器(3)混合，控制三甲胺气体流量和氢氧化钠水溶液体积流量的比例得到质量百分浓度为16.8％的三甲胺水溶液于储罐(5)收集。接着，用泵将三甲胺水溶液和底物(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸丙酯同时泵入微混合器(7)，分别调节两股物料的体积流量，使得底物与三甲胺的摩尔比为0.31。两股物料在微混合器(7)内混合，之后进入微通道反应器(9)，微通道反应器(9)内的温度为12℃，背压为0.6Mpa，混合物料在反应流体通道内边流动边反应，停留7.6分钟后从出口流出，流出微通道反应器的反应混合液与质量百分浓度为10％的盐酸水溶液在T型混合器(11)混合，调节盐酸水溶液的体积流量，使T型混合器(11)出口混合液的pH为6。取样分析，用Agilent液相色谱仪作定量检测，以峰面积定量反应底物和产物浓度。经分析，底物完全转化，产物左卡尼汀的收率为96.1％。
上述实施例1～6中，也可先直接收集从微通道反应器出来的反应混合物料，再用盐酸调节其pH值为6，然后用液相色谱仪作定量检测。
对比例1：
间歇釜式合成在100毫升圆底烧瓶内进行，将圆底烧瓶放置于10℃的水浴中，先加入12％的三甲胺水溶液(含4.77％的氢氧化钠)34毫升，再加入反应底物(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯2.42毫升，开始反应。定时取样分析，反应1小时，反应底物的转化率约56％，反应2小时，反应底物的转化率约73％，反应3小时，反应底物的转化率约86％，反应7小时，反应底物的转化率约97％，产物左卡尼汀的收率为77％。
对比例2：
间歇釜式合成在250毫升圆底烧瓶内进行，将圆底烧瓶放置于15℃的水浴中，先加入10％的三甲胺水溶液(含4.51％的氢氧化钠)70毫升，再加入反应底物(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸丁酯5.76毫升，开始反应。定时取样分析，反应1小时，反应底物的转化率约35％，反应2小时，反应底物的转化率约52％，反应3小时，反应底物的转化率约61％，反应8小时，反应底物的转化率约76％，反应17小时，反应底物的转化率约98％，产物左卡尼汀的收率为71％。
对比例1和实施例1的投料比相同，对比例2和实施例4的投料比相同。通过比较发现，与间歇搅拌釜式合成方式相比，本发明采用微通道反应器连续制备左卡尼汀的方法极大缩短了反应时间，副反应得到最大程度抑制，产物左卡尼汀的收率显著提高。
以上所述仅是本发明的具体实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，虽然本发明已以具体实施例公开如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，当可利用上述公开的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种左卡尼汀(I)的微反应连续流制备方法，
Figure FDA0002525531840000011
其特征在于，将(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯(II)与含无机碱的三甲胺水溶液同时泵入微混合器中进行混合后进入微通道反应器进行连续季铵化和水解反应，即得左卡尼汀(I)；
Figure FDA0002525531840000012
式中X＝F、Cl、Br或I；R＝C1～C4的烷基；
制备条件为：
(1)三甲胺水溶液中三甲胺的质量百分浓度为3％～45％；
(2)三甲胺水溶液中三甲胺与无机碱的摩尔比为0.6～4；
(3)所述的无机碱是碱金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，或碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；
(4)进入微混合器的反应物料中，(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯(II)与三甲胺的摩尔比为0.1～5；
(5)微通道反应器内的反应温度为-40～100℃；
(6)微通道反应器内的背压为0.1～3Mpa；
(7)反应物料在微通道反应器内的停留时间为0.2～30分钟。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，三甲胺水溶液中三甲胺的质量百分浓度为4％～30％，三甲胺与无机碱的摩尔比为0.8～3。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进入微混合器的反应物料中，(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯(II)与三甲胺的摩尔比为0.2～3。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，微通道反应器内的反应温度为-20～60℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，微通道反应器内的背压为0.2～2.5Mpa。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应物料在微通道反应器内的停留时间为0.5～20分钟。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，微混合器包括两个平行的工艺通道，其中一个工艺通道只有一个入口，另一个工艺通道有一个入口和一个出口，两个工艺通道之间的壁面上布满微孔，微孔的中心线垂直于两个工艺通道的轴线；微孔的水力直径在1～300微米之间，微孔间距在0.1微米～1.5毫米之间；工艺通道的横截面为圆形或矩形；工艺通道的水力直径在0.1～20毫米之间；所述只有一个入口的工艺通道的长度为5～30毫米；所述有一个入口和一个出口的工艺通道的长度为32～100毫米。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，微通道反应器是微管式反应器或板式结构微通道反应器。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，微管式反应器的内径为100微米～10毫米。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，板式结构微通道反应器的反应流体通道的水力直径为100微米～10毫米。
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