CN112694482B - 利用微通道反应器制备青蒿琥酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用微通道反应器制备青蒿琥酯的方法，涉及医药合成技术领域，包括以下步骤：(1)将双氢青蒿素溶液、丁二酸酐溶液分别送至预混器中预混形成混合液；(2)将混合液送至微通道模块中反应完全，产生的反应液依次经pH调节槽、分液釜、干燥釜和过滤器处理得滤液；(3)滤液经后处理得目标产物青蒿琥酯。该方法选择性高、纯度高、收率高、固废少、有利于环保、便于工业化生产的利用。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种利用微通道反应器制备青蒿琥酯的方法。
背景技术
青蒿琥酯为疟原虫红内期无性体快速杀虫剂，对抗氯喹的恶性疟原虫有效，服后能迅速控制疟疾的急性发作，用于凶险性疟疾如脑型、黄疸型等的抢救以及恶性疟的治疗。Efferth T等人通过体外实验研究表明，青蒿琥酯具有显著的肿瘤细胞杀伤作用，且不易产生耐药性。近20年来对青蒿琥酯的研究表明，青蒿琥酯通过多种机制发挥其抗肿瘤作用，在有效剂量范围内对肿瘤细胞选择抑制性高，毒副作用小，这些优点使之有可能成为新型的抗肿瘤药物。
中国专利申请CN106565738A公开了一种青蒿琥酯的制备方法，包含有以下步骤：在二氯甲烷中加入双氢青蒿蒿素，再加入甲醇、高氯酸，反应10-15分钟，加入无水碳酸钠终止反应，将反应液过滤；在55℃左右水浴中浓缩经过滤的反应液；经浓缩后的母液冷冻结晶，离心过滤，即得粗晶；粗晶用甲醇65℃热溶成饱和溶液，冷却结晶，离心过滤；将结晶在温度55℃，真空干燥120分钟，即得成品。其缺陷在于：一、间歇式操作，单位时间产能低，能耗大；二、需多次浓缩结晶，导致收率降低，进而影响原子利用率降低；三、强碱弱酸盐使用量较大，造成大量固废和废液。中国专利申请CN107793427A公开了一种青蒿琥酯的制备方法，包括酯化、纯化、精制步骤，其同样存在以上缺陷，且选用的氯仿作为溶剂，具有强烈毒性，不利于环境保护。中国专利申请CN110938080A公开了一种青蒿琥酯的制备方法，其以双氢青蒿素为起始原料，以三氯甲烷为溶剂，在三乙胺的作用下，与琥珀酸酐发生酯化反应，并经过结晶、精制过程，得到了纯度高达99.5％以上的青蒿琥酯，得率高达140％，较传统工艺相比，显著提高了青蒿琥酯的产率，但其同样存在以上缺陷。中国专利申请CN106946904A公开了一种青蒿琥酯的优化的制备方法，以氢青蒿素和丁二酸酐为原料，采用滴加工艺和精滤精制法，得到高产率高纯度的青蒿琥酯。该工艺流程简单、设备要求低、操作方便、高原子经济性、低碳环保，非常适于工业化大生产，但原料滴加及搅拌反应时间长，降低了制备效率。
目前已公开的青蒿琥酯制备方法主要存在以下问题：
1.制备效率低。间歇式操作，产能低、能耗大；
2.收率低。需多次浓缩结晶，导致收率降低，进而影响原子利用率降低；
3.对环境伤害较大。原料毒性大或酸碱性较强，造成大量固废和废液污染环境。
微通道反应器由于尺寸的微细化使得微通道中化工流体的传热、传质性能与常规系统相比有很大的提高，能够满足可持续与高新技术发展的需要，还可以满足连续规模化生产，因此受到人们广泛关注。微通道反应器有极大的比表面积，由此带来的根本优势是极大的换热效率和混合效率，可以精确控制反应温度和反应物料按精确配比瞬时混合，从而大大缩短了原料的反应时间，提高收率、选择性、安全性和产品质量。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供一种原料反应时间短、选择性高、纯度高、收率高、固废少，并有利于环保、便于工业化生产的利用微通道反应器制备青蒿琥酯的方法。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
一种利用微通道反应器制备青蒿琥酯的方法，包括以下步骤：
(1)将双氢青蒿素溶液、丁二酸酐溶液分别送至预混器中预混形成混合液；
(2)将混合液送至微通道模块中反应完全，产生的反应液依次经pH调节槽、分液釜、干燥釜和过滤器处理得滤液；
(3)滤液经后处理得目标产物青蒿琥酯；
其中，所述青蒿琥酯的化学结构如下(Ⅰ)所示：
进一步地，步骤(1)中所述双氢青蒿素溶液按照以下步骤制备：将双氢青蒿素、三乙胺和二氯甲烷在30℃以上的温度下搅拌配制而成。
进一步地，步骤(1)中所述丁二酸酐溶液按照以下步骤制备：将丁二酸酐与二氯甲烷在室温下搅拌配制而成。
进一步地，步骤(1)中所述双氢青蒿素与丁二酸酐的摩尔比为1:1-1.4。
优选地，步骤(1)中所述双氢青蒿素与丁二酸酐的摩尔比为1:1.2-1.4。
进一步地，步骤(1)中所述双氢青蒿素溶液的质量浓度为5-15％，丁二酸酐溶液的质量浓度为5-25％。
进一步地，所述步骤(1)中预混器和步骤(2)中微通道模块组成微通道反应器，微通道反应器连接的设备还包括pH调节槽、分液釜、过滤器、搅拌析晶釜、干燥釜和储罐，连接顺序依次为预混器、微通道模块、pH调节槽、储罐、分液釜、干燥釜、过滤器、搅拌结晶釜、干燥釜和储罐。
进一步地，步骤(2)中所述微通道模块中微通道的水力直径为100-1000μm，长度优选为20-100m，温度通过温控槽控制在25-60℃，混合液在微通道的停留时间优选为20-100s，pH调节槽的pH值为5-7。优选地，pH调节槽的pH值为5-6。
进一步地，步骤(3)中所述后处理包括：浓缩、搅拌析晶和干燥；搅拌析晶温度为-5-10℃，干燥温度为40-50℃。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1.反应充分，收率高。微通道反应器管径小、比表面积大，实验条件控制精准，原料混合更加均匀，从而大大提高摩尔收率。
2.反应迅速，效率高。微通道反应器的管径小，分子扩散现象极为明显，能够在极快的速度(25μm/ms)下均匀分散，这样原料能够以精确比例瞬间完成均匀混合。反应原料混合的均匀性大大提高，反应原料接触更加充分，大大缩短了原料的反应时间和生产周期。
3.产物纯度高，品质好。温度控制精确，有效消除局部过热现象，使得产物的选择性大大提高，有效降低副产物的生成，大大提升产品品质。微通道反应器使整个反应系统无放大效应，便于工业应用。
4.对环境友好。未使用强酸碱性原料，对环境伤害小。
附图说明
图1为本发明使用的生产设备的布置结构示意图。图中所述文字标注表示为：1、微型泵；2、微型泵；3、预混器；4、温控槽；5、微通道反应器；6、微通道模块；7、带调节阀的出料管；8、pH调节槽；9、带调节阀的出料管；10、分液釜；11、带调节阀的出料管；12、分液釜；13、带调节阀的出料管；14、干燥釜；15、带调节阀的出料管；16、过滤器；17、带调节阀的出料管；18、搅拌析晶釜；19、带调节阀的出料管；20、干燥釜；21、带调节阀的出料管；22、储罐；23、取样阀；24、储罐。
图2为本发明制得的青蒿琥酯的1H-NMR谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
值得说明的是，下列实施例中所用的材料、试剂等均可从商业途径得到。
本发明利用微通道反应器制备青蒿琥酯，使用的生产设备的结构如图1所示，包括设置在温控机构中的微通道反应器5、以及依次连通的pH调节槽8、分液釜10、分液釜12、干燥釜14、过滤器16、搅拌析晶釜18、干燥釜20。
温控机构包括温控槽4，温控槽4内设置有冷却液，冷却液通过循环泵不断循环。
微通道反应器5包括相互连通的预混器3和微通道模块6，预混器3上连通有微型泵1、微型泵2。微通道模块6的出料端设置有带调节阀的出料管7，带调节阀的出料管7上还设置有取样阀23，pH调节槽8上设置有储罐24。带调节阀的出料管7依次连通pH调节槽8、带调节阀的出料管9、分液釜10、带调节阀的出料管11、分液釜12、带调节阀的出料管13、干燥釜14、带调节阀的出料管15、过滤器16、带调节阀的出料管17、搅拌析晶釜18、带调节阀的出料管19、干燥釜20、带调节阀的出料管21和储罐22。
实施例1
取450g双氢青蒿素溶于4300g二氯甲烷中，加入250g三乙胺，30℃下搅拌混匀得质量浓度为9％的双氢青蒿素溶液；取450g丁二酸酐溶于4050g二氯甲烷中，室温下搅拌混匀得质量浓度为10％的丁二酸酐溶液。
(1)设定温控槽的温度在25℃，取质量浓度为9％的双氢青蒿素溶液3159g、质量浓度为10％的丁二酸酐溶液1001g分别由两个微型泵同步泵送进入至预混器中预混形成混合液。其中，双氢青蒿素溶液的流速为15.47mL/min，丁二酸酐的流速为13.93mL/min；双氢青蒿素和丁二酸酐的摩尔比为1:1。
(2)预混器中的混合液注入至微通道内进行反应，微通道的水力直径500μm，微通道的长度为100m，反应物料在微通道内停留40s。从取样阀取样后气相色谱法检测得双氢青蒿素转换率为99.83％。
微通道中反应完全产生的反应液由出料管向外输出至pH调节槽中，向pH调节槽中滴加盐酸，pH达到5时，pH调节槽中物料经过出料管进入至分液釜内进行浓缩、萃取、分液，分液釜内的有机相经过出料管进入下一个分液釜内进行浓缩、萃取、分液得有机相，有机相经过出料管进入至干燥釜内进行除水，干燥釜内的有机相经过出料管进入过滤器中进行过滤。
(3)滤液经出料管进入搅拌析晶釜中进行低温浓缩搅拌析晶，搅拌析晶釜中温度为-5℃，再进入干燥釜进行干燥，干燥釜温度设定为40℃，待检测得干燥釜中溶剂含量小于0.5％后，结束干燥，得目标产物青蒿琥酯，纯度为99.72％，摩尔收率为97.27％。
实施例2
取400g双氢青蒿素溶于4400g二氯甲烷中，加入200g三乙胺，30℃下搅拌混匀得质量浓度为8％的双氢青蒿素溶液；取480g丁二酸酐溶于2520g二氯甲烷中，室温下搅拌混匀得质量浓度为16％的丁二酸酐溶液。
(1)设定温控槽的温度在40℃，将质量浓度为8％的双氢青蒿素溶液3554g、质量浓度为16％的丁二酸酐溶液876g分别由两个微型泵同步泵送进入至预混器中预混形成混合液。其中，双氢青蒿素溶液的流速为18.38mL/min，丁二酸酐溶液的流速为11.02mL/min；双氢青蒿素和丁二酸酐的摩尔比为1:1.4。
(2)预混器中的混合液注入至微通道内进行反应，微通道的水力直径500μm，微通道的长度为50m，反应物料在微通道内停留80s。从取样阀取样后气相色谱法检测得双氢青蒿素转换率为99.78％。
微通道中反应完全产生的反应液由出料管向外输出至pH调节槽中，向pH调节槽中滴加盐酸，pH至达到6时，pH调节槽中物料经过出料管进入至分液釜内进行浓缩、萃取、分液，分液釜内的有机相经过出料管进入下一个分液釜内进行浓缩、萃取、分液得有机相，有机相经过出料管进入至干燥釜内进行除水，干燥釜内的有机相经过出料管进入过滤器中进行过滤。
(3)滤液经出料管进入搅拌析晶釜中进行低温浓缩搅拌析晶，搅拌析晶釜中温度为10℃，再进入干燥釜进行干燥，干燥釜温度设定为45℃，待检测得干燥釜中溶剂含量小于0.5％后，结束干燥，得目标产物青蒿琥酯，纯度为99.43％，摩尔收率为96.55％。
实施例3
取300g双氢青蒿素溶于2050g二氯甲烷中，加入150g三乙胺，30℃下搅拌混匀得质量浓度为12％的双氢青蒿素溶液；取360g丁二酸酐溶于1080g二氯甲烷中，室温下搅拌混匀得质量浓度为25％的丁二酸酐溶液。
(1)设定温控槽的温度在50℃，将质量浓度为12％的双氢青蒿素溶液2369g、质量浓度为25％的丁二酸酐溶液480g分别由两个微型泵同步泵送进入至预混器中预混形成混合液。其中，丁二酸酐溶液的流速为12.44mL/min，双氢青蒿素溶液的流速为7.16mL/min；双氢青蒿素和丁二酸酐的摩尔比为1:1.2。
(2)预混器中的混合液注入至微通道内进行反应，微通道的水力直径1000μm，微通道的长度为25m，反应物料在微通道内停留60s。从取样阀取样后气相色谱法检测得双氢青蒿素转换率为99.78％。
微通道中反应完全产生的反应液由出料管向外输出至pH调节槽中，向pH调节槽中滴加盐酸，pH至达到6时，pH调节槽中物料经过出料管进入至分液釜内进行浓缩、萃取、分液，分液釜内的有机相经过出料管进入下一个分液釜内进行浓缩、萃取、分液得有机相，有机相经过出料管进入至干燥釜内进行除水，干燥釜内的有机相经过出料管进入过滤器中进行过滤。
(3)滤液经出料管进入搅拌析晶釜中进行低温浓缩搅拌析晶，搅拌析晶釜中温度控制在10℃，再进入干燥釜进行干燥，干燥釜温度设定为45℃，待检测得干燥釜中溶剂含量小于0.5％后，结束干燥，得目标产物青蒿琥酯，纯度为99.51％，摩尔收率为96.90％。
实施例4
与实施例1的区别仅在于，温控槽的温度为60℃。
所得目标产物青蒿琥酯，纯度为99.35％，摩尔收率为95.23％。
对比例1
与实施例1的区别仅在于，微通道的水力直径1500μm。
所得目标产物青蒿琥酯，纯度为95.57％，摩尔收率为30.62％。
对比例2
与实施例1的区别仅在于，设定温控槽的温度在70℃。
所得目标产物青蒿琥酯，纯度为88.23％，摩尔收率为65.23％。
对比例3
与实施例1的区别仅在于，设定温控槽的温度在15℃。
所得目标产物青蒿琥酯，纯度为65.23％，摩尔收率为31.22％。
对比例4
与实施例1的区别仅在于，设定反应物料在微通道内停留10s。
所得目标产物青蒿琥酯，纯度为43.22％，摩尔收率为22.56％。
对比例5
与实施例1的区别仅在于，设定微通道的长度为15m。
所得目标产物青蒿琥酯，纯度为36.49％，摩尔收率为56.21％。
对比例6
与实施例1的区别仅在于，设定双氢青蒿素溶液的质量浓度为3％。
所得目标产物青蒿琥酯，纯度为82.77％，摩尔收率为87.89％。
对比例7
与实施例1的区别仅在于，设定丁二酸酐溶液的质量浓度为3％。
所得目标产物青蒿琥酯，纯度为80.56％，摩尔收率为82.33％。
对比例8
与实施例1的区别仅在于，步骤(2)微通道中反应完全产生的反应液由出料管向外输出至温控槽中，温控槽的温度为10℃，出现大量白色固体后，温控槽中的上层物料经过出料管进入过滤器内进行过滤。
所得目标产物青蒿琥酯，纯度为98.43％，摩尔收率为75.55％。
综上，通过实施例1-4可知，双氢青蒿素溶液和丁二酸酐溶液利用本申请设置的微通道反应器反应大大缩短了反应时间，提高了青蒿琥酯的制备效率、纯度和收率，最后所得目标产物青蒿琥酯最高纯度可达99.72％、最高摩尔收率可达97.27％。通过对比例说明，改变微通道的水力直径、微通道的长度、温控槽的温度、混合液在微通道的停留时间以及反应物溶液的质量浓度都对青蒿琥酯的纯度和摩尔收率都有较大影响，当将各因素的值限定在本申请保护范围之内时效果更佳。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (7)
1.一种利用微通道反应器制备青蒿琥酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将双氢青蒿素溶液、丁二酸酐溶液分别送至预混器中预混形成混合液；所述双氢青蒿素溶液的质量浓度为5-15％，丁二酸酐溶液的质量浓度为5-25％；
(2)将混合液送至微通道模块中反应完全，产生的反应液依次经pH调节槽、分液釜、干燥釜和过滤器处理得滤液；所述微通道模块中，温度通过温控槽控制在25-60℃，微通道的长度为20-100m，混合液在微通道的停留时间为20-100s，微通道模块中微通道的水力直径为100-1000μm；
(3)滤液经后处理得目标产物青蒿琥酯；
其中，所述青蒿琥酯的化学结构如下(Ⅰ)所示：
2.根据权利要求1所述的利用微通道反应器制备青蒿琥酯的方法，其特征在于，步骤(1)中所述双氢青蒿素溶液按照以下步骤制备：将双氢青蒿素、三乙胺和二氯甲烷在30℃以上的温度下搅拌配制而成。
3.根据权利要求1所述的利用微通道反应器制备青蒿琥酯的方法，其特征在于，步骤(1)中所述丁二酸酐溶液按照以下步骤制备：将丁二酸酐与二氯甲烷在室温下搅拌配制而成。
4.根据权利要求1所述的利用微通道反应器制备青蒿琥酯的方法，其特征在于，步骤(1)中所述双氢青蒿素与丁二酸酐的摩尔比为1:1-1.4。
5.根据权利要求1所述的利用微通道反应器制备青蒿琥酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)中预混器和步骤(2)中微通道模块组成微通道反应器，微通道反应器连接的设备还包括pH调节槽、分液釜、过滤器、搅拌析晶釜、干燥釜和储罐，连接顺序依次为预混器、微通道模块、pH调节槽、储罐、分液釜、干燥釜、过滤器、搅拌结晶釜、干燥釜和储罐。
6.根据权利要求1所述的利用微通道反应器制备青蒿琥酯的方法，其特征在于，步骤(2)中所述微通道模块中微通道的pH调节槽的pH值为5-7。
7.根据权利要求1所述的利用微通道反应器制备青蒿琥酯的方法，其特征在于，步骤(3)中所述后处理包括：浓缩、搅拌析晶和干燥；搅拌析晶温度为-5-10℃，干燥温度为40-50℃。
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