CN112625034B - 一种长春西汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种长春西汀的制备方法，涉及医药中间体合成技术领域，包括以下步骤：(1)将长春胺的乙醇溶液、乙醇钠的乙醇溶液分别送至预混器中预混形成混合液1；(2)将步骤(1)所得混合液1送至微通道模块中反应完全，产生的反应液输出至中转储罐中；(3)将步骤(2)所得中转储罐中的溶液、混合酸分别送至预混器中预混形成混合液2；(4)将步骤(3)所得混合液2送至微通道模块中反应完全，产生的反应液输出至中和釜中；(5)反应结束后，将步骤(4)所得中和釜的物料经后处理得目标产物长春西汀。该方法原子利用率高、选择性高、收率高、固废少、有利于环保、便于工业化生产的利用。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种长春西汀的制备方法。
背景技术
长春西汀可以选择性地抑制脑血管平滑肌钙离子依赖性磷酸二酯酶，对脑血管有较高的选择性扩张作用，进而增加脑血流量，改善脑循环，但对心脏血管和血压影响不大。且具有起效快，耐受性好，不良反应小；还可用于头昏、头痛、记忆障碍、行动障碍、失语症、高血压性脑病等；还可用于大脑血液循环障碍而引起的精神性或神经性症状。长春西汀具有巨大的市场需求和开发前景，迫切需要实现连续、高效、低成本的规模生产。
目前，中国专利申请201210151559.5公开了一种长春西汀的制备方法，该方法使用酰化试剂进行酰化，然后脱羟基，最后进行酯交换反应制得长春西汀。其缺陷在于：一、间歇式操作，单位时间产能低，能耗大；二、酯交换反应选择性低、反应温度高、反应时间长。
中国专利CN1058966公开了一种长春西汀的制备方法，在乙醇和硫酸的存在下，用离子交换树脂作为脱水剂，制备长春西汀。同样存在间歇式操作，单位时间产能低，能耗大的问题，且离子交换树脂预处理及后处理相对比较麻烦，处理难度较大。
德国专利DE10311850A1公开了一种长春西汀的制备方法，长春胺经过脱水、碱金属醇盐进行乙酯化制备长春西汀。但需要用到昂贵的的乙酯化试剂如钛酸四乙脂等。
微通道反应器由于尺寸的微细化使得微通道中化工流体的传热、传质性能与常规系统相比有很大的提高，能够满足可持续与高新技术发展的需要，还可以满足连续规模化生产，因此受到人们广泛关注。微反应器有极大的比表面积，由此带来的根本优势是极大的换热效率和混合效率，可以精确控制反应温度和反应物料按精确配比瞬时混合，从而提高收率、选择性、安全性、产品质量。本申请提供一种以长春胺为原料，用微通道反应器制备长春西汀的方法，解决现有技术存在的问题，降低能耗，去除放大效应，缩短反应时间，同时减少固液、废液的产生。
发明内容
为克服现有技术中的不足，本发明提供一种选择性高、收率高、固废少、原子利用率高、有利于环保、便于工业化生产的一种长春西汀的制备方法。
为实现以上目的，本发明提供如下技术方案：
一种长春西汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)将长春胺溶液、乙醇钠溶液分别通入预混器中预混，得到混合液1；
(2)将步骤(1)所得混合液1通入微通道模块中完全反应，得到的反应液1输出至中转储罐中；
(3)将步骤(2)所得中转储罐中的反应液1、混合酸分别通入预混器中预混，得到混合液2；
(4)将步骤(3)所得混合液2送至微通道模块中完全反应，得到的反应液2输出至中和釜中；
(5)将步骤(4)所得中和釜中的反应液2进行后处理，得到长春西汀。
优选地，步骤(1)中所述长春胺溶液为长春胺的乙醇溶液；所述乙醇钠溶液为乙醇钠的乙醇溶液。
更优选地，所述长春胺的乙醇溶液中长春胺的质量浓度为10-50％，进一步优选为10-40％，最优选为20％；所述乙醇钠的乙醇溶液中乙醇钠的质量浓度为5-35％，进一步优选为25-30％，最优选为30％。
优选地，所述长春胺和乙醇钠的质量比为1:0.4-0.8进一步优选为1:0.4-0.6，最优选为1:0.4。
优选的，步骤(1)中所述长春胺的乙醇溶液和乙醇钠的乙醇溶液分别由两个微型泵泵送至预混器中。
优选地，步骤(1)中所述长春胺的乙醇溶液的通入速率为17.3-37.2mL/min，乙醇钠的乙醇溶液的通入速率为9.9-29.8mL/min。
优选地，步骤(2)中所述微通道模块中微通道的水力直径为0.1-1.0mm，长度为50-100m，反应温度为30-65℃；进一步优选的，所述微通道模块的水力直径为0.5mm，长度为100m，所述微通道模块的温度控制在50-65℃。
优选地，所述微通道模块的温度通过温控槽进行控制。
优选地，所述混合液1在微通道模块中的停留时间为30-120s，进一步优选为70-120s。
步骤(2)所得中间产物为长春酸胺，其结构为：
优选地，所述混合酸为甲磺酸或三氟甲磺酸与浓硫酸的混合物。
优选地，步骤(3)中所述混合酸与长春胺的质量比为2-4:1，进一步优选为2-3:1，最优选为2.5:1。
更优选地，所述甲磺酸或三氟甲磺酸与浓硫酸的质量比为1:3-5，进一步优选为1:4。
优选地，步骤(3)中所述中转储罐反应液的通入速率为31.1-49.2mL/min，混合酸的通入速率为5.5-16mL/min。
优选的，步骤(3)中所述中转储罐溶液和混合酸分别由两个微型泵泵送至预混器中。
优选地，步骤(4)中所述微通道模块中微通道的水力直径为0.1-1.0mm，长度为50-100m，反应温度为30-70℃；进一步优选的，所述微通道模块的水力直径为0.5mm，长度为100m，所述微通道模块的温度控制在50-70℃。
优选地，所述混合液2在微通道模块中的停留时间为40-110s，进一步优选为70-110s。
优选的，步骤(5)中所述后处理包括过滤、析晶、干燥；进一步优选的，所述后处理具体为分液、搅拌、析晶、过滤、干燥。
更优选地，步骤(5)中所述后处理具体为：将中和釜的物料经过减压浓缩，调节pH，萃取，萃取液进入搅拌器，经过饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，经过滤器过滤，滤液进入搅拌器中进行减压浓缩，加入甲醇溶解后进入搅拌析晶釜进行析晶，然后经过滤器过滤，滤饼进入干燥釜进行干燥，产物进入储罐存储。
进一步优选的，所述析晶釜中温度为-5-10℃，所述干燥釜温度为10-40℃。
本发明所述长春西汀的化学结构式为
本发明提供了一种长春西汀的制备方法，具有以下有益效果：
(1)微通道反应器的管径小、比表面积大，物料为层流状态，由于管径小，分子扩散现象极为明显，能够在极快的速度下形成均匀分散(500μm只需20ms)，这样物料能够以精确比例瞬间完成均匀混合；
(2)反应原料混合的均匀性大大提高，反应原料接触更加充分，缩短了反应时间和生产周期；
(3)温度控制精确，有效消除局部过热现象，这不仅能提高反应效率和产品品质，还能使得产物的选择性大大提高，有效降低副产物的生成，从而大大提高摩尔收率；
(4)反应无大量固废产生，有利于环境保护；
(5)整个反应系统无放大效应，便于工业应用。
附图说明
图1是本发明使用的生产设备的布置结构示意图；
其中，1、2、9、10为微型泵，3、11为预混器，4、12为温控槽，5、13为微通道反应器，6、14为微通道模块，7、16、18、20、22、24、26、28、30为带调节阀的出料管，8、31为储罐，15、32为取样阀，17为中和釜，19、23为搅拌釜，21、27为过滤器，25为搅拌析晶釜，29为干燥釜。
图2为本发明制得的长春西汀的1H-NMR谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。其中本申请具体实施例中所用长春胺、无水乙醇、乙醇钠、甲磺酸、三氟甲磺酸、浓硫酸等原料均从国药购买得到。
本发明利用微通道反应器制备长春西汀，使用的生产设备的结构如图1所示，包括设置在温控机构中的微通道反应器5、13，以及依次连通的中和釜17、搅拌釜19、过滤器21、搅拌釜23、搅拌析晶釜25、过滤器27、干燥釜29。所述的温控机构包括温控槽4、12，温控槽4、12内设置有循环液，循环液通过循环泵不断循环。
微通道反应器5包括相互连通的预混器3和微通道模块6，预混器3上连通有微型泵1、微型泵2。微通道模块6的出料端设置有出料管7，出料管7上还设置有取样阀32。出料管7与中转储罐8相连通，中转储罐8通过微型泵9与微通道反应器13相连通，通道反应器13包括相互连通的预混器11和微通道模块14，预混器11上连通有微型泵9、微型泵10。微通道模块14的出料端设置有出料管16，出料管16上还设置有取样阀15。出料管16与中和釜17相连通。中和釜的底部设置有带阀的出料管18。出料管18连通至搅拌釜19，搅拌釜底部设置有带阀的出料管20。出料管20连通至过滤器21，过滤器21的底部设置有出料管22，出料管22连通搅拌釜23，搅拌釜23底部设置有带阀的出料管24，出料管24连通搅拌析晶釜25，搅拌析晶釜25底部设置有带阀的出料管26，出料管26连接过滤器27，过滤器27的上部设置有过滤器出料管28，出料管28与干燥釜29之间连通，干燥釜底部设置出料管30，出料管30的输出端连通至储罐31。
下述长春胺的乙醇溶液按照以下步骤制备：将长春胺和无水乙醇在室温下搅拌配制而成。
下述乙醇钠的乙醇溶液按照以下步骤制备：将乙醇钠与无水乙醇在室温下搅拌配制而成。
下述混合酸按照以下步骤制备：将甲磺酸或三氟甲磺酸与浓硫酸在室温下搅拌配制而成。
实施例1
一种长春西汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)设定温控槽4的温度在45-55℃，将质量浓度为15％的长春胺的乙醇溶液(长春胺质量1kg)、质量浓度为10％的乙醇钠的乙醇溶液(乙醇钠质量0.4kg)分别由两个微型泵1、2同步泵送进入至预混器3中预混，形成混合液。其中，长春胺的乙醇溶液的流速为27.2mL/min，乙醇钠的乙醇溶液的流速为19.9mL/min。
(2)预混器3中的混合液注入至微通道模块6的微通道内进行反应，微通道模块6中微通道的水力直径0.1mm，微通道的长度为100m，反应物料在微通道内停留100s。从取样阀32取样后气相色谱法检测得长春胺转换率为99.92％，产物为长春酸胺。微通道中反应完全产生的反应液由出料管7向外输出至中转储罐8中。
(3)设定温控槽12的温度在50-60℃，将中转储罐中的乙醇溶液、甲磺酸(0.5kg)与浓硫酸(2kg)混合酸分别由两个微型泵9、10同步泵送进入至预混器11中预混，形成混合液。其中，中转储罐中的乙醇溶液的流速为35.37mL/min，混合酸的流速为7.7mL/min。
(4)预混器11中的混合液注入至微通道模块14的微通道内进行反应，微通道模块14中微通道的水力直径0.1mm，微通道的长度为100m，反应物料在微通道内停留110s。从取样阀15取样后气相色谱法检测得长春酸胺转换率为99.72％。微通道中反应完全产生的反应液由出料管16向外输出至中和釜17中。中和釜的物料经过减压浓缩，用4kg水稀释，调节pH为8，混合二氯甲烷2kg×2两次萃取。
(5)萃取液进入搅拌釜19，用1kg×3饱和食盐水洗涤、0.5kg无水硫酸钠干燥，经过滤器21过滤，滤液进入搅拌釜23中进行减压浓缩，加入甲醇溶解后进入搅拌析晶釜25进行析晶，搅拌析晶釜中温度控制在-5-10℃，然后经过滤器27过滤，滤饼进入干燥釜29进行干燥，干燥釜温度设定为30-35℃，待检测得干燥釜中水分小于0.5％后，结束干燥，得目标产物长春西汀，纯度99.79％，摩尔收率为85.27％。
实施例2
(1)设定温控槽4的温度在55-65℃，将质量浓度为12％的长春胺的乙醇溶液(长春胺质量1kg)、质量浓度为13％的乙醇钠的乙醇溶液(乙醇钠质量0.6kg)分别由两个微型泵1、2同步泵送进入至预混器3中预混降温形成混合液。其中，长春胺的乙醇溶液的流速为28.7mL/min，乙醇钠的乙醇溶液的流速为10.55mL/min。
(2)预混器3中的混合液注入至微通道模块6的微通道内进行反应，微通道模块6中微通道的水力直径0.1mm，微通道的长度为120m，反应物料在微通道内停留100s。从取样阀32取样后气相色谱法检测得长春胺转换率为99.92％，产物为长春酸胺。微通道中反应完全产生的反应液由出料管7向外输出至中转储罐8中。
(3)设定温控槽12的温度在60-70℃，将中转储罐中的乙醇溶液、甲磺酸(0.4kg)与浓硫酸(1.6kg)混合酸分别由两个微型泵9、10同步泵送进入至预混器11中预混降温形成混合液。其中，中转储罐中的乙醇溶液的流速为38.63mL/min，混合酸的流速为8.47mL/min。
(4)预混器11中的混合液注入至微通道模块14的微通道内进行反应，微通道模块14中微通道的水力直径0.1mm，微通道的长度为100m，反应物料在微通道内停留100s。从取样阀15取样后气相色谱法检测得长春酸胺转换率为99.71％。微通道中反应完全产生的反应液由出料管16向外输出至中和釜17中。中和釜的物料经过减压浓缩，用4kg水稀释，调节pH为8，混合二氯甲烷2kg×2两次萃取。
(5)萃取液进入搅拌釜19，用1kg×3饱和食盐水洗涤、0.5kg无水硫酸钠干燥，经过滤器21过滤，滤液进入搅拌釜23中进行减压浓缩，加入甲醇溶解后进入搅拌析晶釜25进行析晶，搅拌析晶釜中温度控制在-5-10℃，然后经过滤器27过滤，滤饼进入干燥釜29进行干燥，干燥釜温度设定为35-40℃，待检测得干燥釜中水分小于0.5％后，结束干燥，得目标产物长春西汀，纯度99.73％，摩尔收率为85.55％。
实施例3
(1)设定温控槽4的温度在40-50℃，将质量浓度为14％的长春胺的乙醇溶液(长春胺质量1kg)、质量浓度为10.7％的乙醇钠的乙醇溶液(乙醇钠质量0.8kg)分别由两个微型泵1、2同步泵送进入至预混器3中预混降温形成混合液。其中，长春胺的乙醇溶液的流速为34.24mL/min，乙醇钠的乙醇溶液的流速为18.09mL/min。
(2)预混器3中的混合液注入至微通道模块6的微通道内进行反应，微通道模块6中微通道的水力直径0.1mm，微通道的长度为100m，反应物料在微通道内停留90s。从取样阀32取样后气相色谱法检测得长春胺转换率为99.91％，产物为长春酸胺。微通道中反应完全产生的反应液由出料管7向外输出至中转储罐8中。
(3)设定温控槽12的温度在50-60℃，将将中转储罐中的乙醇溶液、三氟甲磺酸(0.6kg)与浓硫酸(2.4kg)混合酸分别由两个微型泵9、10同步泵送进入至预混器11中预混降温形成混合液。其中，中转储罐中的乙醇溶液的流速为42.92mL/min，混合酸的流速为9.41mL/min。
(4)预混器11中的混合液注入至微通道模块14的微通道内进行反应，微通道模块14中微通道的水力直径0.1mm，微通道的长度为100m，反应物料在微通道内停留90s。从取样阀15取样后气相色谱法检测得长春酸胺转换率为99.67％。微通道中反应完全产生的反应液由出料管16向外输出至中和釜17中。中和釜的物料经过减压浓缩，用4kg水稀释，调节pH为8，混合二氯甲烷2kg×2两次萃取。
(5)萃取液进入搅拌釜19，用1kg×3饱和食盐水洗涤、0.5kg无水硫酸钠干燥，经过滤器21过滤，滤液进入搅拌釜23中进行减压浓缩，加入甲醇溶解后进入搅拌析晶釜25进行析晶，搅拌析晶釜中温度控制-5-10℃，然后经过滤器27过滤，滤饼进入干燥釜29进行干燥，干燥釜温度设定为40-50℃，待检测得干燥釜中水分小于0.5％后，结束干燥，得目标产物长春西汀，纯度99.65％，摩尔收率为85.57％。
实施例4
(1)设定温控槽4的温度在50-60℃，将质量浓度为13％的长春胺的乙醇溶液(长春胺质量1kg)、质量浓度为14.8％的乙醇钠的乙醇溶液(乙醇钠质量0.5kg)分别由两个微型泵1、2同步泵送进入至预混器3中预混降温形成混合液。其中，长春胺的乙醇溶液的流速为35.9mL/min，乙醇钠的乙醇溶液的流速为11.2mL/min。
(2)预混器3中的混合液注入至微通道模块6的微通道内进行反应，微通道模块6中微通道的水力直径0.1mm，微通道的长度为100m，反应物料在微通道内停留100s。从取样阀32取样后气相色谱法检测得长春胺转换率为99.89％，产物为长春酸胺。微通道中反应完全产生的反应液由出料管7向外输出至中转储罐8中。
(3)设定温控槽12的温度在50-60℃，将将中转储罐中的乙醇溶液、三氟甲磺酸(0.4kg)与浓硫酸(2kg)混合酸分别由两个微型泵9、10同步泵送进入至预混器11中预混降温形成混合液。其中，中转储罐中的乙醇溶液的流速为35.37mL/min，混合酸的流速为5.55mL/min。
(4)预混器11中的混合液注入至微通道模块14的微通道内进行反应，微通道模块14中微通道的水力直径0.1mm，微通道的长度为100m，反应物料在微通道内停留100s。从取样阀15取样后气相色谱法检测得长春酸胺转换率为99.77％。微通道中反应完全产生的反应液由出料管16向外输出至中和釜17中。中和釜的物料经过减压浓缩，用4kg水稀释，调节pH为8，混合二氯甲烷2kg×2两次萃取。
(5)萃取液进入搅拌釜19，用1kg×3饱和食盐水洗涤、0.5kg无水硫酸钠干燥，经过滤器21过滤，滤液进入搅拌釜23中进行减压浓缩，加入甲醇溶解后进入搅拌析晶釜25进行析晶，搅拌析晶釜中温度控制在-5-10℃，然后经过滤器27过滤，滤饼进入干燥釜29进行干燥，干燥釜温度设定为40-45℃，待检测得干燥釜中水分小于0.5％后，结束干燥，得目标产物长春西汀，纯度99.71％，摩尔收率为86.27％。
对比例1
与实施例1不同的是，该对比例中乙醇钠的加入量为0.3kg，其余实验参数皆相同。
所得目标产物长春西汀，纯度97.15％，摩尔收率为76.71％。
对比例2
与实施例1不同的是，该对比例中混合酸的质量为甲磺酸(0.25kg)与浓硫酸(1kg)混合而成，其余实验参数皆相同。
所得目标产物长春西汀，纯度96.27％，摩尔收率为54.33％。
对比例3
与实施例2不同的是，该对比例步骤(3)中混合酸是由0.4kg冰醋酸的和1.6kg的浓硫酸混合而成，其余实验参数皆相同。
所得目标产物长春西汀，纯度94.33％，摩尔收率为74.22％。
对比例4
与实施例2不同的是，该对比例步骤(3)中混合酸的流速为4.23mL/min，其余实验参数皆相同。
所得目标产物长春西汀，纯度95.61％，摩尔收率为72.15％。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (8)
1.一种长春西汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将长春胺溶液、乙醇钠溶液分别通入预混器中预混，得到混合液1；所述长春胺和乙醇钠的质量比为1:0.4-0.8；
(2)将步骤(1)所得混合液1通入微通道模块中反应，得到的反应液1输出至中转储罐中；
(3)将步骤(2)所得中转储罐中的反应液1、混合酸分别通入预混器中预混，得到混合液2；所述混合酸为甲磺酸或三氟甲磺酸与浓硫酸的混合物，所述混合酸与长春胺的质量比为2-4:1；所述中转储罐反应液的通入速率为31.1-49.2mL/min，混合酸的通入速率为5.5-16mL/min；
(4)将步骤(3)所得混合液2送至微通道模块中反应，得到的反应液2输出至中和釜中；
(5)将步骤(4)所得中和釜中的反应液2进行后处理，得到长春西汀。
2.根据权利要求1所述的一种长春西汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述长春胺溶液为长春胺的乙醇溶液；所述乙醇钠溶液为乙醇钠的乙醇溶液。
3.根据权利要求2所述的一种长春西汀的制备方法，其特征在于，所述长春胺的乙醇溶液中长春胺的质量浓度为10-50％，所述乙醇钠的乙醇溶液中乙醇钠的质量浓度为5-35％。
4.根据权利要求1所述的一种长春西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述微通道模块中微通道的水力直径为0.1-1.0mm，长度为50-100m，反应温度为30-65℃；所述混合液1在微通道模块中的停留时间为30-120s。
5.根据权利要求1所述的一种长春西汀的制备方法，其特征在于，所述混合酸中甲磺酸或三氟甲磺酸与浓硫酸的质量比为1:3-6。
6.根据权利要求5所述的一种长春西汀的制备方法，其特征在于，所述混合酸中甲磺酸或三氟甲磺酸与浓硫酸的质量比为1:4。
7.根据权利要求1所述的一种长春西汀的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述微通道模块中微通道的水力直径为0.1-1.0mm，长度为50-100m，反应温度为30-70℃；所述混合液2在微通道模块中的停留时间为40-110s。
8.根据权利要求1所述的一种长春西汀的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述后处理为分液、搅拌、析晶、过滤、干燥。
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