CN217120211U - 一种丹参酮iia磺酸钠的反应系统 - Google Patents

Abstract

本实用新型公开了一种丹参酮IIA磺酸钠的反应系统。其包括：反应单元、过滤洗涤干燥单元和在线控制单元；反应单元包括至少一个第一微反应器和与第二微反应器；当所述第一微反应器为两个以上，第一微反应器之间为串联连接；第一微反应器用于发生磺化反应；第二微反应器用于发生成盐反应；在线控制单元分别与第一微反应器、第二微反应器电连接，从而实现磺化反应和成盐反应的反应条件控制；过滤洗涤干燥单元与第二微反应器连接。实现丹参酮IIA磺酸钠的制备过程的连续化以及自动化，并且安全、高效地可制备高纯度、高收率的丹参酮IIA磺酸钠。

Description

一种丹参酮IIA磺酸钠的反应系统

技术领域

本实用新型涉及一种丹参酮IIA磺酸钠的反应系统。

背景技术

丹参酮IIA是从中药丹参中提取的脂溶性有效成分，在体内的代谢产物能参与机体的多种生化反应，表现出多种药理作用，在临床上经常用于心绞痛、高血压和心脑血管等疾病的治疗。但因其在水中的溶解度差，体内吸收利用度差，使得药理作用不易发挥，起效时间缓慢，服用剂量大，一直是丹参酮药物治疗中的瓶颈问题。丹参酮IIA磺酸钠是丹参酮IIA经磺化反应后形成的一种水溶性钠盐，由于引入了亲水性的磺酸基团，提高了它在水中的溶解性，具有丹参酮IIA无法比拟的优越性，成为重要的心血管类药物。目前制备丹参酮IIA磺酸钠的方法主要采用浓硫酸磺化的方法，在生成过程中需使用大量的硫酸、醋酸和醋酸酐等对环境具有高度污染的化工试剂，同时在生产过程中还会产生氯化氢等污染气体。因此如何采用更加环保的制备条件，对于减少或消除环境污染，保护生态环境具有重要的意义。而连续流技术可以有效突破目前工业生产中间歇反应所面临的技术壁垒，形成一种绿色环保、经济效益高的连续化合成工艺。

实用新型内容

本实用新型要解决的技术问题是为了克服现有技术的工艺流程长、处理操作复杂、环境污染大，安全系数低、生产成本高、生产效率低的缺陷，提供了一种丹参酮IIA磺酸钠的反应系统，实现丹参酮IIA磺酸钠的制备过程的连续化以及自动化，并且安全、高效地可制备高纯度、高收率的丹参酮IIA磺酸钠。

本实用新型是通过下述技术方案来解决上述技术问题：

本实用新型提供了一种丹参酮IIA磺酸钠的反应系统，其特征在于，包括：反应单元、过滤洗涤干燥单元和在线控制单元；

所述反应单元包括至少一个第一微反应器和与所述第一微反应器相连的第二微反应器；当所述第一微反应器为两个以上，所述第一微反应器之间为串联连接；

所述第一微反应器用于发生磺化反应；

所述第二微反应器用于发生成盐反应；

所述在线控制单元分别与所述反应单元中的所述第一微反应器、所述第二微反应器电连接，从而实现磺化反应和成盐反应的反应条件控制；

所述过滤洗涤干燥单元与所述反应单元中的所述第二微反应器连接。

本实用新型中，每个所述第一微反应器和所述第二微反应器均可设有一个温度传感器。

本实用新型中，所述过滤洗涤干燥单元包括多合一反应器；所述多合一反应器可包括依次串联连接的过滤洗涤反应器、干燥反应器和废液收集器，可通过气动阀调节；所述过滤洗涤反应器、所述干燥反应器和所述废液收集器的保留体积均为250～2000mL。

其中，所述丹参酮IIA磺酸钠的反应系统还可包括进料单元；所述进料单元优选包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵和第四进料泵；所述第一进料泵和第二进料泵分别可与所述第一微反应器的进料口相连；所述第三进料泵可与所述第二微反应器的进料口相连；所述第四进料泵可与所述多合一反应器的进料口相连；所述在线控制单元分别可与所述进料单元中的所述第一进料泵、所述第二进料泵、所述第三进料泵和所述第四进料泵电连接。

其中，所述第一进料泵、所述第二进料泵、所述第三进料泵和所述第四进料泵均可为平流泵。

其中，所述丹参酮IIA磺酸钠的反应系统优选还包括反应物料CIP单元；所述反应物料CIP单元与所述进料单元中的所述第一进料泵、所述第二进料泵电连接。

其中，所述反应物料CIP单元为本领域的物料混合系统。

其中，所述丹参酮IIA磺酸钠的反应系统还可包括产品收集器；所述产品收集器可与所述多合一反应器的出料口相连。

本实用新型中，所述丹参酮IIA磺酸钠的反应系统优选还包括在线红外单元；所述在线红外单元分别可与所述反应单元中的所述第一微反应器、所述第二微反应器和所述过滤洗涤干燥单元电连接；用于检测所述第一微反应器、所述第二微反应器和所述过滤洗涤干燥单元中反应物料的剩余量；所述在线红外单元可包括红外检测仪。

本实用新型中，所述丹参酮IIA磺酸钠的反应系统还可包括温度控制单元(TCU)；所述温度控制单元分别可与所述反应单元中的所述第一微反应器、所述第二微反应器电连接；所述温控单元可使用低温恒温循环器，用于精准调节第一微反应器和第二微反应器的温度。

其中，所述第一微反应器和所述第二微反应器均可使用圆形反应芯片；所述圆形反应芯片通道直径小，通常在微米范围内。液体在通道里以层流的方式，沿通道逐渐向前扩散，并且可以使用与通道尺寸相同或者更小的混合元件将两种液体混合。圆形反应芯片利用流体的惯性力作用，是流体在混合单元之间不断地在进入不同层/平面内，并不断改变流动方向，构造三位立体连续流动环境；相比于传统的分离重组类反应器结构，旋流结构在内部流速提升时，混合效率提高明显，且基本不存在流动死区。

本实用新型中，所述第一微反应器可为自制的玻璃材质微通道反应器，保留体积优选为10～100mL，经过混合处理后的两股物料分别由所述第一进料泵和所述第二进料泵同时泵入第一微反应器。

本实用新型中，所述第二微反应器可为自制的玻璃材质微通道反应器，保留体积优选为5～20mL，所述第一微反应器的流出液与由所述第三进料泵泵入的物料在所述第二微反应器中混合。

本实用新型中，所述过滤洗涤干燥一体反应器可为自制的玻璃材质反应器，所述第二微反应器的流出液与由所述第四进料泵泵入的物料在所述过滤洗涤干燥一体反应器中混合，再经过过滤，纯化、干燥后得到产品。

本实用新型的积极进步效果在于：

1.使用本实用新型的丹参酮IIA磺酸钠反应系统，占地面积从180㎡缩小至2㎡，反应的停留时间从120min缩短到2.5min，有效提高生产效率，中间体HPLC纯度从86～87％提升至93～95％，产品指标稳定、重现性好。

2.使用本实用新型的反应系统具有较高的操作安全性，反应和后处理在安全封闭的环境中进行，有效防止浓硫酸、乙酸和溶剂的外溢，而对人体及环境产生伤害；并且，采用了玻璃材质微反应器有效避免强酸对设备的腐蚀。

3.使用本实用新型的反应系统，实现了全连续化以及自动化的生产，利用微通道反应器的高效热传质能力以及易于直接放大的特征，可以有效提高反应的选择性，并且无放大效应，实现高纯度丹参酮IIA磺酸钠的高效率制备。

附图说明

图1为本实用新型一实施例的反应系统单元的功能模块示意图。

图2为本实用新型一实施例的反应系统的反应装置部分的示意图。

附图标记说明：

在线控制单元1

进料单元2

反应物料CIP单元3

反应单元4

在线红外单元5

过滤洗涤干燥单元6

温度控制单元7

第一进料泵A

第二进料泵B

第三进料泵C

第四进料泵D

第一微反应器E

第二微反应器F

多合一反应器G

产品收集器H

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本实用新型。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本实用新型，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本实用新型。

丹参酮IIA磺酸钠的反应系统的反应装置的连接如图2所示，第一进料泵A和第二进料泵B分别与第一微反应器E的进料口相连；6个第一微反应器E之间为串联连接；第一微反应器E和与第二微反应器F相连；第一微反应器E用于发生磺化反应，第二微反应器F用于发生成盐反应；第一微反应器E和第二微反应器F上均设有一个温度传感器；第三进料泵C与第二微反应器F的进料口相连；第四进料泵D与多合一反应器G的进料口相连；多合一反应器G依次包括过滤洗涤反应器、干燥反应器和废液收集器，它们之间串联连接；产品收集器H与多合一反应器G的出料口相连。

丹参酮IIA磺酸钠的反应系统单元的功能模块如图1所述，包括在线控制单元1、进料单元2、反应物料CIP单元3、反应单元4、在线红外单元5、过滤洗涤干燥单元6、温控单元7。在线控制单元1分别与反应单元4中的第一微反应器E、第二微反应器F以及进料单元2中的第一进料泵A、第二进料泵B、第三进料泵C和第四进料泵D电连接。反应物料CIP单元3与进料单元2中的第一进料泵A、第二进料泵B电连接。在线红外单元5设有红外检测仪，其分别与反应单元4中的第一微反应器E、第二微反应器F和过滤洗涤干燥单元6电连接。过滤洗涤干燥单元6包括图2中的多合一反应器G。过滤洗涤干燥单元6与反应单元4中的第二微反应器F连接。在线红外单元5设有红外检测仪，分别与反应单元4中的第一微反应器E、第二微反应器F和过滤洗涤干燥单元6电连接，用于检测所述第一微反应器E、第二微反应器F和过滤洗涤干燥单元6中反应物料的剩余量。温度控制单元7设有低温恒温循环器，分别与反应单元4中的第一微反应器E、第二微反应器F电连接。

在丹参酮IIA磺酸钠的反应系统中，连接管为聚四氟乙烯材质的1/8管道，第一进料泵A、第二进料泵B、第三进料泵C和第四进料泵D均为聚四氟材质的平流泵，第一微反应器E保留体积为50mL，第二微反应器F保留体积为20mL，过滤洗涤反应器、干燥反应器和废液收集器的保留体积均1000mL。实验中用到的试剂都为AR或CP级。

本丹参酮IIA磺酸钠的反应系统涉及的反应式如下：

实施例1

取丹参酮IIA(25g，68mmol)和乙酸酐(100mL，1064mmol)用二氯甲烷溶解并定容至1000mL，作为进料液A；取浓硫酸(100mL)和乙酸(400mL)定容至500mL，作为进料液B。将进料液A、B分别由第一进料泵A和第二进料泵B同时泵入第一微反应器E中，进料液C由第三进料泵C泵入第二微反应器F，反应液依次流经第一微反应器E和第二微反应器F，最终流入多合一反应器G。第一进料泵A的流速为7.5mL/min，第二进料泵B的流速为2.5mL/min，第三进料泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐反应投料比为1:12，丹参酮IIA与浓硫酸的反应投料比为1:6，第一反应器E和第二微反应器F的温度均为25℃，将收集液过滤后，再经过饱和食盐水、二氯甲烷、乙醇和甲醇洗涤，脱色，重结晶，得纯品丹参酮IIA磺酸钠，纯度95.4％，产率为81.4％。

实施例2

取丹参酮IIA(25g，68mmol)和乙酸酐(100mL，1064mmol)用二氯甲烷溶解并定容至1000mL，作为进料液A；取浓硫酸(100mL)和乙酸(400mL)定容至500mL，作为进料液B。将进料液A、B分别由第一进料泵A和第二进料泵B同时泵入第一微反应器E中，进料液C由第三进料泵C泵入第二微反应器F，反应液依次流经第一微反应器E和第二微反应器F，最终流入多合一反应器G。第一进料泵A的流速为7.5mL/min，第二进料泵B的流速为2.5mL/min，第三进料泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐反应投料比为1:12，丹参酮IIA与浓硫酸的反应投料比为1:6，第一反应器E和第二微反应器F的温度均为30℃，将收集液过滤后，再经过饱和食盐水、二氯甲烷、乙醇和甲醇洗涤，脱色，重结晶，得纯品丹参酮IIA磺酸钠，纯度92.1％，产率为76.3％。

实施例3

取丹参酮IIA(25g，68mmol)和乙酸酐(100mL，1064mmol)用二氯甲烷溶解并定容至1000mL，作为进料液A；取浓硫酸(100mL)和乙酸(400mL)定容至500mL，作为进料液B。将进料液A、B分别由第一进料泵A和第二进料泵B同时泵入第一微反应器E中，进料液C由第三进料泵C泵入第二微反应器F，反应液依次流经第一微反应器E和第二微反应器F，最终流入多合一反应器G。第一进料泵A的流速为7.5mL/min，第二进料泵B的流速为2.5mL/min，第三进料泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐反应投料比为1:12，丹参酮IIA与浓硫酸的反应投料比为1:6，第一反应器E和第二微反应器F的温度均为50℃，将收集液过滤后，再经过饱和食盐水、二氯甲烷、乙醇和甲醇洗涤，脱色，重结晶，得纯品丹参酮IIA磺酸钠，纯度90.2％，产率为78.1％。

实施例4

取丹参酮IIA(25g，68mmol)和乙酸酐(100mL，1064mmol)用二氯甲烷溶解并定容至1000mL，作为进料液A；取浓硫酸(100mL)和乙酸(400mL)定容至500mL，作为进料液B。将进料液A、B分别由第一进料泵A和第二进料泵B同时泵入第一微反应器E中，进料液C由第三进料泵C泵入第二微反应器F，反应液依次流经第一微反应器E和第二微反应器F，最终流入多合一反应器G。第一进料泵A的流速为7.5mL/min，第二进料泵B的流速为1.25mL/min，第三进料泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐反应投料比为1:12，丹参酮IIA与浓硫酸的反应投料比为1:3，第一反应器E和第二微反应器F的温度均为25℃，将收集液过滤后，再经过饱和食盐水、二氯甲烷、乙醇和甲醇洗涤，脱色，重结晶，得纯品丹参酮IIA磺酸钠，纯度为90.3％，产率为74.2％。

实施例5

取丹参酮IIA(25g，68mmol)和乙酸酐(50mL，1064mmol)用二氯甲烷溶解并定容至1000mL，作为进料液A；取浓硫酸(100mL)和乙酸(400mL)定容至500mL，作为进料液B。将进料液A、B分别由第一进料泵A和第二进料泵B同时泵入第一微反应器E中，进料液C由第三进料泵C泵入第二微反应器F，反应液依次流经第一微反应器E和第二微反应器F，最终流入多合一反应器G。第一进料泵A的流速为7.5mL/min，第二进料泵B的流速为2.5mL/min，第三进料泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐反应投料比为1:6，丹参酮IIA与浓硫酸的反应投料比为1:6，第一反应器E和第二微反应器F的温度均为25℃，将收集液过滤后，再经过饱和食盐水、二氯甲烷、乙醇和甲醇洗涤，脱色，重结晶，得纯品丹参酮IIA磺酸钠，纯度为90.6％产率为79.8％。

实施例6

取丹参酮IIA(25g，68mmol)和乙酸酐(10mL，1064mmol)用二氯甲烷溶解并定容至1000mL，作为进料液A；取浓硫酸(100mL)和乙酸(400mL)定容至500mL，作为进料液B。将进料液A、B分别由第一进料泵A和第二进料泵B同时泵入第一微反应器E中，进料液C由第三进料泵C泵入第二微反应器F，反应液依次流经第一微反应器E和第二微反应器F，最终流入多合一反应器G。第一进料泵A的流速为7.5mL/min，第二进料泵B的流速为2.5mL/min，第三进料泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐反应投料比为1:12，丹参酮IIA与浓硫酸的反应投料比为1:6，第一反应器E和第二微反应器F的温度均为40℃，将收集液过滤后，再经过饱和食盐水、二氯甲烷、乙醇和甲醇洗涤，脱色，重结晶，得纯品丹参酮IIA磺酸钠，纯度为90.8％，产率为79.6％。

实施例7

取丹参酮IIA(25g，68mmol)和乙酸酐(10mL，1064mmol)用二氯甲烷溶解并定容至1000mL，作为进料液A；取浓硫酸(100mL)和乙酸(400mL)定容至500mL，作为进料液B。将进料液A、B分别由第一进料泵A和第二进料泵B同时泵入第一微反应器E中，进料液C由第三进料泵C泵入第二微反应器F，反应液依次流经第一微反应器E和第二微反应器F，最终流入多合一反应器G。第一进料泵A的流速为7.5mL/min，第二进料泵B的流速为2.5mL/min，第三进料泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐反应投料比为1:12，丹参酮IIA与浓硫酸的反应投料比为1:6，第一反应器E和第二微反应器F的温度均为10℃，将收集液过滤后，再经过饱和食盐水、二氯甲烷、乙醇和甲醇洗涤，脱色，重结晶，得纯品丹参酮IIA磺酸钠，纯度为93.5％，产率为80.1％。

实施例8

取丹参酮IIA(25g，68mmol)和乙酸酐(10mL，1064mmol)用二氯甲烷溶解并定容至1000mL，作为进料液A；取浓硫酸(100mL)和乙酸(400mL)定容至500mL，作为进料液B。将进料液A、B分别由第一进料泵A和第二进料泵B同时泵入第一微反应器E中，进料液C由第三进料泵C泵入第二微反应器F，反应液依次流经第一微反应器E和第二微反应器F，最终流入多合一反应器G。第一进料泵A的流速为7.5mL/min，第二进料泵B的流速为2.5mL/min，第三进料泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐反应投料比为1:12，丹参酮IIA与浓硫酸的反应投料比为1:6，第一反应器E和第二微反应器F的温度均为5℃，将收集液过滤后，再经过饱和食盐水、二氯甲烷、乙醇和甲醇洗涤，脱色，重结晶，得纯品丹参酮IIA磺酸钠，纯度为91.5％产率为77.9％。

Claims (10)

1.一种丹参酮IIA磺酸钠的反应系统，其特征在于，包括：反应单元、过滤洗涤干燥单元和在线控制单元；

所述反应单元包括至少一个第一微反应器和与所述第一微反应器相连的第二微反应器；当所述第一微反应器为两个以上，所述第一微反应器之间为串联连接；

所述第一微反应器用于发生磺化反应；

所述第二微反应器用于发生成盐反应；

所述在线控制单元分别与所述反应单元中的所述第一微反应器、所述第二微反应器电连接，从而实现磺化反应和成盐反应的反应条件控制；

所述过滤洗涤干燥单元与所述反应单元中的所述第二微反应器连接。

2.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的反应系统，其特征在于，每个所述第一微反应器和所述第二微反应器均设有一个温度传感器。

3.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的反应系统，其特征在于，所述过滤洗涤干燥单元包括多合一反应器；所述多合一反应器包括依次串联连接的过滤洗涤反应器、干燥反应器和废液收集器；所述过滤洗涤反应器、所述干燥反应器和所述废液收集器的保留体积均为250～2000mL。

4.如权利要求3所述的丹参酮IIA磺酸钠的反应系统，其特征在于，所述丹参酮IIA磺酸钠的反应系统还包括进料单元；

所述进料单元包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵和第四进料泵；

所述第一进料泵和第二进料泵分别与所述第一微反应器的进料口相连；

所述第三进料泵与所述第二微反应器的进料口相连；

所述第四进料泵与所述多合一反应器的进料口相连；

所述在线控制单元分别与所述进料单元中的所述第一进料泵、所述第二进料泵、所述第三进料泵和所述第四进料泵电连接。

5.如权利要求4所述的丹参酮IIA磺酸钠的反应系统，其特征在于，所述第一进料泵、所述第二进料泵、所述第三进料泵和所述第四进料泵均为平流泵。

6.如权利要求4所述的丹参酮IIA磺酸钠的反应系统，其特征在于，所述丹参酮IIA磺酸钠的反应系统还包括反应物料CIP单元；

所述反应物料CIP单元与所述进料单元中的所述第一进料泵、所述第二进料泵电连接。

7.如权利要求3所述的丹参酮IIA磺酸钠的反应系统，其特征在于，所述丹参酮IIA磺酸钠的反应系统还包括产品收集器；所述产品收集器与所述多合一反应器的出料口相连。

8.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的反应系统，其特征在于，所述丹参酮IIA磺酸钠的反应系统还包括在线红外单元；

所述在线红外单元分别与所述反应单元中的所述第一微反应器、所述第二微反应器和所述过滤洗涤干燥单元电连接；用于检测所述第一微反应器、所述第二微反应器和所述过滤洗涤干燥单元中反应物料的剩余量；

所述在线红外单元包括红外检测仪。

9.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的反应系统，其特征在于，所述丹参酮IIA磺酸钠的反应系统还包括温度控制单元；

所述温度控制单元分别与所述反应单元中的所述第一微反应器、所述第二微反应器电连接；

所述温度控制单元包括低温恒温循环器。

10.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的反应系统，其特征在于，所述第一微反应器和所述第二微反应器均为圆形反应芯片；所述第一微反应器的保留体积为10～100mL；所述第二微反应器的保留体积为5～20mL。

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