CN112979461A - 一种3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的全连续流制备方法 - Google Patents

一种3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的全连续流制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机化学工程技术领域，具体为一种3‑氯代‑4‑氧代乙酸戊酯的全连续流制备方法。本发明将氯气和乙酰基丁内酯的反应液同时输送到微通道反应器内，进行连续氯化反应得到α‑乙酰基‑α‑氯代‑γ‑丁内酯；然后反应液继续与冰醋酸、盐酸和水的混合溶液同时输送到下一个微混合器和微通道反应器组成的微反应系统中，进行连续酰化反应得到3‑氯代‑4‑氧代乙酸戊酯；最终通过连续淬灭和连续萃取分离的微通道系统中，得到终产品。本发明方法相比传统间歇釜式合成方法，反应时间短，产物收率高，自动化程度高，过程连续效率高，时空产率高，能耗低和易于工业放大应用。

Description

一种3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的全连续流制备方法
技术领域
本发明属有机化学工程技术领域，具体涉及一种3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的制备方法。
背景技术
3-氯代-4-氧代乙酸戊酯是一种重要的精细化工中间体，可用于合成维生素B1，在医药、农药和染料等行业具有广泛的应用前景。3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的结构式如(1)式所示：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
Karaulova等（Khimya Geterotsiklicheskikh Soedinenii，1967，1，51）报道了了α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯和乙酸酐在乙酸和盐酸水溶液中合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（1）的方法，但化合物（1）的收率仅71%。 Hawksley等（Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions, 2001，2, 144）、Plazzi,P.V.等(Farmaco, Edizione Scientifica, 1981, 11, 921)、Vitali,T.等（Farmaco, Edizione Scientifica, 1979,1, 41) 描述了以乙酰基丁内酯（3）和磺酰氯为原料得到α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（2），然后化合物（2）和乙酸酐在盐酸条件下合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（1）的方法，收率不到85%。与之类似地，Shaps, I.A.等（Khimiko-Farmatsevticheskii，1988，2，231）报道了乙酰基丁内酯（3）与氯气反应后生成α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（2），然后与乙酸在硫酸条件下合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（1）的方法，收率为86%。在以上方法的基础上，刘敏等（应用 化工，2003，6，53）和王列平等（精细化工中间体，2004，5，34）用氯气与乙酰基丁内酯（3）进行氯化反应，然后加入吡啶作为催化剂，与冰醋酸和盐酸的水溶液中反应得到3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（1）的收率82~96%。该方法反应时间4-6小时，但采用有毒性的催化剂，不利于节约成本和绿色工业化生产。Thomas等（Bioorganic & medical chemistry letters, 2008，6, 2206）、 Herbert等（Journal of Labelled compounds and radiopharmaceuticals，2011，2，89）、Nemeria, Natalla S.等（Biochemistry，2016，7，1135）以乙酰基丁内酯（3）和磺酰氯为原料制备α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（2），然后在回流条件下与乙酸酐在乙酸和盐酸水溶液中合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（1），收率89%，该类方法操作繁琐，并且反应持续长达数日，时间过长。
近年中国专利CN 111635375（2020）描述了以乙酰乙酸甲酯和3-溴-3-氯乙酸丙酯为原料在含氢化钠的四氢呋喃溶液中与硫酸反应生成化合物1的方法，虽然产率大于95%，但是该方法反应过程时间长，步骤繁多，操作繁琐，温度条件控制苛刻，不利于工业扩大生产。
发明内容
为克服传统间歇釜式合成方式反应时间长、安全隐患大、能耗高和效率低的不足，本发明提供一种3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的全连续流制备方法，该方法的反应时间极大缩短，产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的收率大幅提高，工艺过程的自动化程度和效率显著提高，能耗大幅降低，安全性极大提升，易于工业化应用。
本发明提供的3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的全连续流制备方法，使用依次连通的微混合器、微通道反应器和连续萃取分离器组成的微反应系统，所述方法的具体步骤为：
（1）将氯气和乙酰基丁内酯的反应液分别同时输送到微通道反应器内，进行连续氯化反应，得到混合反应物料；
（2）步骤（1）中从微通道反应器流出的混合反应物料紧接着与冰醋酸、盐酸和水的混合溶液分别同时进入微混合器和微通道反应器内，进行连续酰化反应；
（3）步骤（2）中从微反应系统流出的反应混合液与无机碱的水溶液同时输送到微通道混合器中，流出的混合物继续与有机溶剂一同输送到连续萃取分离器中，进行连续淬灭、萃取和分离过程；
（4）所诉微反应系统中流出的萃取液，经减压浓缩处理得到目标产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯；
其化学反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中，乙酰基丁内酯为式(3)所示的化合物；3-氯代-4-氧代乙酸戊酯为式(1)所示的化合物；式（2）所示化合物为中间产物α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯。
优选地，步骤（1）中所述的反应液为乙酰基丁内酯液体，或者乙酰基丁内酯溶于有机溶剂的溶液。溶于有机溶剂时，所述有机溶剂为醇类、醚类、酯类和酮类溶剂中的任何一种；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇和苯甲醇；所述醚类溶剂选自异丙醚、四氢呋喃和1,4-二氧六环，所述酯类溶剂选自醋酸甲酯、醋酸乙酯和醋酸叔丁酯，所述酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮和甲基异丁酮。进一步优选地，反应液为乙酰基丁内酯液体。
优选地，步骤（1）中所述的微通道反应器是管式微通道反应器和板式微通道反应器或市场上已有的其他类型微通道反应器。
优选地，步骤（1）中所述的控制输送到微混合器内的氯气和乙酰基丁内酯的反应液的流量比，使得乙酰基丁内酯与氯气的摩尔比在1:（0.9~5）范围内。更优选的乙酰基丁内酯与氯气的摩尔比在1:（1~3）范围内。
优选地，步骤（2）中所述的微混合器内的温度控制在-20~50 ℃范围内。混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为0.1~30分钟。进一步优选地，微混合器内的温度控制在0~50 ℃范围内。混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为0.1~10分钟。
优选地，步骤（2）中所述的微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、十字型混合器、同轴流动微混合器和流动聚焦微混合器中的任何一种。进一步优选地，使用十字型混合器、同轴流动微混合器和流动聚焦微混合器中的任何一种。
优选地，步骤（2）中所述的微混合器内的温度控制在0~50 ℃范围内。进一步优选地，温度控制在10~30 ℃范围内。
优选地，步骤（2）中所述的微通道反应器是管式微通道反应器、板式微通道反应器或市场上已有的其他类型微通道反应器。
优选地，步骤（1）和步骤（2）中所述管式微通道反应器的内径为50微米~10毫米，更优选地，内径为100微米~5毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道，所述反应流体通道的水力直径为50微米~10毫米，更优选地，直径为100微米~5毫米。
优选地，步骤（2）中所述的冰醋酸、盐酸和水的混合溶液的各物料的摩尔比范围为（1~10）：（0~5）：（0.1~3）。进一步优选地，冰醋酸、盐酸和水的混合溶液的各物料的摩尔比范围为（1~5）：（0.1~3）：（0.1~2）。
优选地，步骤（2）中所述的控制输送到微混合器内的混合反应液和冰醋酸、盐酸和水的混合溶液的流量比使得中间产物α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（2）与醋酸的摩尔比在1:（1~10）范围内。进一步优选地，控制α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（2）与醋酸的摩尔比在1:（2~8）范围内。
优选地，步骤（2）中所述的微通道反应器内的温度控制在0~200 ℃范围内，混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为1~100分钟。进一步优选地，控制温度在50~150 ℃范围内，物料在微通道反应器内的停留时间为10~80分钟。
优选地，步骤（3）中所述的微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、十字型混合器、同轴流动微混合器和流动聚焦微混合器中的任何一种。进一步优选地，使用十字型混合器、同轴流动微混合器和流动聚焦微混合器中的任何一种。
优选地，步骤（3）中所述的微混合器内的温度控制在-10~50 ℃范围内。进一步优选地，控制温度在0~30℃范围内。
优选地，步骤（3）中所述的连续萃取分离器是板式微通道萃取分离器、膜萃取分离器、环隙式离心萃取分离器或市场上已有的其他类型连续萃取分离设备。板式连续萃取分离器的内径为100微米~10毫米，包括混合层和分离层；所述膜萃取分离器的膜为疏水膜，孔隙为0.1~4微米；所述环隙式离心萃取分离器的直径为10厘米~1米，由一台或多台串联组成萃取分离单元。
优选地，步骤（3）中所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、乙酸酯类溶剂、取代苯类溶剂或烷基醚类溶剂; 萃取温度为10〜50 ℃；粗产物混合液在组成萃取分离单元的各台萃取分离器内的停留时间为0.1〜30分钟。进一步优选地，有机溶剂为卤代烃类溶剂、乙酸酯类溶剂；萃取温度为15〜35 ℃；萃取时间为0.1〜20分钟。
作为一种优选的技术方案，步骤（1）中所述微反应系统包括进料泵、气体质量流量控制器、气液分离器、储液缓冲罐和背压阀，所述微通道反应器的一个入口与反应液进料泵连接，所述微通道反应器的另一个入口与气体质量流量控制器连接，所述微通道反应器的出口与气液分离器的顶部第一接口连接，所述气液分离器的顶部第二接口接入氮气，用于给所述气液分离器提供压力，接入氮气的压力可调范围为0.01~2.5 Mpa，优选地，0.08~1.5Mpa；所述背压阀与所述气液分离器的顶部第三接口连接，所述背压阀的背压范围为0.01~2 Mpa， 优选地，0.1~1.5 Mpa；接入氮气的压力值要比背压阀设定的背压值大0.02~0.5 Mpa，优选地，0.1~0.5 Mpa。所述气液分离器的出液口连接储液缓冲罐的入口，所述储液缓冲罐的出口连接下一微通道反应系统的进料泵。
作为一种优选的技术方案，步骤（2）中所述微反应系统包括进料泵、微混合器、微通道反应器和背压阀，所述微混合器的一个入口与醋酸混合溶液进料泵连接，所述微混合器的另一个入口与储液缓冲罐出口处的进料泵连接，所述微混合器的出口与微通道反应器的入口连接，所述微通道反应器的出口与背压阀连接，所述背压阀的背压范围为0.1~2Mpa，优选地，0.5~1.5 Mpa。
作为一种优选的技术方案，步骤（3）中所述微反应系统包括进料泵、微混合器和连续萃取分离器，所述微混合器的一个入口与无机碱的水溶液进料泵连接，所述微混合器的另一个入口与背压阀出液口连接，所述微混合器的出口与连续萃取分离器的入口连接，所述连续萃取分离器的另一个入口与有机萃取溶剂进料泵连接，连续萃取分离器的一个出口连接水相出口管路，连续萃取分离器的另一个出口连接有机相出口管路。
优选地，步骤（3）中所述的无机碱的水溶液中无机碱的质量分数为5〜50 %，更优选地，10~45 %；所述无机碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种，更优选地，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
步骤（4）中所述“所诉微反应系统中流出的萃取液，经减压浓缩处理得到目标产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)”具体包括：收集从所述微反应系统流出的有机相萃取液，蒸馏有机相得淡黄色油状产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)。
本发明使用微反应系统连续制备3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)的方法，可以方便地通过多通道并行放大的策略实现全连续流微通道反应制备3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)的工业大规模生产。
有益效果
本发明提出的采用包括依次连通的微混合器、微通道反应器和连续萃取分离器的全连续流微反应系统进行制备3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)的方法，相比采用传统间歇式反应釜的合成方法具有以下优势：
1. 全连续流微通道反应系统具有优异的传质、传热和物料分子混合性能，使得反应时间大大缩短，反应效率大大提高，从传统间歇釜式反应的数天缩短到三十分钟左右即可定量完成，同时副反应得到最大程度抑制，产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)的收率从传统间歇釜式合成方法的约70%提高到90%，产物纯度从传统间歇釜式蒸馏产物的约95%提高到反应直接产物的96%；
2. 采用微反应系统连续制备3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)能精确控制氯气的用量，实现氯气在微通道反应器内的完全定量转化，避免了传统间歇釜式合成方式中通气反应过程中气体往往大量过量，浪费严重，回收困难的问题；
3. 实现从原料到产物的连续合成，工艺过程连续不间断进行，自动化程度高，中间无需外部干预，时空效率高，大幅减少操作工人数量和劳动强度，显著降低生产成本；
4. 乙酰基丁内酯与氯气的连续氯化反应在微通道反应器的反应流体通道内完成，总反应容积小，使得在线持液量小，反应过程本质安全；
5. α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯的连续酰化过程在微混合器和微通道反应器内与冰醋酸溶液反应完成，避免了釜式反应过程中需要添加醋酸酐的原料成本，缩短工艺步骤，大幅减少生产技术成本；
6. 反应过程的多相混合、传质与反应过程在微混合器和微通道反应器内完成，操作简便，无需搅拌装置，大幅减小工艺过程能耗；
7. 产物的萃取与分离在全连续流工艺中操作简便，过程高效，极大地节约了生产的时间和设备成本；
8. 采用微通道反应器能方便的通过多通道并行放大的策略实现本发明合成方法的工业放大，能快速实现工业生产。
附图说明
图1为本发明一实施例所用的微反应系统结构示意图。
图2为本发明一实施例所用的微反应系统结构示意图。
图3为本发明实施例所用的连续萃取分离器示意图。
图中标号：1为氯气管路，2为乙酰基丁内酯反应液管路，3为氯气气体质量流量控制器，4为进料泵，5为微通道反应器，6为气液分离器，7为产物储液缓冲罐，8为氮气管路，9为背压阀，10为废气处理装置，11为进料泵，12为冰醋酸、盐酸和水的混合溶液管路，13为进料泵，14为微混合器，15为微通道反应器，16为背压阀，17为无机碱水溶液，18为进料泵，19为微混合器，20为有机溶剂管路，21为进料泵，22为连续萃取分离器，23为水相出口，24为有机相出口。22-1为混合萃取层，22-2为萃取分离层，22-3为分离层。
具体实施方式
为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例并配合附图作进一步说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例所用微反应系统的结构如附图1所示，包括氯气管路1，乙酰基丁内酯反应液管路2，氯气气体质量流量控制器3，进料泵4，微通道反应器5，气液分离器6，产物储液缓冲罐7，氮气管路8，背压阀9，废气处理装置10，进料泵11，冰醋酸、盐酸和水的混合溶液管路12，进料泵13，微混合器14，微通道反应器15，背压阀16，无机碱水溶液17，进料泵18，微混合器19，有机溶剂管路20，进料泵21，连续萃取分离器22，水相出口23，有机相出口24。
微通道反应器5的一个入口与气体质量流量控制器3连接，微通道反应器5的另一个入口与进料泵4连接，微通道反应器5的出口与气液分离器6的顶部第一接口连接，气液分离器6的顶部第二接口连接氮气管路8接入氮气，背压阀9与气液分离器6的顶部第三接口连接。产物储液缓冲罐7的入口与气液分离器6的出液口连接，产物储液缓冲罐7的出口通过进料泵11与微混合器14的入口连接，微混合器14的另一个入口与进料泵13连接，微混合器14的出口与微通道反应器15的入口连接，微通道反应器15的出口与背压阀16连接。微混合器19的入口与背压阀16连接，微混合器19的另一个入口与进料泵18连接，微混合器19的出口与连续萃取分离器22的入口连接，连续萃取分离器22的另一个入口与进料泵21连接，连续萃取分离器22的一个出口连接水相出口23，连续萃取分离器22的另一个出口连接有机相出口24。
其工作过程为：
（A）用进料泵4和气体质量流量控制器3分别将乙酰基丁内酯反应液与氯气同时输送到微通道反应器5内，进行连续催化酯化反应，流出微通道反应器5的混合物料接着进入气液分离器6，废气经气液分离器6顶部的第三接口和背压阀9排出，反应混合液从气液分离器6的底部出口导出并被收集到产物储液缓冲罐7中；
（B）储液缓冲罐7中的混合液和冰醋酸、盐酸和水的混合溶液分别通过进料泵11和进料泵13同时进入微混合器14混合后形成混合反应物料，流出微混合器14的混合反应物料紧接着直接进入所述微通道反应器15进行连续酰化反应；
（C）流出微通道反应器15的混合物料通过背压阀16导出，进入微混合器19，同时无机碱水溶液通过进料泵18进入微混合器19与反应物料混合，流出微混合器19的混合反应物料紧接着直接进入所述连续萃取分离器22进行连续萃取分离过程，有机溶剂通过进料泵21进入连续萃取分离器22；有机相萃取液从连续萃取分离器22有机相出口24导出并被收集，经减压浓缩处理，得到目标产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯。
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
将乙酰基丁内酯液体与氯气分别同时输送到Protrix微通道反应器（反应体积为4.2 ml，微通道直径2 mm），调节乙酰基丁内酯液体与氯气的流量比使得底物乙酰基丁内酯（3）与氯气的摩尔比为1:1.3，乙酰基丁内酯液体的流速为1.0 毫升/分钟，背压阀的背压值设定为0.2 Mpa，Protrix微通道反应器内温度控制为25 ℃，反应30秒后（即混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为30秒），混合反应物料从微通道反应器出口流出，并经气液分离器分离气体组分后，于产物储液缓冲罐收集。取样检测乙酰基丁内酯的转化率为100%。接着将储液缓冲罐中液体和冰醋酸、盐酸和水的混合溶液（冰醋酸、盐酸和水的质量比为3.2:1.5:0.1）一同输送到十字型微混合器中进行混合，调节两台进料泵的流量比使得中间产物α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（2）与冰醋酸的摩尔比为1:4，十字型微混合器内的温度控制为25 ℃。然后混合液输送到下一个盘管式微通道反应器中（长度10米，内径0.8毫米）。背压阀的背压值设定为0.7 Mpa，微通道反应器内的温度控制为125 ℃，反应30分钟后（即混合反应物在微通道内的停留时间为30分钟），混合反应物料从微通道反应器出口流出，与饱和碳酸氢钠溶液一同输送到T型微混合器中，T型微混合器内的温度为25 ℃。然后混合液继续输送到连续萃取分离器中，同时由另一入口输送二氯甲烷溶剂作为萃取剂进入连续萃取分离器。连续萃取分离器内的温度控制为25 ℃，5分钟后（即混合反应物在萃取分离器内的停留时间为5分钟），含有产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)的有机相从连续萃取分离器的重相出口流出，非有机相从连续萃取分离器的轻相出口流出。对有机相进行减压浓缩，所得产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)收率93 %， 纯度96.7 %（GC）。
实施例2
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中酰化反应前的微混合器用的是T型微混合器。本实施例中底物乙酰基丁内酯同样完全转化，所得产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)收率89 %， 纯度93 %（GC）。
实施例3
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中氯化反应的微通道反应器用的是管式微通道反应器，体积为5毫升，内径0.8毫米。本实施例中底物乙酰基丁内酯完全转化，所得产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)收率90.1 %， 纯度96 %（GC）。
实施例4
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中氯化反应微通道反应器内的温度控制为0℃，底物乙酰基丁内酯流速为1.0 毫升/分钟，乙酰基丁内酯与氯气的流量比使得底物乙酰基丁内酯与氯气的摩尔比为1:1.3。本实施例中底物乙酰基丁内酯完全转化，所得产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)收率91 %， 纯度大于96 %（GC）。
实施例5
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中氯化反应微通道反应器内的温度控制为0℃，底物乙酰基丁内酯流速为0.5 毫升/分钟，乙酰基丁内酯与氯气的流量比使得底物乙酰基丁内酯与氯气的摩尔比为1:1.5。本实施例中底物乙酰基丁内酯完全转化，所得产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)收率90.3 %， 纯度大于96 %（GC）。
实施例6
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中底物乙酰基丁内酯流速为2.0 毫升/分钟，乙酰基丁内酯与氯气的流量比使得底物乙酰基丁内酯与氯气的摩尔比为1:1.15。本实施例中底物乙酰基丁内酯完全转化，所得产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)收率90.3 %， 纯度大于96 %（GC）。
实施例7
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中酰化反应的微通道反应器内的温度控制为115℃，本实施例中底物乙酰基丁内酯完全转化，所得产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)收率88 %， 纯度90 %（GC）。
实施例8
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中酰化反应时控制中间产物α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（2）与冰醋酸的摩尔比为1:5，微通道反应器内的温度控制为130℃，本实施例中底物乙酰基丁内酯完全转化，所得产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)收率91 %， 纯度大于96 %（GC）。
实施例9
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中连续萃取的有机溶剂采用乙酸乙酯（即有机相从连续萃取分离器的轻相出口流出），本实施例中底物乙酰基丁内酯完全转化，所得产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)收率90 %， 纯度96%（GC）。
实施例10
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中连续淬灭的无机碱水溶液采用15 %的氢氧化钠溶液，本实施例中底物乙酰基丁内酯完全转化，所得产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)收率90 %， 纯度96%（GC）。
实施例11
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中的连续萃取分离器为三层PTFE板式结构，其中第一层与第二层之间的微通道中夹有滤膜（滤孔2.5微米）以增强萃取混合效果，第二层与第三层之间的微通道中夹有疏水膜（空隙0.45微米）以分离水相和有机相。混合物料在连续萃取分离器中的时间为5分钟。本实施例中底物乙酰基丁内酯完全转化，所得产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)收率90 %， 纯度96%（GC）。
实施例12
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中冰醋酸、盐酸和水的混合溶液中冰醋酸、盐酸和水的质量比为3.2: 0: 1。本实施例中底物乙酰基丁内酯完全转化，所得产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)收率89.7 %， 纯度94.2 %（GC）。
实施例13
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中酰化反应背压阀的压力控制为1.5 MPa。本实施例中底物乙酰基丁内酯完全转化，所得产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)收率90.8%， 纯度大于96 %（GC）。
实施例14
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中酰化反应混合物料在微通道反应器中的停留时间为60分钟。本实施例中底物乙酰基丁内酯完全转化，所得产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)收率90 %， 纯度95.1 %（GC）。
实施例15
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中氯化反应的原料为乙酰基丁内酯的甲醇溶液与氯气反应，本实施例中底物乙酰基丁内酯完全转化，所得产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)收率90 %， 纯度96%（GC）。
实施例16
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中氯化反应的原料为乙酰基丁内酯的甲苯溶液与氯气反应，本实施例中底物乙酰基丁内酯完全转化，所得产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯(1)收率92 %， 纯度95.9%（GC）。
需要说明的是，尽管在本文中已经对上述各实施例进行了描述，但并非因此限制本发明的专利保护范围。因此，基于本发明的创新理念，对本文所述实施例进行的变更和修改，或利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围之内。

Claims (16)

1.一种3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的全连续流制备方法，其特征在于，使用依次连通的微混合器、微通道反应器和连续萃取分离器组成的微反应系统，所述方法具体步骤为：
（1）将氯气和乙酰基丁内酯的反应液分别同时输送到微通道反应器内，进行连续氯化反应，得到混合反应物料；
（2）步骤（1）中从微通道反应器流出的混合反应物料紧接着与冰醋酸、盐酸和水的混合溶液分别同时进入微混合器和微通道反应器内，进行连续酰化反应；
（3）步骤（2）中从微反应系统流出的反应混合液与无机碱的水溶液同时输送到微通道混合器中，流出的混合物继续与有机溶剂一同输送到连续萃取分离器中，进行连续淬灭、萃取和分离过程；
（4）微反应系统中流出的萃取液，经减压浓缩处理得到目标产物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯；
其化学反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，乙酰基丁内酯为式(3)所示的化合物；3-氯代-4-氧代乙酸戊酯为式(1)所示的化合物，式（2）所示化合物为中间产物α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的反应液为单纯的乙酰基丁内酯液体，或者为乙酰基丁内酯溶于有机溶剂的溶液；所述有机溶剂为醇类、醚类、酯类和酮类溶剂中的任何一种；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇和苯甲醇；所述醚类溶剂选自异丙醚、四氢呋喃和1,4-二氧六环，所述酯类溶剂选自醋酸甲酯、醋酸乙酯和醋酸叔丁酯，所述酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮和甲基异丁酮。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的控制输送到微通道反应器内的乙酰基丁内酯和氯气的反应液的流量比，使得乙酰基丁内酯与氯气的摩尔比在1:（0.9~5）范围内。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的微混合器内的温度控制在-20~50 ℃范围内；混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为0.1~30分钟。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的微混合器内的温度控制在0~50 ℃范围内。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的冰醋酸、盐酸和水的混合溶液的各物料的摩尔比范围为（1~10）：（0~5）：（0.1~3）。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的控制输送到微混合器内的混合反应液和冰醋酸、盐酸和水的混合溶液的流量比使得中间产物α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（2）与醋酸的摩尔比在1:（1~10）范围内。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的微通道反应器内的温度控制在0~200 ℃范围内，混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为1~100分钟。
9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的微混合器内的温度控制在-10~50 ℃范围内。
10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、乙酸酯类溶剂、取代苯类溶剂或烷基醚类溶剂; 萃取温度为10〜50 ℃；粗产物混合液在组成萃取分离单元的各台萃取分离器内的停留时间为0.1〜30分钟。
11. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的无机碱的水溶液中无机碱的质量分数为5〜50 %；所述无机碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
12.根据权利要求1-11之一所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）和步骤（2）中所述的微通道反应器是管式微通道反应器或板式微通道反应器；
步骤（2）和步骤（3）中所述的微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、十字型混合器、同轴流动微混合器和流动聚焦微混合器中的任何一种；
步骤（3）中所述的连续萃取分离器是板式微通道萃取分离器、膜萃取分离器或环隙式离心萃取分离器。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述管式微通道反应器的内径为50微米~10毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道，所述反应流体通道的水力直径为50微米~10毫米；
所述板式连续萃取分离器的内径为100微米~10毫米，包括混合层和分离层；所述膜萃取分离器的膜为疏水膜，孔隙为0.1~4微米；所述环隙式离心萃取分离器的直径为10厘米~1米，由一台或多台串联组成萃取分离单元。
14. 根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述微反应系统包括进料泵、气体质量流量控制器、气液分离器、储液缓冲罐和背压阀，所述微通道反应器的一个入口与反应液进料泵连接，所述微通道反应器的另一个入口与气体质量流量控制器连接，所述微通道反应器的出口与气液分离器的顶部第一接口连接，所述气液分离器的顶部第二接口接入氮气，用于给所述气液分离器提供压力，接入氮气的压力可调范围为0.01~2.5Mpa，所述背压阀与所述气液分离器的顶部第三接口连接；所述背压阀的背压范围为0.01~2Mpa；接入氮气的压力值要比背压阀设定的背压值大0.02~0.5 Mpa；所述气液分离器的出液口连接储液缓冲罐的入口，所述储液缓冲罐的出口连接下一微通道反应系统的进料泵。
15. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述微反应系统包括进料泵、微混合器、微通道反应器和背压阀，所述微混合器的一个入口与醋酸混合溶液进料泵连接，所述微混合器的另一个入口与储液缓冲罐出口处的进料泵连接，所述微混合器的出口与微通道反应器的入口连接，所述微通道反应器的出口与背压阀连接，所述背压阀的背压范围为0.1~2 Mpa。
16.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述微反应系统包括进料泵、微混合器和连续萃取分离器，所述微混合器的一个入口与无机碱的水溶液进料泵连接，所述微混合器的另一个入口与背压阀出液口连接，所述微混合器的出口与连续萃取分离器的入口连接，所述连续萃取分离器的另一个入口与有机萃取溶剂进料泵连接，连续萃取分离器的一个出口连接水相出口管路，连续萃取分离器的另一个出口连接有机相出口管路。
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