CN116283952A

CN116283952A - 一种维生素b1的全连续流制备方法

Info

Publication number: CN116283952A
Application number: CN202211106180.2A
Authority: CN
Inventors: 陈芬儿; 姜梅芬; 刘敏杰; 夏应奇; 李伟剑
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2022-09-09
Filing date: 2022-09-09
Publication date: 2023-06-23
Also published as: US20230183196A1; US11834425B2

Abstract

本发明公开了一种维生素B₁的全连续流制备方法。本发明将氯酯反应液、2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氨甲基嘧啶反应液和二硫化碳输送到连续流反应器内进行连续加成反应，得到的反应混合液进入连续过滤与反应装置，滤饼继续与盐酸溶液反应后，混合液经过控制阀门与无机碱水溶液一起输送到微混合器和连续流反应器中，流出的混合反应液和过氧化氢输送到另一反应器中进行连续氧化反应得到硫酸硫胺；最终，反应混合液进入连续过滤与反应装置；滤饼与盐酸的有机溶液反应得到维生素B₁产品。本发明方法相比传统间歇釜式合成方法，反应时间短，产物收率高，自动化程度高，过程连续效率高，时空产率高，能耗低和易于工业放大应用。

Description

一种维生素B1的全连续流制备方法

技术领域

本发明属有机化学工程技术领域，具体涉及一种维生素B₁（盐酸硫胺）的全连续流制备方法。

背景技术

自1932年Windaus从酵母中分离出维生素B₁以来，其作为抗神经炎维生素对动物的生长和健康起着至关重要的作用，越来越引起学术界和制药业的极大关注。到目前为止，科学家们通过使用不同的策略，投入了大量的精力来合成维生素B₁，结构式如(1)式所示：

1

在维生素B₁的合成路线中，Williams和Cline研发的合成路线（J. Am. Chem. Soc，1936，58，1504）以及Todd和Bergel研发的路线（J. Chem. Soc，1937，364）最适合工业化生产。Williams-Cline路线中，4-氨基-5-溴甲基-2-甲基嘧啶和噻唑组分缩合得到氢溴酸硫胺素，然后经过离子交换生成所需的盐酸硫胺素，即维生素B₁。Todd–Bergel路线中，关键在于生产2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的硫代甲酰基衍生物，然后与开链氯酮经缩合反应，即可得到维生素B₁。Moine研究小组对前两种路线进行了改进（Chim.Acta，1990，73，1300），使用Grewe二胺与巯基酮进行缩合环化反应，得到维生素B₁。该路线的优点在于合成步骤简短，但对设备和生产成本要求较高，不利于工业化生产。目前工业应用最广的是Matsukawa路线（Yakugaku Zasshi，1951，71，1215），该路线的优点在于合成步骤简短，原子经济性好。但是该方法在传统间歇釜式工艺中反应过程时间长，中间产物后处理步骤繁多，操作繁琐，温度条件控制苛刻，不利于工业扩大生产。

发明内容

为克服传统间歇釜式合成方式反应时间长、安全隐患大、能耗高和效率低的不足，本发明提供一种维生素B₁（盐酸硫胺）的全连续流制备方法，该方法的反应时间极大缩短，产物维生素B₁的收率和生产效率大幅提高，工艺过程的自动化程度显著提高，能耗大幅降低，安全性极大提升，易于工业化应用。

本发明提供的维生素B₁的全连续流制备方法，使用依次连通的进料泵、连续流反应器、微混合器、连续过滤与反应装置和控制阀门等组成的连续流反应系统，所述方法具体步骤为：

（1）将氯酯、二硫化碳和2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的反应液在碱的存在下分别输送到连续流反应器内，进行连续加成取代反应，得到混合反应物料；

（2）步骤（1）中流出的混合反应物料直接进入连续过滤与反应装置，进行连续过滤后，滤饼继续与盐酸溶液进行环化反应，反应液经过控制阀门，由进料泵与无机碱水溶液一起输送到微混合器和连续流反应器中进行连续水解反应，得到硫代硫胺；

（3）步骤（2）中从连续流反应器流出的混合反应物料紧接着与过氧化氢分别输送到另一个连续流反应器中，进行连续氧化反应，得到硫酸硫胺；

（4）步骤（3）中另一个连续流反应器流出的混合反应物料进入连续过滤与反应装置，进行连续过滤，滤饼继续与盐酸有机溶液反应，过滤、烘干后得到盐酸硫胺固体，即维生素B₁产品；

其化学反应式为：

其中，2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶为式(2)所示的化合物；氯酯为式(3)所示的化合物；硫代硫铵为式(5)所示的化合物；硫酸硫胺为式(6)所示的化合物；式（1）所示化合物为目标产物维生素B₁（盐酸硫胺）。

优选地，步骤（1）中所述的氯酯反应液为单纯的3-氯代-4-氧代乙酸戊酯液体，或者为3-氯代-4-氧代乙酸戊酯溶于有机溶剂的溶液；所述有机溶剂为醇类、醚类、酯类和酮类溶剂中的任何一种；优选地，氯酯反应液为3-氯代-4-氧代乙酸戊酯液体。所述的2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶反应液是根据专利CN112341395B制备得到。

优选地，步骤（1）中所述的控制输送到连续流反应器内的氯酯、二硫化碳和2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的反应液的流量比，使得三种原料的摩尔比在（0.9~5）:（0.9~5）：1的范围内；更优选地，三种原料的摩尔比为（1~3）:（1~3）：1

优选地，步骤（2）中所述的连续流反应器内的温度控制在0~80 ℃范围内；混合反应物料在连续流反应器内的停留时间为0.5~60分钟，反应压力控制为0~1MPa；更优选地，连续流反应器内的温度为20~60 ℃；混合反应物料在连续流反应器内的停留时间为10~40分钟，反应压力控制为0~0.3MPa。

优选地，步骤（2）中所述的连续过滤与反应装置的过滤温度控制在-10~30 ℃范围内，反应温度为20~100℃范围内；更优选地，过滤温度为-5~10℃，反应温度为50~70℃范围内。

优选地，步骤（2）中所述的控制阀门和盐酸溶液的流量，使滤饼所含反应中间体（4）与盐酸的摩尔比范围为1：0.5~6，更优选地，中间体（4）与盐酸的摩尔比为1：1~3。

优选地，步骤（2）中所述的控制输送到微混合器和连续流反应器内的混合反应液和碱性溶液的流量比使得中间产物与碱的摩尔比在1:（1~10）范围内，优选地，中间产物与碱的摩尔比为1:（1~4）；步骤（2）中所述的微混合器的温度控制在0~40℃，连续流反应器内的温度控制在20~120 ℃范围内，混合反应物料在反应器内的停留时间为0.1~60分钟，优选地，微混合器的温度控制在20~40℃，连续流反应器内的温度控制在30~80 ℃范围内，混合反应物料在反应器内的停留时间为0.2~30分钟。

优选地，步骤（2）中所述的连续流反应器内的温度控制在-10~80 ℃范围内，反应压力控制为0~1MPa；进一步优选地，连续流反应器内的温度控制在20~60 ℃，反应压力为0~0.3MPa。

优选地，步骤（2）中所述的无机碱的水溶液中无机碱的质量分数为5〜50 %，优选地，无机碱的质量分数为10~30%；所述无机碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、碳酸铵、氯化铵、碳酸氢铵、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等中的至少一种，优选地，无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾。

优选地，步骤（2）和步骤（4）中所述的连续过滤与反应装置是连续釜式过滤器、连续刮板式过滤器、连续压滤机和连续转盘式过滤机的一台或者多台与反应器串联，进行连续过滤与反应步骤。

优选地，步骤（3）中所述的控制输送到连续流反应器内的混合反应液与过氧化氢的流量比，使得反应所得硫代硫铵（5）与过氧化氢的摩尔比在1：（0.9~5）的范围内，更优选地，硫代硫铵（5）与过氧化氢的摩尔比为1:1.2~4；连续流反应器内的温度控制在-10~50℃范围内；反应停留时间为0.1~60分钟，反应压力控制为0~1MPa，更优选地，连续流反应器内的温度控制在10~50℃范围内；反应停留时间为1~40分钟，反应压力控制为0~0.3MPa。

优选地，步骤（4）中所述的连续过滤与反应装置的过滤温度控制在-5~25 ℃范围内，反应温度为20~100℃，反应时间为0.1~60分钟，反应压力控制为0~1MPa；更优选地，过滤温度控制在0~10 ℃范围内，反应温度为30~60℃，反应时间为1~40分钟，反应压力控制为0~0.3MPa。

优选地，步骤（4）中所述的控制阀门和盐酸有机溶液的流量，使滤饼所含硫酸硫胺（6）与盐酸的摩尔比范围为1：0.9~5，更优选地，硫酸硫胺（6）与盐酸的摩尔比为1:1~3。

优选地，步骤（4）中所述的盐酸有机溶液为盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸乙二醇溶液、盐酸丙醇溶液、盐酸丙酮溶液、盐酸乙酸乙酯溶液或盐酸二氧六环溶液等有机溶液的其中一种；进一步优选地，盐酸有机溶液为盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸乙二醇溶液。

优选地，步骤（1）、步骤（2）、步骤（3）和步骤（4）中所述的连续流反应器是微通道连续流反应器、静态管式连续流反应器、动态震荡管式连续流反应器或板式震荡连续流反应器；所述管式连续流反应器的内径为1毫米~20厘米，优选地，内径为2毫米~10厘米；所述板式震荡连续流反应器通道内径为500微米~5厘米，优选地，内径为1000微米~2.5厘米。

优选地，步骤（1）、步骤（2）、步骤（3）和步骤（4）中所述的微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、十字型混合器、同轴流动微混合器、动态连续搅拌混合器和流动聚焦微混合器中的任何一种；所述的连续流反应器和连续过滤与反应装置均可由一台或多台串联或并联组成。

作为一种优选的技术方案，步骤（1）~步骤（4）中包括进料泵、连续流反应器、连续过滤与反应装置、控制阀门、微混合器等，所述连续流反应器的入口与3个反应液进料泵连接，所述连续流反应器的出口与连续过滤与反应装置的一入口连接，所述连续过滤与反应装置的另一个入口通过控制阀门与进料泵连接，所述连续过滤与反应装置的出口与控制阀门的一个接口连接，所述控制阀门的另一个接口连接滤液收集管路，所述控制阀门的第三个接口连接进料泵，所述进料泵与微混合器的一个入口连接，所述微混合器的另一个入口与另一个进料泵连接，所述微混合器的出口与连续流反应器连接，所述连续流反应器的出口通过控制阀门与连续过滤与反应装置连接，所述连续过滤与反应器的另一个接口通过控制阀门与进料泵连接，所述连续过滤与反应装置的出口与控制阀门的一个接口连接，所述控制阀门的另一个接口连接滤液收集管路，可与回收系统连接，所述控制阀门的第三个接口连接产品收集管路。

作为一种优选的技术方案，步骤（1）~步骤（4）中包括进料泵、连续流反应器、连续过滤与反应装置、控制阀门、微混合器和缓冲罐等，所述连续流反应器的入口与3个反应液进料泵连接，所述连续流反应器的出口与连续过滤与反应装置的一入口连接，所述连续过滤与反应装置的另一个入口通过控制阀门与进料泵连接，所述连续过滤与反应装置的出口与控制阀门的一个接口连接，所述控制阀门的另一个接口连接滤液收集管路，所述控制阀门的第三个接口连接缓冲罐的入口，缓冲罐的出口连接进料泵，所述进料泵与微混合器的一个入口连接，所述微混合器的另一个入口与另一个进料泵连接，所述微混合器的出口与连续流反应器连接，所述连续流反应器的出口通过控制阀门与连续过滤与反应装置连接，所述连续过滤与反应器的另一个接口通过控制阀门与进料泵连接，所述连续过滤与反应装置的出口与控制阀门的一个接口连接，所述控制阀门的另一个接口连接滤液收集管路，所述控制阀门的第三个接口连接产品收集管路。

本发明使用微反应系统连续制备维生素B₁（1）的方法，可以方便地通过多通道并行放大的策略实现全连续流动化学制备维生素B₁（1）的工业大规模生产。

有益效果

本发明提出的采用包括依次连通的包括进料泵、连续流反应器、连续过滤与反应装置、控制阀门、微混合器等设备的全连续流化学反应体系进行制备维生素B₁的方法，相比采用传统间歇式反应釜的合成方法具有以下优势：

1. 连续流反应技术体系具有优异的传质、传热和物料分子混合性能，使得反应时间大大缩短，反应效率大大提高，从传统间歇釜式反应的数天缩短到几个小时甚至几十分钟即可定量完成，同时副反应得到最大程度抑制，产物维生素B₁的收率与传统间歇釜式合成方法的结果相当，但中间处理过程大大缩减。

2. 实现从原料到产物的连续合成，工艺过程连续不间断进行，自动化程度高，中间无需外部干预，时空效率高，大幅减少操作工人数量和劳动强度，显著降低生产成本。

3. 2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶、氯酯与二硫化碳的反应可以在相对密闭的连续通道中完成给料和反应，同时能够精确控制原料的用量；硫代硫铵与过氧化氢的连续氧化反应在连续流反应器的反应流体通道内完成，总反应容积小，使得在线持液量小，反应过程本质安全。

4. 反应过程的多相混合、传质与反应过程在微混合器、连续过滤与反应装置和连续流反应器内完成，操作简便，过程高效，大幅减小工艺过程能耗，极大地节约了生产的时间和设备成本。

5. 采用全连续流制备工艺能方便的通过多通道并行放大的策略实现本发明合成方法的工业放大，能快速实现工业生产。

附图说明

图1为本发明一实施例所用的全连续流合成工艺示意图。

图2为本发明一实施例所用的全连续流合成工艺示意图。

图中标号：1为氯酯反应液进料泵，2为二硫化碳进料泵，3为2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶反应液进料泵，4为连续流反应器，5为盐酸溶液进料泵，6为控制阀门，7为连续过滤与反应装置，8为滤液收集管路，9为控制阀门，10为进料泵，11为无机碱水溶液进料泵，12为微混合器，13为连续流反应器，14为过氧化氢进料泵，15为连续流反应器，16为控制阀门，17为盐酸有机溶液进料泵，18为控制阀门，19为连续过滤与反应装置，20为滤液收集管路，21为产品收集管路，22为连续过滤与反应装置，23为连续过滤与反应装置，24为控制阀门，25为控制阀门，26为缓冲罐。

具体实施方式

为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例并配合附图作进一步说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例所用全连续流制备技术的结构如附图1所示，包括氯酯反应液进料泵1，二硫化碳进料泵2，2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶反应液进料泵3，连续流反应器4，盐酸溶液进料泵5，控制阀门6，连续过滤与反应装置7，滤液收集管路8，控制阀门9，进料泵10，无机碱水溶液进料泵11，微混合器12，连续流反应器13，过氧化氢进料泵14，连续流反应器15，控制阀门16，盐酸有机溶液进料泵17，控制阀门18，连续过滤与反应装置19，滤液收集管路20，产品收集管路21，连续过滤与反应装置22，连续过滤与反应装置23，控制阀门24，可控制阀门25，缓冲罐26。

连续流反应器4的入口与3个反应液进料泵1~3分别连接，连续流反应器4的出口与控制阀门24连接，控制阀门24的出口与连续过滤与反应装置7及其并联的连续过滤与反应装置23的一个入口连接，连续过滤与反应装置7和23的另一个入口通过控制阀门6与进料泵5连接，连续过滤与反应装置7的出口与控制阀门9的一个接口连接，控制阀门9的另一个接口连接滤液收集管路8，控制阀门9的第三个接口连接进料泵10，进料泵10与微混合器12的一个入口连接，微混合器12的另一个入口与另一个进料泵11连接，微混合器12的出口与连续流反应器13连接，连续流反应器13的出口通过控制阀门16与连续过滤与反应装置19连接，连续过滤与反应器19的另一个接口通过控制阀门18与进料泵17连接，连续过滤与反应装置19的出口与控制阀门25的一个接口连接，所述控制阀门25的另一个接口连接滤液收集管路20，可与回收系统连接，控制阀门的第三个接口连接产品收集管路21。

其工作过程为：

（A）用进料泵1~3分别将氯酯反应液、二硫化碳与2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶同时输送到连续流反应器4内，进行连续加成取代反应，流出连续流反应器4的混合物料接着进入连续过滤与反应装置7，滤液经控制阀门9的第二接口进入滤液收集管路8，连续过滤与反应装置7中，滤饼与经进料泵5输送的盐酸溶液发生环化反应。

（B）混合反应物料经过控制阀门9的第三接口与进料泵10连接，与经进料泵11输送的无机碱水溶液同时进入微混合器12中，混合后的物料接着进入连续流反应器13中进行连续水解反应。

（C）连续流反应器13中流出的反应液物料直接进入连续流反应器15中，同时用进料泵14将过氧化氢输送到连续流反应器15中，进行连续氧化反应。

（D）连续流反应器15中流出的反应液物料经过控制阀门16进入连续过滤与反应装置19中，滤液经控制阀门25的第二接口进入滤液收集管路20，连续过滤与反应装置19中，滤饼与经进料泵17输送的盐酸有机溶液发生反应后，反应液经过控制阀门25进入产品收集管路进行收集。经过滤、烘干处理后得到盐酸硫胺固体，即维生素B₁产品。

为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

将3-氯代-4-氧代乙酸戊酯液体、二硫化碳与2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶分别同时输送到管式连续流反应器中（反应体积为10 ml，微通道直径2.5cm），调节3-氯代-4-氧代乙酸戊酯液体、二硫化碳与2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的流量比,使得三者的摩尔比为1.2:1.3:1，反应器内部背压值设定为0Mpa，连续流反应器内的温度控制为50℃，反应10分钟后（即混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为10分钟），混合反应物料从连续流反应器的出口流出，并进入连续过滤与反应装置中进行连续过滤，取样检测2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的转化率为100%，中间产物（4）的纯度大于99%。接着控制阀门将盐酸溶液输送到连续釜式过滤器中与滤饼进行反应，此时连续流反应器流出的反应物料经过控制阀门进入并联的连续釜式过滤器中继续进行连续过滤。过滤温度设置为20℃，反应温度为78℃，反应时间为15分钟，调节进料泵的流量使得中间产物（4）与盐酸的摩尔比为1:1.5。反应结束后经过进料泵与氢氧化钠水溶液同时依次进入T型微混合器与微通道连续流反应器中，调节反应液与氢氧化钠溶液的流量，使中间产物与氢氧化钠的摩尔比为1：1.1。T型微混合器中的温度设置为25℃，反应器中的温度设置为25℃，反应时间2分钟，反应压力0.2MPa。取样检测中间产物（5）的纯度大于98%。混合反应液继续进入管式震荡连续流反应器中与过氧化氢发生氧化反应，调节进料泵的流量，使5与过氧化氢的摩尔比为1:1.05，反应温度为25℃，反应时间30分钟，反应压力0MPa。取样检测转化率大于98%，混合反应液进入连续釜式过滤器，过滤温度设置为0℃，接着控制阀门将盐酸乙醇溶液输送到连续釜式过滤器中与滤饼进行反应，此时连续流反应器流出的反应物料经过控制阀门进入并联的连续釜式过滤器中继续进行连续过滤。反应温度为60℃，反应时间为15分钟，调节进料泵的流量使得中间产物（6）与盐酸的摩尔比为1:1.15。反应结束后继续在连续釜式过滤器中进行过滤，过滤温度为0℃。滤液经过滤液收集管路进行收集，便于后续回收利用，产品经烘干后，检测维生素B₁的纯度为98.8%，总分离收率为70.2%。

实施例2

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中的连续流反应器为板式连续震荡反应器，体积为90毫升，通道内径2毫米。在板式连续震荡反应器中的加成反应温度为60℃，反应时间45分钟，连续氧化反应温度40℃，反应时间20分钟。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶同样基本完全转化，所得产物维生素B₁的纯度为99%，总分离收率为68.5%。

实施例3

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中连续环化后的反应液没有直接进行水解反应，而是进入缓冲罐进行收集。然后再经过进料泵输送到连续流反应器中与氢氧化钠溶液进行反应。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶同样完全转化，所得产物维生素B₁的纯度为98.9%，总分离收率为72%。

实施例4

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中加成反应中3-氯代-4-氧代乙酸戊酯液体、二硫化碳与2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的的摩尔比为1.1:1:1，连续流反应器中的温度控制为40℃。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的转化率为92%，所得产物维生素B₁的纯度为98%，总分离收率为40.2%。

实施例5

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中环化反应的温度控制为85℃，反应时间30分钟，中间产物（4）与盐酸的摩尔比为1:2。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的转化率为99%，所得产物维生素B₁的纯度为98.7%，总分离收率为72.4%。

实施例6

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中微混合器为Y型混合器，混合的温度设置为30℃，连续水解反应中连续流反应器中的温度设置为35℃，反应时间0.5分钟，反应压力0MPa。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的转化率为100%，所得产物维生素B₁的纯度为99.4%，总分离收率为70.2%。

实施例7

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中连续水解反应使用碳酸氢钾的水溶液，质量分数15%，本实施例中所得产物维生素B₁的纯度为98%，总分离收率为70.3%。

实施例8

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中盐酸有机溶液为盐酸乙二醇溶液，调节中间产物硫酸酰胺与盐酸有机溶液的的摩尔比为1:3，反应温度控制为80℃，过滤温度为-15℃。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的转化率为99%，所得产物维生素B₁的纯度为99%，总分离收率为68.0%。

实施例9

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中连续过滤与反应装置为连续转盘式过滤机与釜式反应器结合的方式，本实施例中所得产物维生素B₁的纯度为95%，总分离收率为53%。

实施例10

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中3-氯代-4-氧代乙酸戊酯液体、二硫化碳与2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的的摩尔比为2:1.5:1，本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的转化率为100%，所得产物维生素B₁的纯度为98%，总分离收率为71.2%。

实施例11

本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中取代反应中使用氯酯的甲醇溶液，本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的转化率为100%，所得产物维生素B₁的纯度为99%，总分离收率为69.7%。

需要说明的是，尽管在本文中已经对上述各实施例进行了描述，但并非因此限制本发明的专利保护范围。因此，基于本发明的创新理念，对本文所述实施例进行的变更和修改，或利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围之内。

Claims

1.一种维生素B₁的全连续流制备方法，其特征在于，使用依次连通的进料泵、连续流反应器、微混合器、连续过滤与反应装置和控制阀门组成的连续流反应系统，所述方法具体步骤为：

（1）将氯酯反应液、2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶反应液和二硫化碳分别输送到连续流反应器内，进行连续加成反应，得到混合反应物料；

（2）步骤（1）中流出的反应物料直接进入连续过滤与反应装置，进行连续过滤后，滤饼继续与盐酸溶液进行环化反应，反应液经过控制阀门，由进料泵与无机碱水溶液一起输送到微混合器和连续流反应器中进行连续水解反应，得到硫代硫胺；

（4）步骤（3）中流出的混合反应物料进入连续过滤与反应装置，进行连续过滤，滤饼继续与盐酸有机溶液反应，过滤、烘干后得到盐酸硫胺固体，即维生素B₁产品；

其化学反应式为：

其中，2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶为式(2)所示的化合物；氯酯为式(3)所示的化合物；硫代硫铵为式(5)所示的化合物；硫酸硫胺为式(6)所示的化合物；式（1）所示化合物为目标产物维生素B₁。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的氯酯反应液为单纯的3-氯代-4-氧代乙酸戊酯液体，或者为3-氯代-4-氧代乙酸戊酯溶于有机溶剂的溶液；所述的有机溶剂为醇类、醚类、酯类和酮类溶剂中的任何一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的控制输送到连续流反应器内的氯酯、二硫化碳和2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的反应液的流量比，使得三种原料的摩尔比为（0.9~5）:（0.9~5）：1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的连续流反应器内的温度控制为0~80 ℃；混合反应物料在连续流反应器内的停留时间为0.5~60分钟，反应压力控制为0~1MPa。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的连续过滤与反应装置的过滤温度控制为-10~30 ℃，反应温度为20~100℃；步骤（2）中所述的控制阀门和盐酸溶液的流量，使滤饼所含反应中间体（4）与盐酸的摩尔比为1：0.5~6。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的控制输送到微混合器和连续流反应器内的混合反应液和碱性溶液的流量比使得中间产物与碱的摩尔比为1:（1~10）；步骤（2）中所述的微混合器的温度控制为0~40℃，连续流反应器内的温度控制为20~120 ℃，混合反应物料在反应器内的停留时间为0.1~60分钟。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的连续流反应器内的温度控制为-10~80 ℃，反应压力控制为0~1MPa。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的无机碱的水溶液中无机碱的质量分数为5〜50 %；所述无机碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、碳酸铵、氯化铵、碳酸氢铵、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）和步骤（4）中所述的连续过滤与反应装置是连续釜式过滤器、连续刮板式过滤器、连续压滤机和连续转盘式过滤机中的一台或者多台与反应器串联，进行连续过滤与反应步骤。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的控制输送到连续流反应器内的混合反应液与过氧化氢的流量比，使得反应所得硫代硫铵（5）与过氧化氢的摩尔比为1：（0.9~5）；连续流反应器内的温度控制为-10~50℃；反应停留时间为0.1~60分钟，反应压力控制为0~1MPa。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述的连续过滤与反应装置的过滤温度控制为-15~30 ℃，反应温度为20~100℃，反应时间为0.1~60分钟，反应压力控制为0~1MPa；步骤（4）中所述的控制阀门和盐酸有机溶液的流量，使滤饼所含硫酸硫胺（6）与盐酸的摩尔比为1：0.9~5。

12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述的盐酸有机溶液为盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸乙二醇溶液、盐酸丙醇溶液、盐酸丙酮溶液、盐酸乙酸乙酯溶液或盐酸二氧六环溶液中的一种。

13.根据权利要求1-12之一所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）、步骤（2）、步骤（3）和步骤（4）中所述的连续流反应器是微通道连续流反应器、静态管式连续流反应器、动态震荡管式连续流反应器或板式震荡连续流反应器；所述管式连续流反应器的内径为1毫米~20厘米；所述板式震荡连续流反应器通道内径为500微米~5厘米。

14.根据权利要求1-11之一所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）、步骤（2）、步骤（3）和步骤（4）中所述的微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、十字型混合器、同轴流动微混合器、动态连续搅拌混合器和流动聚焦微混合器中的任何一种；所述的连续流反应器和连续过滤与反应装置均可由一台或多台串联或并联组成。

15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）~步骤（4）中包括进料泵、连续流反应器、连续过滤与反应装置、控制阀门、微混合器，所述连续流反应器的入口与3个反应液进料泵连接，所述连续流反应器的出口与连续过滤与反应装置的一入口连接，所述连续过滤与反应装置的另一个入口通过控制阀门与进料泵连接，所述连续过滤与反应装置的出口与控制阀门的一个接口连接，所述控制阀门的另一个接口连接滤液收集管路，所述控制阀门的第三个接口连接进料泵，所述进料泵与微混合器的一个入口连接，所述微混合器的另一个入口与另一个进料泵连接，所述微混合器的出口与连续流反应器连接，所述连续流反应器的出口通过控制阀门与连续过滤与反应装置连接，所述连续过滤与反应器的另一个接口通过控制阀门与进料泵连接，所述连续过滤与反应装置的出口与控制阀门的一个接口连接，所述控制阀门的另一个接口连接滤液收集管路，可与回收系统连接，所述控制阀门的第三个接口连接产品收集管路。