CN111471034A - 连续流微通道反应器中氧化制备瑞舒伐他汀侧链的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种连续流微通道反应器中氧化制备瑞舒伐他汀侧链的方法，在微通道反应器中以化合物D6次氯酸钠氧化合成化合物D7，反应流程如下所示，解决了现有制备方法反应时间长，反应条件要求高，不能连续生产，成本高等问题，具有操作简单、安全、反应时间短、产物转化率高、产物纯度高等优点，反应完成后的物料可以直接进入后处理操作，后处理简单，产物的收率92％以上，纯度99.8％，特别适合工业化大规模生产。
Figure DDA0002498935430000011

Description

连续流微通道反应器中氧化制备瑞舒伐他汀侧链的方法
技术领域
本发明属于化工生产技术领域，涉及一种连续流微通道反应器中氧化制备瑞舒伐他汀侧链的方法，具体而言，在微通道连续流反应器中将(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯氧化合成(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的连续流制备方法。
背景技术
D7，(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯，是合成瑞舒伐他汀钙的重要中间体。
有文献报道的以D6:(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为原料，合成D7的方法有：
(1)采用DMSO加草酰氯作为氧化剂，即swern氧化合成而来，此方法反应温度需要很低，-65℃以下，需要无水条件下进行，氧化剂制备不太方便，再者，反应时间较长，后处理繁琐，需要在低温下用大量的三乙胺淬灭反应，再加入磷酸二氢钾水溶液后方可进行分液操作；收率一般为73％；
(2)用三氯异氰尿酸为氧化剂：操作方法是先加入无水乙酸钠和TEMPO，之后再分批加入氧化剂。专利报道收率一般88％，如CN 101747313A。
(3)吡啶-三氧化硫为氧化剂。专利CN 102617540A中报道，产品收率93％；使用中，存在后处理麻烦、废物难处理的问题。
(4)N-甲基吗啉-N氧化物，需要用到催化剂n-Pr4N+·RuO4 -。根据专利WO2005056004中报道的方法先在0℃下反应0.5小时后，还要升温到25℃维持5小时，收率86％。
(5)氧气氧化法：采用氯化亚铜-联吡啶-TEMPO体系。
并且，上述合成D7的方法，还存在反应时间长、反应条件要求高、不能连续生产、成本高等缺点，生产能力有限。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种连续流微通道反应器中氧化制备瑞舒伐他汀侧链的方法，在微通道反应器中以(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯用次氯酸钠氧化合成(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯，解决了现有制备方法反应时间长，反应条件要求高，不能连续生产，成本高等问题，具有操作简单、安全、反应时间短、产物转化率高、产物纯度高、可以连续生产的优点。
本发明的技术方案如下：
一种连续流微通道反应器中氧化制备瑞舒伐他汀侧链的方法，它包括以下步骤：
Figure BDA0002498935410000021
(1)制备物料A溶液：将质量浓度为3～10％NaClO水溶液，在10℃以下加入酸和/或碱调节pH至8.0～9.0；
(2)制备物料B溶液：将化合物D6溶于溶剂中，再加入TEMPO，搅拌溶解；
(3)制备物料C溶液：KBr水溶液；
(4)将物料A溶液、物料B溶液和物料C溶液分别输送至微通道反应器中，在温度为0～15℃和压力为0.1～1.6Mpa的条件下反应8～90s，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应，待反应完成后进行分液、洗涤、减压浓缩得到化合物D7；
其中，化合物D6与NaClO的摩尔比为1:1.6～2.2；TEMPO的质量为化合物D6质量的0.05～0.5％；KBr的质量为化合物D6质量的5～15％。
在本发明中，化合物D6为(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，化合物D7为(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯，是合成瑞舒伐他汀钙的重要中间体，也可以称作瑞舒伐他汀侧链。
本申请采用微通道反应器，例如，康宁微通道反应器，进行连续流动型反应，在微通道反应器中停留的物料少，各反应物料之间混合充分，反应时间短，可以准确控制反应时间和反应温度，避免局部过热或反应时间延长导致大量副产物的产生，避开了现有技术中各反应步骤中反应时间长，副产物多，后处理繁琐，收率和纯度低等难题，在其他条件的配合下，采用本申请的制备方法，可以精确控制反应物料进料比例，大幅缩短了反应时间，安全性高、成本低、后处理简单，产物的收率92％以上，纯度99.8％，特别适合工业化大规模生产。
本申请采用微通道反应器生产目标中间体(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯，可以精确控制反应物料进料比例，反应物之间混合充分，可以准确控制反应物料的pH、反应温度和时间，减少杂质产生，能够节省原料，降低成本，大幅缩短了反应时间，安全性高。
对于本发明而言，化合物D6与NaClO的摩尔比对目标产物的产率和纯度影响很大，过低不利于反应的顺利进行，产物化合物D7的收率低，纯度低，过高容易导致原料化合物D6过剩，成本高。在一种方案中，在步骤(1)和(2)中制备的物料A溶液和物料B溶液，化合物D6与NaClO的摩尔比为1:1.6～2.2，优选的，D6与NaClO的摩尔比为1:1.6～1.8。
进一步地，NaClO水溶液的质量浓度为4～5％，优选为5％。
本发明在步骤(1)中，可以采用现有技术中常用的酸或碱来调节溶液的pH。例如，酸可以但不局限于盐酸、硫酸或醋酸中的一种或几种，优选为盐酸。
碱可以但不局限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种，优选为碳酸氢钠。
在一种优选方案中，将次氯酸钠水溶液加水稀释至质量浓度为4～5％NaClO水溶液，在10℃以下加入盐酸和碳酸氢钠调节pH至8.0～9.5。
特别优选地，将次氯酸钠水溶液加水稀释至质量浓度为4～5％NaClO水溶液，降温到10℃以下，缓慢滴加1N的盐酸至pH至9.0～9.5，再加入碳酸氢钠固体调节pH至8.5～9.2。
本发明在步骤(2)中，采用的催化剂为TEMPO，其中，TEMPO的质量为化合物D6质量的0.1～0.5％，优选为0.2％。
本发明在步骤(2)中，化合物D6先溶解在溶剂中，再加入TEMPO搅拌溶解，制备物料B溶液，其中，化合物D6与溶剂的质量体积比为1:3～35g/ml，优选为1:5～25g/ml。
本发明采用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或正己烷，优选为二氯甲烷。
在一种方案中，在步骤(2)和(3)中，KBr的质量为化合物D6质量的9～12％，优选为9～10％。
本发明制备物料C溶液时，可以根据实际需要调整KBr水溶液中KBr的浓度，例如，KBr水溶液中KBr与水的质量体积比1:20～160g/ml，优选为1:40～150g/ml。
本发明在步骤(4)中进行微通道反应时，微通道反应器为康宁微通道反应器，反应模块是三进料单出料模块，反应模块的结构为T形结构、球形带挡板、水滴状结构或心形结构。连续流微通道反应器中氧化合成(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯时，反应温度由外部换热器精确控温，例如，微通道反应的温度为0～10℃或5～10℃。
进一步地，微通道反应的时间为8～70s，例如10s、20s、40s、51s、52s或66s。
在一种方案中，本发明在步骤(4)中进行微通道反应完成后，用硫代硫酸钠溶液淬灭掉氧化剂次氯酸钠，反应时间约20s，10min后全部物料反应进完。静置分液后，水层再用二氯甲烷萃取两遍，有机相水洗后浓缩，得到产品(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯D7。其中，NaClO与硫代硫酸钠的质量比为1:0.2～4.5；优选为1:0.5～3。
进一步地，硫代硫酸钠溶液中硫代硫酸钠与水的质量体积比为1:5～1:20g/ml，优选为1:6～1:14g/ml。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供了一种采用康宁微通道反应器将D6次氯酸钠氧化制备D7的方法，与现有合成方法相比，本发明的制备方法为连续流动型反应，在微通道反应器中停留的物料少，各反应物料进料比例精确，反应混合充分，反应时间约1分钟左右，可以准确控制反应物料的pH、反应温度和时间，减少杂质产生，能够节省原料，降低成本，大幅缩短了反应时间，安全性高。本发明的制备方法能够连续生产，反应完成后的物料可以直接进入后处理操作，后处理简单，产物的收率92％以上，纯度99.8％，特别适合工业化大规模生产。
本发明采用的微通道反应器，耐酸碱，可以进行各模块的组装、拆卸方便，且能够根据实际需要进行调整。
附图说明
图1是本发明制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
通过以下实施例并结合附图1对本发明氧化制备瑞舒伐他汀侧链的方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
水滴状结构连续流微通道反应器：
(1)制备物料A溶液：将质量浓度为12％NaClO水溶液190.55g(0.307mol，摩尔比1:1.6)，加入水266.77g进行搅拌稀释制备质量浓度为5％NaClO水溶液，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，再降温至10℃以下，加入1N盐酸(59mL)调节pH至9.05，加入碳酸氢钠固体9.95g调pH8.63，溶液总体积514mL，低温放置待用；
(2)制备物料B溶液：将(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯D6 50g(0.192mol)用400ml二氯甲烷溶解，加入0.25gTEMPO(0.5％)，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(3)制备物料C溶液：将KBr 4.6g加水92mL(1:20g/ml)，搅拌溶解，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，低温放置待用；
(4)将硫代硫酸钠14.5克用水200毫升溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌；
(5)打开原料罐底部的阀门，通过柱塞泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，通过计数泵设置原料罐A流速53ml/min，原料罐B流速40ml/min，原料罐C流速15ml/min，通过外部换热器控制微通道反应器的温度为0～6℃，待温度稳定10分钟后，调整压力为0.1～0.3Mpa，将三股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，通道内保持反应时间为66s，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应(搅拌)。
(6)将淬灭反应后的混合溶液进行分液，水层用二氯甲烷提取两次(每次100mL)，再合并二氯甲烷相，用水洗至pH值7.0-7.5，水泵减压浓缩有机相，得(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯D7油状物46g，收率为92.7％，气相色谱测定纯度为99.756％。
实施例2：
心形结构连续流微通道反应器：
(1)制备物料A溶液：将质量浓度为12％NaClO水溶液85.8g(0.138mol，摩尔比1:1.8)，加入水120.2g(搅拌稀释成为浓度为5％NaClO水溶液，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，再降温至10℃以下，加入1N盐酸(24mL)调节pH至9.01，加入碳酸氢钠固体4.0g调pH8.55，溶液总体积215mL，低温放置待用；
(2)制备物料B溶液：将(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯D6 20g(0.077mol)用200ml二氯甲烷溶解，加入0.02gTEMPO(0.1％)，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(3)制备物料C溶液：将KBr 1.8g加水48mL(1:26.7g/ml)，搅拌溶解，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，低温放置待用；
(4)将硫代硫酸钠26.2克用水160毫升溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌；
(5)打开原料罐底部的阀门，通过柱塞泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，通过计数泵设置原料罐A流速48ml/min，原料罐B流速48ml/min，原料罐C流速12ml/min，通过外部换热器控制微通道反应器的温度为5～10℃，待温度稳定10分钟后，调整压力为0.1～0.3Mpa，将三股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，通道内保持反应时间为10s，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应(搅拌)。
(6)将淬灭反应后的混合溶液进行分液，水层用二氯甲烷提取两次(每次40mL)，再合并二氯甲烷相，用水洗至pH值7.0-7.5，水泵减压浓缩有机相，得(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯D7油状物18.55g，收率为93.5％，气相色谱测定纯度为99.872％。
实施例3：
球形带挡板结构连续流微通道反应器：
(1)制备物料A溶液：将质量浓度为12％NaClO水溶液85.8g(0.138mol，摩尔比1:1.8)，加入水120.2g(稀释成浓度为5％NaClO水溶液，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，再降温至10℃以下，加入1N盐酸(23mL)调节pH至9.17，加入碳酸氢钠固体4.1g调pH8.85，溶液总体积213mL，低温放置待用；
(2)制备物料B溶液：将(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯D6 20g(0.077mol)用500ml二氯甲烷溶解，加入0.04gTEMPO(0.2％)，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(3)制备物料C溶液：将KBr 1.8g加水288mL(1:160g/ml)，搅拌溶解，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，低温放置待用；
(4)将硫代硫酸钠20克用水160毫升溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌；
(5)打开原料罐底部的阀门，通过柱塞泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，通过计数泵设置原料罐A流速14ml/min，原料罐B流速36ml/min，原料罐C流速20ml/min，通过外部换热器控制微通道反应器的温度为0～10℃，待温度稳定10分钟后，调整压力为0.1～0.3Mpa，将三股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，通道内保持反应时间为51s，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应(搅拌)。
(6)将淬灭反应后的混合溶液进行分液，水层用二氯甲烷提取两次(每次40mL)，再合并二氯甲烷相，用水洗至pH值7.0-7.5，水泵减压浓缩有机相，得(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯D7油状物18.44g，收率为92.9％，气相色谱测定纯度为99.863％。
实施例4：
T形结构连续流微通道反应器：
(1)制备物料A溶液：将质量浓度为12％NaClO水溶液95.3g(0.154mol，摩尔比1:2.0)，加入水133.5g(稀释成浓度为5％NaClO水溶液，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，再降温至10℃以下，加入1N盐酸(27mL)调节pH至8.51，加入碳酸氢钠固体1.1g调pH8.47，溶液总体积238mL，低温放置待用；
(2)制备物料B溶液：将(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯D6 20g(0.077mol)用100ml二氯甲烷溶解，加入0.04gTEMPO(0.2％)，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(3)制备物料C溶液：将KBr 1.8g加水36mL(1:20g/ml)，搅拌溶解，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，低温放置待用；
(4)将硫代硫酸钠20克用水160毫升溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌；
(5)打开原料罐底部的阀门，通过柱塞泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，通过计数泵设置原料罐A流速52ml/min，原料罐B流速28ml/min，原料罐C流速9ml/min，通过外部换热器控制微通道反应器的温度为0～10℃，待温度稳定10分钟后，调整压力为0.1～0.3Mpa，将三股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，通道内保持反应时间为52s，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应(搅拌)。
(6)将淬灭反应后的混合溶液进行分液，水层用二氯甲烷提取两次(每次40mL)，再合并二氯甲烷相，用水洗至pH值7.0-7.5，水泵减压浓缩有机相，得(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯D7油状物18.5g，收率为93.2％，气相色谱测定纯度为99.812％。
对比实施例1：
心形结构连续流微通道反应器：
(1)制备A溶液：将质量浓度为12％NaClO水溶液57.17g(0.138mol，摩尔比1:1.2)，加入水80.03g((搅拌稀释成为浓度为5％NaClO水溶液，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，再降温至10℃以下，加入1N盐酸(23.5mL)调节pH至9.07，加入碳酸氢钠固体4.0g调pH8.67，溶液总体积144mL，低温放置待用；
(2)制备物料B溶液：将(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯D6 20g(0.077mol)用186ml二氯甲烷溶解，加入0.04gTEMPO(0.2％)，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(3)制备物料C溶液：将KBr 1.81g加水80mL(1:44g/ml)，搅拌溶解，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，低温放置待用；
(4)将硫代硫酸钠20克用水160毫升溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌；
(5)打开原料罐底部的阀门，通过柱塞泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，通过计数泵设置原料罐A流速28ml/min，原料罐B流速42ml/min，原料罐C流速17ml/min，通过外部换热器控制微通道反应器的温度为3.8～4.5℃，待温度稳定10分钟后，调整压力为0.3～0.8Mpa，将三股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，通道内保持反应时间为128s，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应(搅拌)。
(6)将淬灭反应后的混合溶液进行分液，直接进行取样检测，实验结果为(GC):D7:44.64％D6:55.27％，产率太低，不必进行后续处理。
对比实施例2：
心形结构连续流微通道反应器：
(1)制备A溶液：将质量浓度为12％NaClO水溶液66.7g(0.138mol，摩尔比1:1.4)，加入水93.4g((搅拌稀释成为浓度为5％NaClO水溶液，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，再降温至10℃以下，加入1N盐酸(27.5mL)调节pH至9.05，加入碳酸氢钠固体4.7g调pH8.63，总体积170毫升，低温放置待用；
(2)制备物料B溶液：制备物料B溶液：将(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯D6 20g(0.077mol)用186ml二氯甲烷溶解，加入0.04gTEMPO(0.2％)，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(3)制备物料C溶液：将KBr 1.81g加水80mL(1:44g/ml)，搅拌溶解，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，低温放置待用；
(4)将硫代硫酸钠20克用水160毫升溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌；
(5)打开原料罐底部的阀门，通过柱塞泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，通过计数泵设置原料罐A流速28ml/min，原料罐B流速42ml/min，原料罐C流速17ml/min，通过外部换热器控制微通道反应器的温度为23～23.5℃，待温度稳定10分钟后，调整压力为0.3～0.8Mpa，将三股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，通道内保持反应时间为98s，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应(搅拌)。
(6)将淬灭反应后的混合溶液进行分液，直接进行取样检测，实验结果为(GC):D7:52.23％，D6:46.28％，产率太低，不必进行后续处理。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种连续流微通道反应器中氧化制备瑞舒伐他汀侧链的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
Figure FDA0002498935400000011
(1)制备物料A溶液：将质量浓度为3～12％NaClO水溶液，在10℃以下加入酸和/或碱调节pH至8.0～9.0；
(2)制备物料B溶液：将化合物D6溶于溶剂中，再加入TEMPO，搅拌溶解；
(3)制备物料C溶液：KBr水溶液；
(4)将物料A溶液、物料B溶液和物料C溶液分别输送至微通道反应器中，在温度为0～15℃和压力为0.1～1.6Mpa的条件下反应8～90s，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应，待反应完成后进行分液、洗涤、减压浓缩得到化合物D7；
其中，所述化合物D6与所述NaClO的摩尔比为1:1.6～2.2；所述TEMPO的质量为所述化合物D6质量的0.05～0.5％；所述KBr的质量为所述化合物D6质量的5～15％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)和(2)中，所述化合物D6与所述NaClO的摩尔比为1:1.6～1.8；所述NaClO水溶液的质量浓度为4～5％，优选为5％。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述酸为盐酸、硫酸或醋酸中的一种或几种，优选为盐酸；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种，优选为碳酸氢钠；更优选地，在10℃以下加入盐酸和碳酸氢钠调节pH至8.0～9.5，特别优选地，调节pH至8.5～9.2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述TEMPO的质量为所述化合物D6质量的0.1～0.5％，优选为0.2％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述化合物D6与溶剂的质量体积比为1:3～35g/ml，优选为1:5～25g/ml；所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷，优选为二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)和(3)中，所述KBr的质量为所述化合物D6质量的9～12％，优选为9～10％；所述KBr水溶液中KBr与水的质量体积比1:20～160g/ml，优选为1:40～150g/ml。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，微通道反应的温度为0～10℃；微通道反应的时间为8～70s。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)和(4)中，所述NaClO与所述硫代硫酸钠的质量比为1:0.2～4.5；优选为1:0.5～3；所述硫代硫酸钠溶液中硫代硫酸钠与水的质量体积比为1:5～1:20g/ml，优选为1:6～1:14g/ml。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，输送物料A溶液的流速为14～53ml/min；输送物料B溶液的流速为24～48ml/min，；输送物料C溶液的流速为9～20ml/min。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微通道反应器的反应模块是三进料单出料模块，反应模块的结构为T形结构、球形带挡板、水滴状结构或心形结构。
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