CN104520294A - 结晶2-[(4r,6s)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备治疗高脂血症的他汀系治疗剂的中间体2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯。
背景技术
2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯是用于制备治疗高脂血症的他汀系治疗剂(诸如阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等)的中间体并具有下式1表示的结构：
[式1]
如US 2006/0004200 A1所述，通过使2-[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯(路线1中的化合物A)与2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)、溴化钾(KBr)、碳酸氢钠(NaHCO3)及次氯酸钠(NaOCl)反应来制备2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯。然而，US 2006/0004200 A1仅描述了TEMPO作为催化剂的用途，而未描述次氯酸钠的用量。此外，其未提及产物的收率和纯度可以根据次氯酸钠的用量、添加方法及次氯酸钠的添加速率等而变化。
此外，第WO 2010/023678 A1号国际公布仅在实施例5中描述了通过使2-[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯(路线1中的化合物A)与2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)、溴化钾(KBr)、碳酸氢钠(NaHCO3)及次氯酸钠(NaOCl)(相对于化合物A为0.78摩尔当量)反应来制备浆液形式的2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯。该专利文献也未提及产物的纯度和收率可以根据次氯酸钠(NaOCl)的用量而变化，并且未提及可以以晶体形式获得产物2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯。
此外，第WO 2010/023678 A1号国际公布的实施例5描述了收率是高的，但本发明人已经用气相色谱(GC)分析了通过实际重复该方法而获得的产物，并且发现该产物包含量为约30w/w％或更高的化合物A(原料)。
因此，用于制备2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的已知方法是制备含有过量的原料2-[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯(化合物A)的混合物，因此，在现有技术中未公开高纯度的结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的制备。
此外，化合物A和式1的化合物具有相似的TLC的Rf值，并且在UV灯下不能被观察到，因此用裸眼不能监测反应进程。出于这些原因，难以实现利用柱色谱纯化。因此，根据现有技术，因为含有过量原料的混合物原样进行下一步骤，因此在下一步骤中反应产物的收率同样是低的，并且不易完成纯化。
在这些情形下，本发明人已研究了用于制备2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的方法，并且发现如以下路线1所示，残留过量的原料2-[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯(化合物A)，这取决于次氯酸钠(NaOCl)的用量，或者制备大量羧酸形式(其是更加氧化的形式)的化合物。此外，发现期望化合物的纯度和收率根据次氯酸钠(NaOCl)的添加速率和/或方法而变化。
[路线1]
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供可被容易地处理且具有优异储存稳定性的结晶形式的用于制备治疗高脂血症的他汀系治疗剂的中间体2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯。
此外，本发明的另一目的是提供用于以高纯度和高产率获得后续反应的产物的结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯。
此外，本发明的又一目的是提供以高纯度和高收率制备结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的方法。
技术方案
本发明提供结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯。
本发明的结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射谱在2θ度为9.0±0.2、13.6±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2以及17.0±0.2处具有峰。
优选地，本发明的结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射谱在2θ度为9.0±0.1、13.6±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1以及17.0±0.1处具有峰。
此外，本发明的结晶形式的使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射谱在2θ度为8.48±0.2、9.0±0.2、13.6±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、18.5±0.2、20.8±0.2、21.8±0.2以及22.4±0.2处具有峰。
本发明的结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯当加热速率为1℃/min且纯度为98.9％时在约58.9℃具有差示扫描量热法(DSC)的吸热转变。
然而，DSC吸热转变可以根据本发明的晶体的纯度而变化，并且可以例如具有范围为57.5℃至59.5℃的值。此外，该值可以根据用于测量DSC吸热转变的装置的加热速率而变化。
此外，本发明提供用于制备结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将溶解在有机溶剂中的2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)、溴化钾或溴化碘、以及碳酸氢钠或磷酸氢二钠的混合溶液与溶解在有机溶剂中的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的溶液混合；
2)相对于步骤1)的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的摩尔量，一次添加1.1摩尔当量至1.3摩尔当量的次氯酸钠溶液，然后将混合物搅拌以进行反应；
3)过滤步骤2)的反应物并且向所得的滤液添加硫代硫酸钠溶液以分离有机层；
4)在减压下蒸馏步骤3)的所述有机层的有机溶剂以获得浓缩的残留物；以及
5)在减压下真空干燥步骤4)的所述浓缩的残留物以制备晶体。
在本发明的制备方法中，原料2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯以及反应试剂可以是商购的。
在本发明的制备方法的步骤1)中，所述有机溶剂可以是选自二氯甲烷和氯仿的至少一种，优选是二氯甲烷。
在本发明的制备方法的步骤1)中，相对于2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的摩尔量，TEMPO的用量优选为0.001摩尔当量至0.020摩尔当量，更优选为约0.0034摩尔当量。
在本发明的制备方法的步骤1)中，相对于2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的摩尔量，溴化钾或溴化碘的用量优选为0.1摩尔当量至0.5摩尔当量，更优选为约0.21摩尔当量。
在本发明的制备方法的步骤1)中，相对于2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的摩尔量，碳酸氢钠或磷酸氢二钠的用量优选为2摩尔当量至7摩尔当量，更优选为约5.76摩尔当量。
在本发明的制备方法的步骤1)中，可以首先将溶解在有机溶剂中的TEMPO、溴化钾或溴化碘、以及碳酸氢钠或磷酸氢二钠的混合溶液放置在反应器中并搅拌，然后可以向所述混合溶液添加溶解在有机溶剂中的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的溶液，但本发明不限于该顺序。
在本发明的制备方法的步骤1)中，优选可以首先将溶解在有机溶剂中的TEMPO、溴化钾或溴化碘、以及碳酸氢钠或磷酸氢二钠的混合溶液放置在反应器中并搅拌，然后可以向所述混合溶液添加溶解在有机溶剂中的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的溶液。此外，混合温度可以优选为-10℃至5℃，更优选为0℃至5℃。
在本发明的制备方法的步骤2)中，可以次氯酸钠溶液的形式向混合物添加次氯酸钠。所述次氯酸钠溶液可以通过已知方法制备或可以是商购的。次氯酸钠的含量可以为9w/w％、10w/w％、11w/w％、12w/w％、13w/w％、14w/w％，等等。含有量为10w/w％或更高的次氯酸钠的次氯酸钠溶液是优选的。含有更高含量的次氯酸钠的次氯酸钠溶液是优选的，并且14w/w％的次氯酸钠溶液是更优选的。
在本发明的制备方法的步骤2)中，向反应溶液添加次氯酸钠的温度可以优选为-30℃至-15℃。
在本发明的制备方法的步骤2)中，搅拌温度可以优选为-10℃至0℃。
在本发明的制备方法的步骤2)中，可以优选一次迅速添加次氯酸钠。
在本发明的制备方法的步骤2)中，反应时间可以优选为50分钟至90分钟，从而以高收率和高纯度获得产物。气相色谱(GC)可以用于测定反应进程。
在本发明的制备方法的步骤3)中，所述硫代硫酸钠溶液可以具有多种浓度，并且可以优选使用10w/w％的硫代硫酸钠溶液。
可以对在本发明的制备方法的步骤3)中分离的有机层施加一般后处理过程。例如，可以通过向步骤3)中分离的所述有机层添加饱和氯化钠溶液来洗涤和分离所述有机层，并且用干燥剂来干燥分离的有机层。所述干燥剂可以优选是无水硫酸镁。更具体地，可以通过使用分液漏斗向步骤3)中分离的所述有机层添加饱和氯化钠溶液(盐浸作用)以分离所述有机层，然后向分离的有机层添加水，摇动或搅拌所述有机层，再次分离所述有机层，以及使用诸如无水硫酸镁的干燥剂使所述有机层脱水，来进行所述后处理过程。
在本发明的制备方法的步骤4)中，通过有机合成常用的方法来进行在减压下蒸馏所述有机溶剂的过程。例如，可以使用诸如旋转蒸发器的设备，在减压下蒸馏所述有机溶剂。
在本发明的制备方法的步骤5)中，可以在3cmHG至6cmHG的减压下于60℃至80℃下进行所述真空干燥步骤5分钟至1小时。
因为在高温下进行干燥步骤，所以产物可能被破坏或挥发，因此更长的干燥时间不是优选的。因此，本发明的制备方法的步骤5)中的干燥时间可以优选为5分钟至1小时，更优选10分钟至30分钟。
此外，本发明提供用于纯化结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的方法，所述方法包括以下步骤：
6)向通过本发明的制备方法制备的晶体添加纯化溶剂，并且将混合物回流10分钟至1小时；以及
7)将所述混合物冷却至室温，在-15℃至5℃搅拌所述混合物3小时至7小时，并且过滤沉淀的晶体。
在本发明的纯化方法的步骤6)中，所述纯化溶剂可以优选选自C1至C10烷烃化合物和C3至C10环烷烃化合物，更优选为正庚烷。
本发明的纯化方法可以还包括以下步骤：在减压下真空干燥步骤7)中获得的滤出的晶体。可以在0cmHG至2cmHG的减压下于15℃至30℃下进行所述真空干燥步骤10分钟至5小时，但不限于此。
有益效果
本发明的结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯是与油相相比可更容易地被处理且具有优异储存稳定性的晶体。
此外，本发明的晶体具有高纯度，因此在随后的反应中降低了由原料2-[(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯产生的副产物的量，这可以容易地以高纯度和高收率分离后续反应的产物。
此外，本发明的制备方法以高纯度和高收率提供结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯，并且不需要单独的纯化过程。
附图说明
图1示出在实施例1中产生的结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的X射线衍射谱图。
图2示出在实施例1中产生的结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的X射线衍射谱数据。
图3示出在实施例1中产生的结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的DSC曲线。
图4是示出在实施例1中产生的结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯与US 2006/0004200 A1的实施例1中的2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的性质比较的图像。
具体实施方式
在下文，参考下列实施例和比较例来更详细地描述本发明。这些实施例和比较例仅用于例示本发明，但本发明的范围不限于此。
此外，以下提及的试剂和溶剂购自Samchun Chemical(South Korea)和Alfa Aesar(USA)，除非另外说明。
在以下条件下使用以下装置测量产物的以下鉴定数据：
1)1H-NMR
装置:Varian 500MHz Superconducting FT-NMR Spectrometer操作台1组
2)熔点(M.P)
装置：BUCHI Melting Point B-540
测量：在加热至40℃后，以5℃/min的每分钟加热速率来测量
3)用于测量纯度的气相色谱：
4)X射线粉末衍射分光仪及条件：
-Rigaku’s D/MAX 2500型
-使用18kW旋转阳极型高功率多用途附件，JADE软件
-测角仪：RINT2000广角测角仪
-附件：标准样品架
-单色仪：固定的单色仪
-扫描模式：2θ/θ
-扫描类型：连续扫描
-X射线：40kV/100mA
-DivSlit：1度
-DivH.L.Slit:10mm
-SctSlit:1度
-RecSlit:0.15mm
-Monochro RS:0.8mm
-起始:2.2
-停止:50
5)DSC(差示扫描量热仪)及条件
-制造商：TA instrument
-型号：DSC 2010(差示扫描量热仪)
-加热速率：以5℃/min加热至40℃，然后以1℃/min加热
实施例1：结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的制备(实验室规模)-使用1.2摩尔当量的次氯酸钠
将0.02g的2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)、0.96g的溴化钾、18.6g的碳酸氢钠和50ml的二氯甲烷放在500ml烧瓶中，并且在0℃至5℃搅拌。
将11.64g(44.71mmol)的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯溶解在50ml的二氯甲烷中，并且添加至反应物。使反应物的温度降低至低于-15℃，并且一次添加36.6ml(53.65mmol,1.2摩尔当量)的10.9％(w/w)次氯酸钠溶液。随后，将反应物在0℃搅拌1小时，并且通过气相色谱(GC)监测反应进程。随后，在减压下过滤反应物，向滤液添加100ml的10w/w％硫代硫酸钠溶液，然后将有机层分离。向滤液添加100ml的饱和氯化钠溶液，然后再次将有机层分离。向有机层添加150ml的水，并且搅拌10分钟，然后将下面的有机层分离，经无水硫酸镁干燥，并过滤。然后，在40℃和3cmHG的减压下蒸馏有机溶剂二氯甲烷10分钟，获得油相形式的浓缩残留物1(步骤A)。
将真空干燥器的压力调节至3cmHg，并且在无任何湿度控制的情况下将浓缩残留物1在80℃干燥30分钟，产生浅褐色晶体形式的目标化合物(步骤B)(该产物的XRD图在图1中示出，XRD值在图2中示出，并且该产物的DSC曲线在图3中示出)。
产物的收率:86％(9.9g,38.3mol)；纯度:98.9％
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.45(m,1H),1.46(s,9H),1.46(s,3H),1.50(s,3H),1.85(dt,1H),2.35(dd,1H),2.47(dd,1H),4.35(m,2H),9.58(s,1H)
M.P:53.5-54.5℃
实施例2：结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的制备(实验室规模)-使用1.3摩尔当量的次氯酸钠
将0.02g的2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)、0.96g的溴化钾、18.6g的碳酸氢钠和50ml的二氯甲烷放在500ml烧瓶中，并且在0℃至5℃搅拌。
将10.37g(39.83mmol)的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯溶解在50ml的二氯甲烷中，并且添加至反应物。使反应物的温度降低至低于-15℃，并且一次添加36.4ml(51.7mmol,1.3摩尔当量)的11.35％次氯酸钠溶液。随后，将反应物在0℃搅拌1小时，并且通过气相色谱(GC)监测反应进程。随后，在减压下过滤反应物，向滤液添加100ml的10w/w％硫代硫酸钠溶液，然后将有机层分离。向滤液添加100ml的饱和氯化钠溶液，然后再次将有机层分离。向有机层添加150ml的水，并且搅拌10分钟，然后将下面的有机层分离，经无水硫酸镁干燥，并过滤。然后，在40℃和3cmHG的减压下蒸馏有机溶剂二氯甲烷10分钟，从而获得油相形式的浓缩残留物1(步骤A)。
将真空干燥器的压力调节至3cmHg，并且在无任何湿度控制的情况下将浓缩残留物1在80℃干燥30分钟，由此获得浓缩残留物2。
然后，在室温下于减压下再次真空干燥浓缩残留物2，即，在将干燥器的压力调节至1cmHg之后，在没有任何湿度控制的情况下将浓缩残留物2在室温下干燥3小时，产生浅褐色晶体形式的目标化合物(步骤B)(该产物的XRD图在图1中示出，并且XRD值在图2中示出)。
收率:81.6％(8.4g,32.5mol)；纯度:97.7％
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.45(m,1H),1.46(s,9H),1.46(s,3H),1.50(s,3H),1.85(dt,1H),2.35(dd,1H),2.47(dd,1H),4.35(m,2H),9.58(s,1H)
M.P:53.5-54.5℃
实施例3：结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的制备(大量生产)-使用1.2摩尔当量的次氯酸钠
将20g的2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)、960g的溴化钾、18.6kg的碳酸氢钠和36L的二氯甲烷放在100L烧瓶中，并且在0℃至5℃搅拌。
将10kg(38.413mol)的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯溶解在20L的二氯甲烷中，并且添加至反应物。使反应物的温度降低至低于-15℃，并且一次添加24.5L(46.1mmol,1.2摩尔当量)的14％(w/w)次氯酸钠溶液。随后，将反应物在0℃搅拌1小时，并且通过气相色谱(GC)监测反应进程。随后，在减压下过滤反应物，向滤液添加80L的10w/w％硫代硫酸钠溶液，然后将有机层分离。向滤液添加80L的饱和氯化钠溶液，然后再次将有机层分离。向有机层添加100L的水，并且搅拌20分钟，然后将下面的有机层分离，经无水硫酸镁干燥，并过滤。然后，在40℃和3cmHG的减压下蒸馏有机溶剂二氯甲烷3小时，从而获得油相形式的浓缩残留物1(步骤A)。
将真空干燥器的压力调节至3cmHg，并且在无任何湿度控制的情况下将浓缩残留物1在80℃干燥30分钟，由此获得浓缩残留物2。
然后，在室温下于减压下再次真空干燥浓缩残留物2，即，在将干燥器的压力调节至1cmHg之后，在没有任何湿度控制的情况下将浓缩残留物2在室温下干燥3小时，产生浅褐色晶体形式的目标化合物(该产物的XRD图在图1中示出，并且XRD值在图2中示出)。
收率:83％(8.2kg,31.8mol)；纯度:96.3％
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.45(m,1H),1.46(s,9H),1.46(s,3H),1.50(s,3H),1.85(dt,1H),2.35(dd,1H),2.47(dd,1H),4.35(m,2H),9.58(s,1H)
M.P:53.5-54.5℃
实施例4：结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的制备(大量生产)-使用1.2摩尔当量的次氯酸钠
将20g的2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)、960g的溴化钾、18.6kg的碳酸氢钠和36L的二氯甲烷放在100L烧瓶中，并且在0℃至5℃搅拌。
将10kg(38.413mol)的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯溶解在20L的二氯甲烷中，并且添加至反应物。使反应物的温度降低至低于-15℃，并且一次添加24.5L(46.1mmol,1.2摩尔当量)的14％(w/w)次氯酸钠溶液。随后，将反应物在0℃搅拌1小时，并且通过气相色谱(GC)监测反应进程。随后，在减压下过滤反应物，向滤液添加80L的10w/w％硫代硫酸钠溶液，然后将有机层分离。向滤液添加80L的饱和氯化钠溶液，然后再次将有机层分离。向有机层添加100L的水，并且搅拌20分钟，然后将下面的有机层分离，经无水硫酸镁干燥，并过滤。然后，在40℃和3cmHG的减压下蒸馏有机溶剂二氯甲烷3小时，从而获得油相形式的浓缩残留物1(步骤A)。
将真空干燥器的压力调节至3cmHg，并且在无任何湿度控制的情况下将浓缩残留物1在80℃干燥30分钟，由此获得浓缩残留物2。
然后，向浓缩残留物2添加15kg的庚烷，之后回流30分钟。将混合物缓慢冷却至室温，然后在0℃搅拌5小时。将沉淀的晶体过滤，获得白色晶体。
然后，在室温下于减压下再次真空干燥晶体滤出物，即，在将干燥器的压力调节至1cmHg之后，在没有任何湿度控制的情况下将晶体在室温下干燥3小时，产生白色晶体形式的目标化合物(该产物的XRD图在图1中示出，并且XRD值在图2中示出)。
收率:80％(7.94kg,30.72mol)；纯度:99.7％
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.45(m,1H),1.46(s,9H),1.46(s,3H),1.50(s,3H),1.85(dt,1H),2.35(dd,1H),2.47(dd,1H),4.35(m,2H),9.58(s,1H)
M.P:57.8-59.0℃
实验例1：测定基于次氯酸钠(NaOCl)用量的2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的制备收率和纯度
通过以下实验方法测定基于次氯酸钠(NaOCl)摩尔当量的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的收率和纯度，并且结果在下表1中示出：
1)实验方法
通过仅进行实施例1所述方法的步骤A来制备浓缩残留物1，除了以下表1所述的摩尔当量使用实施例1中的次氯酸钠溶液，并且结果在表1中示出。然而，通过使用1.2摩尔当量和1.3摩尔当量的NaOCl获得的下表1所示的结果代表了通过进行实施例1和2的步骤A和B而获得的结晶产物的收率和纯度，因此“预期收率”代表了“实际收率”。
2)实验结果
[表1]基于所用的次氯酸钠的摩尔当量的结果
在上表中：
*收率是在假设全部量的浓缩残留物1用于制备实施例1中的2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的情况下，基于所用的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的摩尔当量计算出的收率值；
**纯度是在浓缩残留物1中含有的2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的重量百分比值，其是通过气相色谱(GC)对在步骤A中获得的浓缩残留物1进行分析的结果；以及
***原料的含量是在浓缩物中含有的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的重量％值，其是通过气相色谱(GC)对浓缩残留物1进行分析的结果。
如上表1所示，可以看出，期望的化合物2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的纯度和浓缩残留物1的收率根据次氯酸钠的用量而显著变化。换言之，使用过量的次氯酸钠溶液显著地降低含有期望化合物的浓缩残留物1的收率。此外，当使用少量的次氯酸钠溶液时，难以与期望的化合物分离的原料过量地残留，由此期望的化合物的纯度非常低。
从上述实验结果可以发现，在次氯酸钠溶液的用量相对于原料2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的摩尔量为1.2摩尔当量至1.3摩尔当量的情况下，期望的化合物2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的纯度为95％或更高，并且总收率为80％或更高。
实验例2：测定基于次氯酸钠(NaOCl)的添加速率的2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的制备收率和纯度
通过仅进行实施例1所述方法的步骤A来获得浓缩残留物1，除了在30分钟内分三次缓慢添加实施例1中的次氯酸钠溶液，而非一次添加。
在该情况下，浓缩残留物1的收率是84％，相对于浓缩残留物1的总重量，所包含的期望的化合物2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的量是92wt％，并且所包含的原料的量为6wt％，这些是通过气相色谱(GC)测定的。
因此，可以发现，与分开添加相比，当向反应溶液迅速一次添加次氯酸钠时，可以高收率和高纯度获得期望的化合物。
实验例3：本发明实施例1的晶体以及US 2006/0004200 A1的实施例1的产物的性质比较
图4是示出实施例1的晶体与US 2006/0004200 A1的实施例1的产物的性质比较的图像。
如从图4可见，以晶体形式获得实施例1的产物，而以油相形式而非晶体形式获得US 2006/0004200 A1实施例1的产物。
实验例4：本发明实施例1的晶体与US 2006/0004200 A1的实施例1的产物的储存稳定性比较
2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯具有反应性良好的醛官能团，因此储存稳定性存在问题。因此，在室温下，将本发明实施例1的晶体的储存稳定性与US 2006/0004200 A1的实施例1的产物的储存稳定性进行比较，持续约12个月，并且结果在下表2中示出。
[表2]储存稳定性比较
如从上表2可见，本发明的晶体保持99％或更高的高纯度，因此纯度没有变化或有非常小的变化。因此，本发明的晶体甚至在室温下也是非常稳定的，并且具有优异的储存稳定性。
相反，通过US 2006/0004200 A1的制备方法获得的醛化合物保持为油相，而非晶体形式，这是因为存在原料醇化合物(通过GC测定为约30％)，因此纯度的变化非常高。因此，难以在室温下处理该化合物，特别是难以在炎热夏季储存和运输该化合物。
实验例5：本发明实施例1的晶体以及US 2006/0004200 A1的实施例1的产物对后续反应的影响的比较
2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯是用于制备治疗高脂血症的他汀系治疗剂的中间体，因此在本实验中比较了对其中本发明实施例1的晶体和US 2006/0004200 A1的实施例1的物质用作中间体的后续反应的影响。
在该实验中，比较了使用本发明的晶体以及US 2006/0004200 A1的醛对路线2的反应的影响以及对路线3中的后续反应的收率和纯度的影响，并且结果在下表3中示出：
[路线2]
[路线3]
[表3]
从表3的结果可见，当使用本发明的晶体作为中间体来制备化合物III时，化合物III的纯度显著高于在使用US 2006/0004200 A1的液态醛作为中间体的情况，并且收率也是更高的。
此外，当最终产物匹伐他汀半钙盐(化合物V)具有小于0.1％的个别杂质时，其可用作产品。当使用本发明的晶体时，最终产物的纯度为100％，但当使用US 2006/0004200 A1的油相时，检测到超过0.1％的个别杂质，因此最终产物不适于作为产品。此外，证实本发明的收率高于US 2006/0004200 A1的收率。
Claims (19)
1.结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯。
2.如权利要求1所述的结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯，其中所述结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射谱在2θ度为9.0±0.2、13.6±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2以及17.0±0.2处具有峰。
3.如权利要求1所述的结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯，其中所述结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯当加热速率为1℃/min时在58.9℃具有差示扫描量热法(DSC)的吸热转变。
4.制备结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将溶解在有机溶剂中的2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)、溴化钾或溴化碘、以及碳酸氢钠或磷酸氢二钠的混合溶液与溶解在有机溶剂中的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的溶液混合；
2)相对于步骤1)的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的摩尔量，一次添加1.1摩尔当量至1.3摩尔当量的次氯酸钠溶液，然后将混合物搅拌以进行反应；
3)过滤步骤2)的反应物并且向所得的滤液添加硫代硫酸钠溶液以分离有机层；
4)在减压下蒸馏步骤3)的所述有机层的有机溶剂以获得浓缩的残留物；以及
5)在减压下真空干燥步骤4)的所述浓缩的残留物以制备晶体。
5.如权利要求4所述的方法，其中步骤1的混合温度为-10℃至5℃。
6.如权利要求4所述的方法，其中在步骤2中添加所述次氯酸钠的温度为-30℃至-15℃。
7.如权利要求4所述的方法，其中步骤2)的搅拌温度为-10℃至5℃。
8.如权利要求7所述的方法，其中步骤2)的搅拌温度为0℃。
9.如权利要求8所述的方法，其中步骤2)的反应时间为50分钟至90分钟。
10.如权利要求4所述的方法，其还包括以下步骤：通过向步骤3)中分离的所述有机层添加饱和氯化钠溶液来洗涤和分离所述有机层，并且用干燥剂干燥所述有机层。
11.如权利要求4所述的方法，其中在3cmHG至6cmHG的减压下于60℃至80℃进行步骤5)的所述真空干燥5分钟至1小时。
12.如权利要求11所述的方法，其中干燥时间为10分钟至30分钟。
13.纯化结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的方法，所述方法包括以下步骤：
6)向通过权利要求4至12中任一项所述的方法制备的所述晶体添加纯化溶剂，并且将混合物回流10分钟至1小时；以及
7)将所述混合物冷却至室温，在-15℃至5℃搅拌所述混合物3小时至7小时，并且过滤沉淀的晶体。
14.如权利要求13所述的方法，其中步骤6)中的所述纯化溶剂选自C1至C10烷烃化合物和C3至C10环烷烃化合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述纯化溶剂为正庚烷。
16.如权利要求13所述的方法，其还包括以下步骤：在减压下真空干燥所述晶体滤出物。
17.如权利要求16所述的方法，其中在0cmHG至2cmHG的减压下于15℃至30℃进行所述真空干燥步骤10分钟至5小时。
18.制备结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的方法，所述方法包括以下步骤：
1)在-10℃至5℃下，将溶解在有机溶剂中的2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)、溴化钾或溴化碘、以及碳酸氢钠或磷酸氢二钠的混合溶液与溶解在有机溶剂中的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的溶液混合；
2)在-30℃至-15℃的温度下，相对于步骤1)的2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯的摩尔量，一次添加1.1摩尔当量至1.3摩尔当量的次氯酸钠溶液，然后将混合物在-10℃至5℃搅拌以进行反应；
3)过滤步骤2)的反应物并且向所得的滤液添加硫代硫酸钠溶液以分离有机层；
4)在减压下蒸馏步骤3)的所述有机层的有机溶剂以获得浓缩的残留物；
5)在3cmHg至6cmHg的减压下、于60℃至80℃的温度下将步骤4)的所述浓缩的残留物干燥5分钟至1小时以制备晶体；
6)向步骤5)中制备的所述晶体添加纯化溶剂并且将混合物回流10分钟至1小时；
7)将所述混合物冷却至室温，在-15℃至5℃搅拌所述混合物3小时至7小时，并且过滤沉淀的晶体；以及
8)在0cmHg至2cmHg的减压下于15℃至30℃将步骤7)获得的所述晶体滤出物真空干燥10分钟至5小时。
19.结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯，其通过权利要求4至18中任一项所述的制备方法或纯化方法获得。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |