CN115611848A - 一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。为了解决提高产物纯度的问题，提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，该方法包括将2‑[(4R，6S)‑6‑(羟甲基)‑2，2‑二甲基‑1，3‑二噁烷‑4‑基]乙酸叔丁酯溶于有机溶剂中生成溶液，所得溶液中加入无机碱使溶液变为碱性环境，将辅助氧化剂与氧化剂依次加入所得碱性溶液中，在将所得混合溶液中加入2，2，6，6‑四甲基‑1‑哌啶氧基自由基化合物，过滤蒸馏所得溶液，得到2‑[(4R，6S)‑6‑甲酰基‑2，2‑二甲基‑1，3‑二噁烷‑4‑基]乙酸叔丁酯，所得化合物中加入烷烃化合物与环烷烃化合物混合溶液进行纯化，反应结束后，过滤步骤S6所得混合溶液，得到纯化晶体；本发明整体上具有产物生成率高，产物纯度高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，属于药物中间体制备领域。
背景技术
瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)，一种治疗心血管疾病的药物，由日本盐野义公司开发研制后转让给阿斯利康，一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶，减少肝细胞合成及储存胆固醇，从而降低血液中总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，同时升高高密度胆固醇的浓度，耐受性与安全性好，被称为“超级他汀”。
式1化合物2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯是制备瑞舒伐他汀钙的重要中间体，其化学结构式如下所示：
早在1988年，在专利EP319847中，公开了采用R-4-溴-3-羟基丁酸乙酯通过缩合得到含手性羟基的二羰物酯，再用硼氢化钠和二乙基甲氧基硼烷进行手性还原，然后上丙酮叉保护，再将卤素基团(氯或溴)乙酰化，再将乙酰基水解得到侧链醇，最后由DMSO经草酰氯氧化得到叔丁酯侧链醛的方法，其合成路线如下所示：
在专利EP1104750中，公开了以3-羟基酯化合物通过与超强碱进行反应，最终生成中间体2-[(4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基]-乙酸叔丁酯。但因为原料中羟基活性较高且未得到保护，导致在于超强碱的反应过程中生成较多反应副产物，纯度较低。
在专利US7161004中，公开了(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与TEMPO、NaClO和KBr制造瑞舒伐他汀钙中间体的方法。但此专利中所用的制造方法容易产生大量热量导致无法准确控制温度，造成生成物被氧化成羧酸的问题。并且因得到的生成物为液态，所以在大量生产时难以保证纯度。
从以上文献中可以看出其共同存在的缺点是产品纯度低，大规模生产过程中难以精制。
因此，目前亟需寻找一种产品纯度低、反应路线短、产物率高的合成方法。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，解决的问题是如何实现提高产品纯度的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，该方法包括以下步骤：
S1：将式2化合物溶于有机溶剂中生成溶液；
S2：将步骤S1所得溶液中加入无机碱使溶液变为碱性环境；
S3：将辅助氧化剂与氧化剂依次加入步骤S2所得碱性溶液中；
S4：在将步骤S3所得混合溶液中加入式3化合物；
S5：过滤蒸馏步骤S4所得溶液，得到式1化合物；
S6：将步骤S5所得化合物中加入烷烃化合物与环烷烃化合物混合溶液；
S7：反应结束后，过滤步骤S6所得混合溶液，得到式1化合物纯化晶体。
总合成路线为：
式1化合物结构式为：
式2化合物结构式为：
式3化合物结构式为：
式4化合物结构式为：
其中，式3化合物中R为高分子基团，如二氧化硅、PIPO或PHDM等。
本发明通过在碱性环境中将反应原料2-[(4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯与2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基化合物发生反应，在氧化剂的催化下生成中间体2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯，得到的中间体加入烷烃化合物与环烷烃化合物混合溶液中后进行纯化，过滤得到纯化后的瑞舒伐他汀钙中间体结晶；反应过程中未使用超强碱，不会使反应产生大量副产物，同时反应依靠2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基化合物所链接的高分子基团抑制反应过程中产生的急剧放热，降低反应的不可控性。
在上述瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，步骤S2中无机碱可选用碳酸氢钠、三乙胺或碳酸钾其中一种或多种。作为最优选，无机碱选用碳酸氢钠相比较能够更快改变溶液pH值且不会产生额外的副产物。
在上述瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，步骤S3中辅助氧化剂可选用溴化钠、碘化钠或氯化钾其中一种或多种。作为最优选，辅助氧化剂选用溴化钠，便于加快反应速度，减少反应时间。
在上述瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，步骤S3中氧化剂可选用次氯酸钠、次氯酸钾或次溴酸钠其中一种或多种。作为最优选，氧化剂选用次氯酸钠，控制次氯酸钠的用量和添加速度即可调节产物的纯度与生成率。
在上述瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，步骤S3中氧化剂使用量为式2化合物的1.1～1.25倍。作为最优选，氧化剂的使用量为反应原料的1.2倍，能够最大化产品纯度与生成率。
在上述瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，步骤S4中所用的式3化合物高分子基团可选用无机高分子如二氧化硅或有机高分子如聚酰亚胺-聚乙烯、聚丙烯酸酯等其中一种。作为最优选，选用二氧化硅，相较于其他无机高分子，后处理难度更小，并且危险度较低易于操作。
在上述瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，步骤S6中烷烃化合物可选用丁烷、己烷或正庚烷其中一种，所述步骤S6中环烷烃化合物可选用小环化合物或普通环化合物其中一种。作为最优选，可使用正庚烷，反应更加稳定，无其他副产物生成。
在上述瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，步骤S7中获得的化合物晶体需在真空环境中减压干燥。作为最优选，在24℃条件下真空干燥3小时，使干燥效果更好，同时避免产物吸附杂质纯度降低。
在上述瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，步骤S7中遗留下的滤液中可提取杂质式4化合物还原处理后可再次作为反应原料利用。作为最优选，可用二氯甲烷对滤液进行萃取，分离式4化合物，重复利用能够降低生产成本，同时减轻后处理难度。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明中选用了带高分子团的2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基，能够抑制反应过程中的急剧放热，降低反应的不可控性，避免因高温造成的产品纯度降低，并且反应过程中未使用超强碱，不会与原料产生额外的反应，减少了副产物的生成。
2.本发明中对获得的产物进行了提高纯度的操作，使得最终生成的产物纯度较高，同时生成产物后留下的混合液中废料较少，二次萃取后杂质经还原还能够重新利用，降低了后处理难度，减少了生产成本。
附图说明
图1为本发明合成路线；
图2为本发明式1化合物结构式；
图3为本发明式2化合物结构式；
图4为本发明式3化合物结构式；
图5为本发明式4化合物结构式。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在500ml烧瓶中，将26.03g(0.1mol)的式2化合物溶解于200ml的二氯甲烷中，加入0.697g(0.34mmol)的式3化合物(二氧化硅)和2.16g(0.021mol)的溴化钠，降温0℃搅拌，反应完成后升温至室温，在混合溶液中加入48.38g(0.576mol)的碳酸氢钠使溶液pH变为8。
降低温度至-20℃，添加81.2ml(0.12mol，1.2摩尔当量)的11％(w/w)次氯酸钠溶液。升温至-5℃将反应物搅拌1小时，并且通过气相色谱监测反应进程。减压过滤反应物，在滤液内添加100ml的10％(w/w)硫代硫酸钠溶液，分离有机层。向滤液添加100ml的饱和氯化钠溶液，将有机层分离。水相用200ml二氯甲烷萃取，将有机层分离，加入无水硫酸镁干燥并过滤。压力调节至3cmHG蒸馏有机层10分钟，获得油相形式的浓缩物。
在浓缩物中加入正庚烷10.02g，将真空干燥器的压力调节至3cmHG，将浓缩物在24℃干燥3h，产生22.38g淡黄色晶体目标化合物，产物收率为86.6％，产物纯度为98.9％。
残余水相中加入盐酸调节pH至5，使用二氯甲烷萃取，得到式4副产物4.1g，副产物纯度为94.6％。
实施例2
在500ml烧瓶中，将26.03g(0.1mol)的式2化合物溶解于200ml的二氯甲烷中，加入0.219g的式3化合物(聚苯乙烯)和3.14g的碘化钠，降温0℃搅拌，反应完成后升温至室温，在混合溶液中加入58.29g的三乙胺使溶液pH变为8。
降低温度至-20℃，添加81.2ml的11％(w/w)次氯酸钠溶液。升温至-5℃将反应物搅拌1小时，并且通过气相色谱监测反应进程。减压过滤反应物，在滤液内添加100ml的10％(w/w)硫代硫酸钠溶液，分离有机层。向滤液添加100ml的饱和氯化钠溶液，将有机层分离。水相用200ml二氯甲烷萃取，将有机层分离，加入无水硫酸镁干燥并过滤。压力调节至3cmHG蒸馏有机层10分钟，获得油相形式的浓缩物。
在浓缩物中加入正庚烷10.02g，将真空干燥器的压力调节至3cmHG，将浓缩物在24℃干燥3h，产生21.5g淡黄色晶体目标化合物，产物收率为83.2％，产物纯度为96％。
实施例3
在500ml烧瓶中，将26.03g(0.1mol)的式2化合物溶解于200ml的二氯甲烷中，加入0.195g的式3化合物(聚丙烯酸酯)和1.57g的氯化钾，降温0℃搅拌，反应完成后升温至室温，在混合溶液中加入79.6g的碳酸钾使溶液pH变为8。
降低温度至-20℃，添加81.2ml(0.12mol)的11％(w/w)次氯酸钠溶液。升温至-5℃将反应物搅拌1小时，并且通过气相色谱监测反应进程。减压过滤反应物，在滤液内添加100ml的10％(w/w)硫代硫酸钠溶液，分离有机层。向滤液添加100ml的饱和氯化钠溶液，将有机层分离。水相用200ml二氯甲烷萃取，将有机层分离，加入无水硫酸镁干燥并过滤。压力调节至3cmHG蒸馏有机层10分钟，获得油相形式的浓缩物。
在浓缩物中加入正庚烷10.02g，将真空干燥器的压力调节至3cmHG，将浓缩物在24℃干燥3h，产生21.05g淡黄色晶体目标化合物，产物收率为81.5％，产物纯度为94.3％。
实施例4
在500ml烧瓶中，将26.03g(0.1mol)的式2化合物溶解于200ml的二氯甲烷中，加入0.697g的式3化合物(二氧化硅)和2.16g的溴化钠，降温0℃搅拌，反应完成后升温至室温，在混合溶液中加入48.38g的碳酸氢钠使溶液pH变为8。
降低温度至-20℃，添加84.59ml(0.125mol)的11％(w/w)次氯酸钾溶液。升温至-5℃将反应物搅拌1小时，并且通过气相色谱监测反应进程。减压过滤反应物，在滤液内添加100ml的10％(w/w)硫代硫酸钠溶液，分离有机层。向滤液添加200ml的饱和氯化钠溶液，将有机层分离。水相用200ml二氯甲烷萃取，将有机层分离，加入无水硫酸镁干燥并过滤。压力调节至3cmHG蒸馏有机层10分钟，获得油相形式的浓缩物。
在浓缩物中加入正庚烷10.2g，将真空干燥器的压力调节至3cmHG，将浓缩物在24℃干燥3h，产生21.49g淡黄色晶体目标化合物，产物收率为83.2％，产物纯度为95.3％。
实施例5
在500ml烧瓶中，将26.03g(0.1mol)的式2化合物溶解于200ml的二氯甲烷中，加入0.697g的式3化合物(二氧化硅)和2.16g的溴化钠，降温0℃搅拌，反应完成后升温至室温，在混合溶液中加入48.38g的碳酸氢钠使溶液pH变为8。
降低温度至-20℃，添加118.89ml(0.11mol)的11％(w/w)次溴酸钠溶液。升温至-5℃将反应物搅拌1小时，并且通过气相色谱监测反应进程。减压过滤反应物，在滤液内添加100ml的10％(w/w)硫代硫酸钠溶液，分离有机层。向滤液添加200ml的饱和氯化钠溶液，将有机层分离。水相用200ml二氯甲烷萃取，将有机层分离，加入无水硫酸镁干燥并过滤。压力调节至3cmHG蒸馏有机层10分钟，获得油相形式的浓缩物。
在浓缩物中加入正庚烷10.2g，将真空干燥器的压力调节至3cmHG，将浓缩物在24℃干燥3h，产生20.45g淡黄色晶体目标化合物，产物收率为79.2％，产物纯度为96.8％。
实施例6
在500ml烧瓶中，将26.03g(0.1mol)的式2化合物溶解于200ml的二氯甲烷中，加入0.697g的式3化合物(二氧化硅)和2.16g的溴化钠，降温0℃搅拌，反应完成后升温至室温，在混合溶液中加入48.38g的碳酸氢钠使溶液pH变为8。
降低温度至-20℃，添加81.2ml的11％(w/w)次氯酸钠溶液。升温至-5℃将反应物搅拌1小时，并且通过气相色谱监测反应进程。减压过滤反应物，在滤液内添加100ml的10％(w/w)硫代硫酸钠溶液，分离有机层。向滤液添加100ml的饱和氯化钠溶液，将有机层分离。水相用200ml二氯甲烷萃取，将有机层分离，加入无水硫酸镁干燥并过滤。压力调节至3cmHG蒸馏有机层10分钟，获得油相形式的浓缩物。
在浓缩物中加入正己烷8.61g，将真空干燥器的压力调节至3cmHG，将浓缩物在24℃干燥3h，产生22.24g淡黄色晶体目标化合物，产物收率为86.1％，产物纯度为97.2％。
实施例7
在500ml烧瓶中，将26.03g(0.1mol)的式2化合物溶解于200ml的二氯甲烷中，加入0.697g的式3化合物(二氧化硅)和2.16g的溴化钠，降温0℃搅拌，反应完成后升温至室温，在混合溶液中加入48.38g的碳酸氢钠使溶液pH变为8。
降低温度至-20℃，添加81.2ml的11％(w/w)次氯酸钠溶液。升温至-5℃将反应物搅拌1小时，并且通过气相色谱监测反应进程。减压过滤反应物，在滤液内添加100ml的10％(w/w)硫代硫酸钠溶液，分离有机层。向滤液添加100ml的饱和氯化钠溶液，将有机层分离。水相用200ml二氯甲烷萃取，将有机层分离，加入无水硫酸镁干燥并过滤。压力调节至3cmHG蒸馏有机层10分钟，获得油相形式的浓缩物。
降温至-10℃，在浓缩物中加入丁烷3g，将真空干燥器的压力调节至3cmHG，将浓缩物在24℃干燥3h，产生22.11g淡黄色晶体目标化合物，产物收率为85.6％，产物纯度为96.4％。
实施例8
本实施例为已公开专利CN104016961B的实施例
中间体Ⅰ的制备：将30gS(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶于300ml四氢呋喃中，降温至5℃，滴加36.5g三乙胺；滴毕，搅拌反应15分钟；在5℃下滴加40.5g叔丁基二甲基氯硅烷，滴毕，升温到30℃反应，TLC监控反应；反应完毕，将反应液倒入1000ml冰水溶液中，搅拌分层，分出有机相，水相用甲苯(500ml×3)萃取；合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(500ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得49.1g油状产品。收率：97％。
中间体Ⅱ的制备：在无水无氧条件下，在-78℃下将125ml丁基锂(2M)溶液置于250ml四氢呋喃中，搅拌，缓慢滴加29.1g溴乙酸叔丁酯；滴毕，搅拌反应30分钟；将35g中间体Ⅰ溶于100ml四氢呋喃中并滴加到上述反应液中；滴毕，升温至-50℃反应，TLC监控反应；反应完毕，将反应液缓慢倒入800ml氯化铵溶液中，搅拌，用乙酸乙酯(300ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得40.7g油状产品。收率：93％。
中间体Ⅲ的制备：在反应瓶中加入40g中间体Ⅱ，120ml四氢呋喃及40ml甲醇，搅拌溶解，降温至-45℃，滴加126ml二乙基甲氧基硼烷(1M)；滴毕，在45℃下反应1小时；在45℃下分批加入4.8g硼氢化钠，TLC监控反应；反应完毕，自然升温至20-30℃，用冰醋酸调pH至8，减压蒸去溶剂，加入500ml水和300ml乙酸乙酯，搅拌分层；分出有机相，水相用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(300ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得28g油状产品。加入两倍量乙醚，升温溶清，然后冷冻析晶，抽滤，干燥，得23.4g淡黄色固体产品。收率：86％。
2-[(4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基]-乙酸叔丁酯的制备：将20g中间体Ⅲ、17.5g2,2-二甲氧基丙烷置于200ml丙酮中，搅拌溶解，再加入2g对甲苯磺酸，然后在35℃下反应；反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调反应液pH至7左右；减压蒸除溶剂，再加入60ml水和120ml二氯甲烷，搅拌分层，分出有机相，水相用二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有机相；有机相再用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，得18.7g纯度为97.6％的油状产品。收率：80％。
对比本发明中的制备方法，此实施例中收率较低，导致制备成本偏高，不利于扩大生产。
本发明的实施方式并不限于上述实施例所述，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以在形式和细节上对本发明做出各种改变和改进，而这些均被认为落入了本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1：将式2化合物溶于有机溶剂中生成溶液；
S2：将步骤S1所得溶液中加入无机碱使溶液变为碱性环境；
S3：将辅助氧化剂与氧化剂依次加入步骤S2所得碱性溶液中；
S4：在将步骤S3所得混合溶液中加入式3化合物；
S5：过滤蒸馏步骤S4所得溶液，得到式1化合物；
S6：将步骤S5所得化合物中加入烷烃化合物与环烷烃化合物混合溶液；
S7：反应结束后，过滤步骤S6所得混合溶液，得到式1化合物纯化晶体。
2.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中无机碱可选用碳酸氢钠、三乙胺或碳酸钾其中一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S3中辅助氧化剂可选用溴化钠、碘化钠或氯化钾其中一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S3中氧化剂可选用次氯酸钠、次氯酸钾或次溴酸钠其中一种或多种。
5.根据权利要求4所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S3中氧化剂使用量为式2化合物使用量的1.1～1.25倍。
6.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S4中所用的式3化合物高分子基团可选用无机高分子如二氧化硅或有机高分子如聚酰亚胺-聚乙烯、聚丙烯酸酯等其中一种。
7.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S6中烷烃化合物可选用丁烷、己烷或正庚烷其中一种，所述步骤S6中环烷烃化合物可选用小环化合物或普通环化合物其中一种。
8.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S7中获得的化合物晶体需在真空环境中减压干燥。
9.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S7中遗留下的滤液中可提取杂质式4化合物还原处理后可再次作为反应原料利用。
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