CN116947922A - 一种匹伐他汀中间体的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种匹伐他汀中间体的合成工艺，属于药物合成技术领域。为了解决提升产物收率问题，提供一种匹伐他汀中间体的合成工艺，该方法在有机溶剂中，将原料3‑环丙基‑3‑羰基‑丙酸乙酯在催化剂的作用下生成式3化合物，在有机溶剂中，式3化合物与催化物反应生成式2化合物，在有机溶剂中，将式2化合物与2‑氨基‑4'‑氟二苯甲酮进行环合反应制得最终产物式1化合物；本发明整体上具有反应操作简单，副产物生成少，对环境友好，产物收率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种匹伐他汀中间体的合成工艺，属于药物中间体制备领域。
背景技术
匹伐他汀是一种常用的药物，属于一类称为他汀类药物的药物，它被用于降低胆固醇水平，预防和治疗心血管疾病，通过抑制一种HMG-CoA还原酶的酶活性来工作。HMG-CoA参与体内胆固醇的合成过程，而匹伐他汀阻断了这个酶的活性，减少了胆固醇的生成，降低总胆固醇和低密度脂蛋白的水平，同时提高高密度脂蛋白的水平。
专利文献CN103508947A中公开了一种匹伐他汀钙的制备方法，该方案中以2-氨基-4'-氟二苯甲酮为原料，与3-环丙基-3-氧代-丙酸乙酯进行反应，制得式4化合物2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲酸乙酯，再将式4化合物还原制得式5化合物2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇，式5化合物再经过卤代反应，生成式6化合物2-环丙基-3-溴甲基-4-(4-氟苯基)喹啉，再与催化剂反应生成式7化合物，该方案中未使用剧毒化合物，但是该方案中反应时间较长，并且容易产生不稳定溴化物，催化剂容易导致产生含膦废水污染环境，同时反应收率较低。
专利文献CN102898367B中公开了一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法，该方案中以式1化合物2-氨基-4’-氟二苯甲酮为反应原料与式2化合物溴甲基环丙基酮进行缩合反应制备式3化合物2-环丙基-4-(4’-氟苯基)-3-溴喹啉，该方案中减少了合成路线，降低了生产的难度，同时反应过程中未使用三溴化磷等化合物，不会产生含磷废水，对环境较为友好，但是该方案中反应温度较为复杂，反应过程中需要高温或极低温进行催化，增加了生产难度和生产成本。
从以上文献中可以看出其共同存在的缺点是生产过程中容易产生副产物，操作难度较高，生产条件较为苛刻，生产成本较高，并且产物难以保持较高的收率。
因此，目前亟需寻找一种生产难度小、生产成本低、产物收率较高的合成方法。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种匹伐他汀中间体的合成工艺，解决的问题是减少生产成本和生产难度，提升产物收率。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种匹伐他汀中间体的合成工艺，该方法包括以下步骤：
S1：在有机溶剂中，将原料3-环丙基-3-羰基-丙酸乙酯在催化剂的作用下生成式3化合物；
S2：在有机溶剂中，式3化合物与催化物反应生成式2化合物；
S3：在有机溶剂中，将式2化合物与2-氨基-4'-氟二苯甲酮进行环合反应制得最终产物式1化合物。
本发明中以3-环丙基-3-羰基-丙酸乙酯为原料，先将酯基进行还原后生成式3化合物再与催化物三苯基膦氢溴酸盐生成中间化合物式2化合物，相较于传统工艺中使用三溴化磷对反应进行催化，能够减少含膦废水的生成，式2化合物与2-氨基-4'-氟二苯甲酮进行环合反应，能够减少先环合反应后生成的含溴副产物。
在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S1步骤中，催化剂可选用氢化铝锂或硼氢化锂其中一种。作为最优选，催化剂选用氢化铝锂时反应效率较高。
在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S1步骤中，有机溶剂可选用四氢呋喃或二氯甲烷等其中一种。作为最优选，选用四氢呋喃作为溶剂时反应较为温和，反应速率较大。
在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S1步骤中，3-环丙基-3-羰基-丙酸乙酯与催化剂的摩尔比为1:1～1.2。作为最优选，3-环丙基-3-羰基-丙酸乙酯与催化剂的摩尔比为1:1.2。
在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S2步骤中，有机溶剂可选用甲苯或四氢呋喃等其中一种。作为最优选，选用甲苯作为溶剂时副产物较少，产物收率较大。
在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S2步骤中，催化物可选用三苯基膦氢溴酸盐。作为最优选，三苯基膦氢溴酸盐作为催化剂时副产物生成较少，同时避免了含膦废水的生成。
在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S2步骤中，式3化合物与三苯基膦氢溴酸盐的摩尔比为1:1～1.4。作为最优选，，式3化合物与三苯基膦氢溴酸盐的摩尔比为1:1.4时，反应收率较大。
在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S3步骤中，有机溶剂可选用四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯等其中一种。作为最优选，选用四氢呋喃作为溶剂时反应较为温和。
在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S3步骤中，反应温度为65～80℃。作为最优选，反应温度为70℃时，反应速率较大，产物收率较高。
在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S3步骤中，催化剂可选用对甲苯磺酸或乙酸等其中一种。作为最优选，选用对甲苯磺酸催化反应时产物收率较大。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明将3-环丙基-3-羰基-丙酸乙酯还原后与三苯基膦氢溴酸盐生成中间化合物，相较于使用三溴化磷催化反应，能够减少含膦废水的生成，更利于环境保护，式2化合物与2-氨基-4'-氟二苯甲酮进行环合反应，能够减少先环合反应后生成的含溴副产物，反应过程中对反应环境的需求较低，操作难度不高，同时产物收率较大，并且S3步骤中原料皆为固体，便于调高原料纯度，减少产品杂质。
附图说明
图1为本发明合成路线。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
烧杯中放入100mL四氢呋喃，加入15.6g3-环丙基-3-羰基-丙酸乙酯，搅拌至完全溶入，将4.55g氢化铝锂溶于四氢呋喃，室温搅拌10min，缓慢滴加至烧杯中，滴加完毕后在室温下继续反应30min，加入冰水分解未反应完的氧化铝锂淬灭反应。减压脱溶，使用100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，减压浓缩，使用乙醇重结晶，过滤烘干，得到10.12g式3化合物约，产物收率为88.7％，产物纯度为96.7％。
实施例2
烧杯中放入100mL甲苯，加入11.41g式3化合物，室温搅拌10min，降温至0℃，滴加48.05g三苯基膦氢溴酸盐，滴加完毕后继续反应45min，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应。静置分层，水层加入200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，使用饱和食盐水与清水2次洗涤有机层，脱溶液，使用乙醇重结晶，加入5g无水硫酸钠干燥，过滤烘干，得到40g式2化合物，产物收率为91.4％，产物纯度为99.3％。
实施例3
三口烧瓶中放入200mL四氢呋喃，加入10.75g2-氨基-4'-氟二苯甲酮搅拌15min，再加入8.6g对甲苯磺酸，升温至70℃，分3批加入21.9g式2化合物，加入完毕后继续反应45min，冷却至室温，加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应。静置分层，水层加入200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，使用饱和食盐水与清水2次洗涤有机层，脱溶液，使用乙醇重结晶，析晶过滤，40℃真空烘干，制得28.38g最终产物匹伐他汀中间体，产物收率为92％，产物纯度为99.4％。
实施例4
烧杯中放入100mL二氯甲烷，加入15.6g3-环丙基-3-羰基-丙酸乙酯，搅拌至完全溶入，将2.61g硼氢化锂溶于四氢呋喃，室温搅拌10min，缓慢滴加至烧杯中，滴加完毕后在室温下继续反应30min，加入冰水分解未反应完的氧化铝锂淬灭反应。减压脱溶，使用100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，减压浓缩，使用乙醇重结晶，过滤烘干，得到9.64g式3化合物约，产物收率为84.5％，产物纯度为95.5％。
实施例5
烧杯中放入100mL四氢呋喃，加入15.6g3-环丙基-3-羰基-丙酸乙酯，搅拌至完全溶入，将3.8g氢化铝锂溶于四氢呋喃，室温搅拌10min，缓慢滴加至烧杯中，滴加完毕后在室温下继续反应30min，加入冰水分解未反应完的氧化铝锂淬灭反应。减压脱溶，使用100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，减压浓缩，使用乙醇重结晶，过滤烘干，得到10.1g式3化合物，产物收率为88.5％，产物纯度为95.6％。
实施例6
烧杯中放入100mL四氢呋喃，加入11.41g式3化合物，室温搅拌10min，降温至0℃，滴加34.32g三苯基膦氢溴酸盐，滴加完毕后继续反应45min，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应。减压脱溶，使用100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，减压浓缩，使用乙醇重结晶，加入5g无水硫酸钠干燥，过滤烘干，得到38.01g式2化合物，产物收率为87％，产物纯度为99.1％。
实施例7
三口烧瓶中放入200mL二氯甲烷，加入10.75g2-氨基-4'-氟二苯甲酮搅拌15min，再加入8.6g对甲苯磺酸，升温至80℃，分3批加入21.9g式2化合物，加入完毕后继续反应45min，冷却至室温，加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应。减压脱溶，使用100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，减压浓缩，使用乙醇重结晶，加入5g无水硫酸钠干燥，过滤烘干，制得26.68g最终产物匹伐他汀中间体，产物收率为86.5％，产物纯度为99％。
实施例8
三口烧瓶中放入200mL甲苯，加入10.75g2-氨基-4'-氟二苯甲酮搅拌15min，再加入8.5g乙酸，升温至65℃，分3批加入21.9g式2化合物，加入完毕后继续反应45min，冷却至室温，加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应。静置分层，水层加入200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，使用饱和食盐水与清水2次洗涤有机层，脱溶液，使用乙醇重结晶，析晶过滤，40℃真空烘干，制得26.13g最终产物匹伐他汀中间体，产物收率为84.7％，产物纯度为98.6％。
对比例
本实施例为已公开专利CN103508947A的实施例；
开启搅拌，将4.3L乙醚加入反应釜中，降温，加入355g80％(重量)的氢化钠。先将2.8kg碳酸二酯加入反应釜中，冉将455g环内甲基酮和1.1L7的混合溶药慢慢滴入。滴加完毕后，撤除冰水浴，搅拌48小时。向反应液滴加3mo1/L盐酸4.3L，酸化水解。分出有机相，水相用乙醚提取3次。合并有机相，饱和食盐水洗3次，无水硫酸镁干燥，常压回收乙醚后改为真空减压蒸馏，收集69-72℃的馏分，得产物约605g，收率范围为65％～75％。
将8L甲苯投入反应釜中，加入760g2-胺基-4'-氟-二苯酮、约605g化合物II及对甲苯磺酸465g，搅拌加热回流30小时，并不时地除去反应中生成的水。冷却至室温，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚结晶，抽滤，干燥，得淡黄色固体产物约1.06kg，收率范围为75％～85％，熔点:73.3-75.0℃。
反应釜中加入13.5L甲苯，约765g化合物V，开动搅拌，降温至0℃，滴加565mL三溴化磷液体，滴加完毕后继续反应12小时，0℃以下滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH＝8.0，静詈，分出有机层，水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得白色固体，直接用千下步反应。
接上步反应向反应釜中加入10.7L甲苯，揽拌，加入645g三苯基膦，加热口流3小时，析出白色结晶，冷却，过滤，1L甲苯洗涤，得白色固体，干燥，得产物约1.27kg，上述两步总收率范围为73.0％～82.4％。。
对比本发明中的制备方法，此实施例中该方案中反应时间较长，并且容易产生不稳定溴化物，催化剂容易导致产生含膦废水污染环境，同时反应收率较低，不利于生产。
本发明的实施方式并不限于上述实施例所述，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以在形式和细节上对本发明做出各种改变和改进，而这些均被认为落入了本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种匹伐他汀中间体的合成工艺，其特征在于，该方法包括以下步骤：
S1：在有机溶剂中，将原料3-环丙基-3-羰基-丙酸乙酯在催化剂的作用下生成式3化合物；
S2：在有机溶剂中，式3化合物与催化物反应生成式2化合物；
S3：在有机溶剂中，将式2化合物与2-氨基-4'-氟二苯甲酮进行环合反应制得最终产物式1化合物。
2.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀中间体的合成工艺，其特征在于：所述S1步骤中，催化剂可选用氢化铝锂或硼氢化锂其中一种。
3.根据权利要求2所述的一种匹伐他汀中间体的合成工艺，其特征在于：所述S1步骤中，有机溶剂可选用四氢呋喃或二氯甲烷等其中一种。
4.根据权利要求3所述的一种匹伐他汀中间体的合成工艺，其特征在于：所述S1步骤中，3-环丙基-3-羰基-丙酸乙酯与催化剂的摩尔比为1:1～1.2。
5.根据权利要求4所述的一种匹伐他汀中间体的合成工艺，其特征在于：所述S2步骤中，有机溶剂可选用甲苯或四氢呋喃等其中一种。
6.根据权利要求5所述的一种匹伐他汀中间体的合成工艺，其特征在于：所述S2步骤中，催化物可选用三苯基膦氢溴酸盐。
7.根据权利要求6所述的一种匹伐他汀中间体的合成工艺，其特征在于：所述S2步骤中，式3化合物与三苯基膦氢溴酸盐的摩尔比为1:1～1.4。
8.根据权利要求7所述的一种匹伐他汀中间体的合成工艺，其特征在于：所述S3步骤中，有机溶剂可选用四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯等其中一种。
9.根据权利要求8所述的一种匹伐他汀中间体的合成工艺，其特征在于：所述S3步骤中，反应温度为65～80℃。
10.根据权利要求9所述的一种匹伐他汀中间体的合成工艺，其特征在于：所述S3步骤中，催化剂可选用对甲苯磺酸或乙酸等其中一种。
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