KR20220012821A - 이중 작용 복합 화합물의 결정형 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 안정성이 낮은 사쿠비트릴의 단점을 복합체를 형성함으로써 극복하였고, 흡습성 면에서 물리화학적으로 우수한 성질을 가지기 때문에 약학 조성물의 유용한 유효성분으로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 사쿠비트릴 및 발사르탄 각각 의약품 함량 기준에 적합하여 의약원료로서 유용하게 사용될 수 있다. 더불어, 본 발명에 따른 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 높은 수율과 높은 순도로 제조할 수 있고, 의약원료로서의 유연물질 및 잔류 용매 규격에 적합하므로 산업적으로 유용하다.
Description
본 발명은 네프릴리신 억제제인 사쿠비트릴, 안지오텐신 수용체 차단제인 발사르탄의 약리활성을 가지고 있는 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물의 신규 결정형에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 상기 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물의 제조방법에 관한 것이다.
최근 제약 분야에서는 2개 이상의 활성성분을 공결정의 형태로 거대 복합체를 형성하여 이를 주성분으로 하는 의약품을 개발하고 있다. 특히, 노바티스가 엔트레스토(Entresto)라는 상표명으로 시판 중인 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 공결정이 만성심부전(chronic heart failure) 치료에 효과적으로 이용되고 있다. 그 병합 약물은 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)인 발사르탄(valsartan)과 네프릴리신 억제제(NEPi)인 사쿠비트릴(sacubitril)의 이중 작용 화합물이다. 발사르탄은 미국등록특허공보 제5,399,578호에 개시되어 있고, 사쿠비트릴은 미국등록특허공보 제5,217,996호에 개시되어 있다. 한편, 미국등록특허공보 제8,877,938호에는 하기 화학식의 삼나트륨 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 2.5수화물 착물이 결정질 형태로 기술되어 있다.
약물 다형성 연구는 신규 약물 화합물의 생물활성을 선택하고, 생체이용률(BA)을 개선시킬 수 있고, 약물 투여 경로를 선택 및 설계하고, 약제 제조 공정의 파라미터를 결정하는데 유익하여, 의약품의 품질을 개선시킬 수 있다. 또한, 동일 약물에 대한 상이한 결정형들 간에 생체이용률이 현저하게 상이할 수 있는데, 하나의 약물에 대해, 일부 결정형은 다른 결정형보다 높은 생물학적 활성을 가질 수 있다.
위와 같이 높은 생물활성과, 안정한 원료를 확보하기 위해 약물 다형성에 관한 연구는 끊임없이 이어지고 있다.
본 발명의 목적은 물리화학적 안정성 및 비흡습성이 우수하고 의약품 함량 기준에 적합한 사쿠비트릴ㆍ발사르탄의 신규한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명에 따른 사쿠비트릴ㆍ발사르탄의 신규한 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물 및 이의 제조방법을 제공한다. 이하에서는 이에 대하여 구체적으로 살핀다.
사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식에서,
n은 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4 이다.
본 발명의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 0.5수화물, 1수화물, 1.5수화물, 2수화물, 2.5수화물, 3수화물, 3.5수화물 또는 4수화물일 수 있다. 또한, 본 발명의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 결정질일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 분말 X선 회절(PXRD) 분석에서 2θ 회절각이 5.4±0.2°, 8.9±0.2°, 9.3±0.2°, 10.9±0.2°, 12.5±0.2°, 및 15.1±0.2°의 회절패턴을 가질 수 있다. 또한, 상기 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 11.4±0.2°, 13.6±0.2°, 17.8±0.2°, 18.7±0.2°, 19.4±0.2°, 21.3±0.2°, 및 22.5±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 피크를 더 포함하는 회절패턴을 가질 수 있다. 더불어, 상기 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 n이 4인 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 4수화물일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 본 발명의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 분말 X선 회절(PXRD) 분석에서 2θ 회절각이 4.1±0.2°, 5.8±0.2°, 7.7±0.2°, 9.8±0.2°, 13.6±0.2°, 및 14.5±0.2°의 회절패턴을 가질 수 있다. 또한, 상기 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 분말 X선 회절(PXRD) 분석에서 2θ 회절각이 8.9±0.2°, 9.4±0.2°, 11.0±0.2°, 11.5±0.2°, 및 12.5±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 피크를 더 포함하는 회절패턴을 가질 수 있다. 더불어, 상기 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 n이 2인 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 2수화물일 수 있다.
본 발명에 따른 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 실험예 1 및 2에서 확인된 바와 같이 안정성이 낮은 사쿠비트릴의 단점을 복합체를 형성함으로써 극복하였고, 흡습성 면에서 물리화학적으로 우수한 성질을 가지기 때문에 약학 조성물의 유용한 유효성분으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 실험예 3에서 확인된 바와 같이 사쿠비트릴 및 발사르탄 각각 의약품 함량 기준에 적합하여 의약원료로서 유용하게 사용될 수 있다.
더불어, 본 발명에 따른 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 실시예 1 및 2에서 확인된 바와 같이 높은 수율과 높은 순도로 제조할 수 있고, 실험예 1에서 확인된 바와 같이 의약원료로서의 유연물질 및 잔류 용매 규격에 적합하므로 산업적으로 유용하다.
사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물의 제조방법
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식에서,
n은 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4 이다.
구체적으로, 본 발명의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물의 제조방법은 아래 단계를 포함할 수 있다:
(S-1) 사쿠비트릴 일암모늄염, 발사르탄 유리산 및 암모니아수를 혼합하여 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 암모늄염을 제조하는 단계; 및
(S-2) 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 암모늄염에 칼슘 공급원을 가하여 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염을 제조하는 단계.
이하에서는 상기 (S-1) 단계 및 (S-2) 단계에 대하여 구체적으로 살핀다.
(S-1) 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 암모늄염을 제조하는 단계
본 발명의 (S-1) 단계는 사쿠비트릴 일암모늄염 및 발사르탄 유리산으로부터 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 암모늄염을 제조하는 단계이다.
본 발명의 (S-1) 단계의 출발물질인 사쿠비트릴은 일암모늄 형태로 사용된다. 다른 출발물질인 발사르탄은 암모니아수를 사용하여 발사르탄 이암모늄염으로 전환되면서 물에 완전히 용해되어 수용해도를 증가시킬 수 있다. 구체적으로, 상기 (S-1) 단계는 사쿠비트릴 일암모늄염을 물에 녹인 후 발사르탄 유리산을 첨가하고 현탁 교반하면서, 암모니아수를 가하여 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 암모늄염을 제조할 수 있다.
상기 (S-1) 단계에서 발사르탄 유리산은 사쿠비트릴 일암모늄염 1 몰 당량에 대해 약 0.8 몰 당량 내지 약 1.5 몰 당량으로 사용할 수 있고, 약 1.0 몰 당량 내지 약 1.3 몰 당량으로 사용할 수 있다.
상기 (S-1) 단계에서 암모니아수(예를 들어, 25%)는 사쿠비트릴 일암모늄염 1 몰 당량에 대하여 약 1.5 몰 당량 내지 약 2.5 몰 당량으로 사용할 수 있고, 약 1.8 몰 당량 내지 약 2.2 몰 당량으로 사용할 수 있다.
상기 (S-1) 단계에서 사용되는 물은 사쿠비트릴 일암모늄염 1 g에 대하여 약 10 mL 내지 약 50 mL를 사용할 수 있고, 약 20 mL 내지 약 40 mL를 사용할 수 있다.
상기 (S-1) 단계는 약 0 ℃ 내지 약 60 ℃에서 진행할 수 있으며, 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃에서 진행할 수 있다. 또한, 반응 시간은 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 진행할 수 있으며, 약 20 분 내지 약 40 분 동안 진행할 수 있다.
또한 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S-1) 단계에서 반응물질로 사용된 사쿠비트릴 일암모늄염은 하기 단계들로부터 제조될 수 있다:
(S-1a) 사쿠비트릴 헤미칼슘염에 산을 가하여 사쿠비트릴 유리산으로 전환하는 단계; 및
(S-1b) 사쿠비트릴 유리산에 암모니아수를 가하여 사쿠비트릴 일암모늄염으로 전환하는 단계.
상기 (S-1a) 단계는 사쿠비트릴 헤미칼슘염을 유기용매에 현탁 교반하고, 산을 첨가하여 탈염하는 단계이다. 구체적으로, 사쿠비트릴 헤미칼슘염은 사쿠비트릴 유리산으로 전환되어 유기층으로 이동하고, 유기층을 분리하여, 건조, 여과, 농축 과정을 거쳐서 사쿠비트릴 유리산을 오일 형태로 수득할 수 있다.
상기 (S-1a) 단계에 사용될 수 있는 유기용매로 물과 섞이지 않는 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매일 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
상기 (S-1a) 단계에 사용될 수 있는 산은 염산 또는 황산을 사용할 수 있고, 사쿠비트릴 헤미칼슘염 1 몰 당량에 대하여 약 1 몰 당량 내지 약 4 몰 당량으로 사용할 수 있으며, 약 2 몰 당량 내지 약 3 몰 당량으로 사용할 수 있다.
상기 (S-1a) 단계는 약 0 ℃ 내지 약 60 ℃에서 진행할 수 있으며, 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃에서 진행할 수 있다. 또한, 반응 시간은 약 5 분 내지 2 시간 동안 진행할 수 있으며, 약 30 분 내지 약 1 시간 동안 진행할 수 있다.
상기 (S-1b) 단계는 (S-1a) 단계에서 수득한 사쿠비트릴 유리산을 유기용매에 녹인 후, 암모니아수를 가하여 사쿠비트릴 일암모늄염을 결정화시키는 단계이다. 구체적으로, 생성된 고체를 여과, 세척, 건조하여 흰색 고체의 사쿠비트릴 일암모늄염을 수득할 수 있다.
상기 (S-1b) 단계에서 사용될 수 있는 유기용매로는 아세톤, 에틸아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매일 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
상기 (S-1b) 단계에서 암모니아수(예를 들어, 25%)는 사쿠비트릴 헤미칼슘염1몰 당량에 대하여 약 0.8 몰 당량 내지 약 1.2 몰 당량으로 사용할 수 있으며, 약 0.9 몰 당량 내지 약 1.1 몰 당량으로 사용할 수 있다.
상기 (S-1b) 단계는 약 0 ℃ 내지 약 60 ℃에서 진행할 수 있으며, 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃에서 진행할 수 있다. 또한, 반응 시간은 약 30 분 내지 약 2 시간 동안 진행할 수 있으며, 약 45 분 내지 약 1.5 시간 동안 진행할 수 있다.
(S-2) 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염을 제조하는 단계
본 발명의 (S-2) 단계는 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 암모늄염을 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염으로 전환하는 단계이다.
구체적으로, 물에 녹아 있는 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 암모늄염에 칼슘 공급원을 가하여 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염을 제조할 수 있다. 생성된 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 고체를 여과, 세척, 건조하여 목적하는 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염의 수화물을 수득할 수 있다.
상기 (S-2) 단계에서 칼슘 공급원은 Ca2+를 제공하는 물질을 의미한다. 예를 들어 CaCl2, Ca(OH)2, CaCO3, 및 Ca(HCO3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 물질 또는 이의 수화물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 (S-2) 단계에서 칼슘 공급원은 사쿠비트릴 일암모늄염 1 몰 당량에 대하여 약 2 몰 당량 내지 약 6 몰 당량으로 사용할 수 있으며, 약 3 몰 당량 내지 약 5 몰 당량으로 사용할 수 있다.
상기 (S-2) 단계는 약 0 ℃ 내지 약 60 ℃에서 진행할 수 있으며, 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃에서 진행할 수 있다. 또한, 반응 시간은 약 30 분 내지 약 2 시간 동안 진행할 수 있으며, 약 1 시간 내지 약 1.5 시간 동안 진행할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S-2) 단계에서 생성된 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 고체를 진공 건조하여 수화물을 수득할 수 있다. 상기 건조 온도는 50 내지 120 ℃일 수 있다.
본 발명의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물의 제조방법은, 예를 들어 하기 반응식 1에 나타난 반응으로 제조될 수 있다.
[반응식 1]
위 반응식 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 제조방법은 화학식 1로 표시되는 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염을 합성하기 위하여 사쿠비트릴, 발사르탄을 암모늄염으로 전환하여 물에 대한 용해도를 높이고, 칼슘클로라이드와 같은 칼슘 공급원을 사용하여 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염으로 전환할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 제조방법은 안정성이 우수한 사쿠비트릴 헤미칼슘염을 출발물질로 이용하여 산을 이용하여 사쿠비트릴 유리산으로 전환하고 (S-1a 단계), 별도의 결정화 공정 없이 암모니아수 및 결정화 용매를 투입하여 사쿠비트릴 일암모늄염으로 높은 수율로 전환할 수 있다 (S-1b 단계). 또 다른 출발물질인 발사르탄은 암모니아수 약 2 당량을 사용하여 발사르탄 이암모늄염으로 전환하여 물에 대한 용해도를 증가시킬 수 있다 (S-1 단계). 또한, 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 암모늄염이 물에 녹아있는 상태에서 예를 들어 칼슘클로라이드 이수화물을 이용하여 화학식 1로 표시되는 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염을 수화물 형태로 수득할 수 있다 (S-2 단계).
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 높은 수율과 높은 순도로 제조할 수 있으며, 유연물질 및 잔류 용매 규격에 적합하므로 산업적으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 안정성이 낮은 사쿠비트릴의 단점을 복합체를 형성함으로써 극복하였고, 흡습성 면에서 물리화학적으로 우수한 성질을 가지기 때문에 약학 조성물의 유용한 유효성분으로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 사쿠비트릴 및 발사르탄 각각 의약품 함량 기준에 적합하여 의약원료로서 유용하게 사용될 수 있다. 더불어, 본 발명에 따른 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 높은 수율과 높은 순도로 제조할 수 있고, 의약원료로서의 유연물질 및 잔류 용매 규격에 적합하므로 산업적으로 유용하다.
도 1은 실시예 1에서 합성된 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 4수화물의 XRD 결과이다.
도 2는 실시예 2에서 합성된 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 2수화물의 XRD 결과이다.
도 2는 실시예 2에서 합성된 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 2수화물의 XRD 결과이다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예 및 실험예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich 및 TCI로부터 구입한 것이다. 또한, 1H NMR 데이터는 Buruker DPX 400을 사용하여 측정하였고, HLPC는 Agilent Technoliges 사의 1200 Series를 사용하여 측정하였으며, 수분 함량은 칼-피셔법으로 측정하였다.
제조예 1. 사쿠비트릴 유리산의 합성
사쿠비트릴 헤미칼슘염 100 g (0.232 mol)를 2L-삼구라운드플라스크에 넣고, 에틸아세테이트 1L (10 mL/g), 2N 염산 수용액 230 mL (0.46 mol, 2 eq)를 순차적으로 투입하였다. 실온에서 10 분간 교반한 후 정치하여 유기층을 분리하였다. 물 200 mL (2 ml/g)으로 2회 세척하고, 무수황산나트륨 100 g (1 g/g)을 투입하여 30 분간 교반한 후 여과하였다. 여액을 농축하고, 다음 반응에 in-situ로 이용하였다.
제조예 2. 사쿠비트릴 일암모늄염의 합성
제조예 1에서 수득한 오일에 아세톤 1L (10 mL/g)를 첨가하고, 25% 암모니아수 36 mL (1 eq)를 투입한 후 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 200 mL로 세척하여, 사쿠비트릴 일암모늄염 85 g (수율 85.6%, 암모늄 함량 3.97%)을 수득하였다.
순도 99.9% by HPLC
실시예 1. 사쿠비트릴/발사르탄 칼슘염 4수화물의 합성
제조예 2에서 수득한 사쿠비트릴 일암모늄염 50 g을 3L-삼구라운드플라스크에 넣고, 물 1.5L (30 mL/g)을 투입하였다. 실온에서 교반하면서 25% 암모니아수 36 mL (2 eq)를 첨가하고, 발사르탄 64.29 g (1.265 eq)를 순차적으로 투입하였다. 10 분간 교반하여 맑게 녹인 후에 여과하여 불순물을 제거하였다. 물 0.5L (10V)로 세척하고 칼슘클로라이드 2수화물 68.6 g (4 eq)을 투입하고, 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 50 ℃에서 진공 건조하여 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 108.2 g (수율 95%)을 수득하였다.
순도 99.9%(사쿠비트릴, 발사르탄 합) by HPLC;
수분 함량 7.4%
실시예 2. 사쿠비트릴/발사르탄 칼슘염 2수화물의 합성
제조예 2에서 수득한 사쿠비트릴 일암모늄염 10 g을 1L-삼구라운드플라스크에 넣고, 물 300 mL (30 mL/g)을 투입하였다. 실온에서 교반하면서 25% 암모니아수 7.2 mL (2 eq)를 첨가하고, 발사르탄 12.86 g (1.265 eq)를 순차적으로 투입하였다. 10 분간 교반하여 맑게 녹인 후에 여과하여 불순물을 제거하였다. 물 100 mL (10V)로 세척하고 칼슘클로라이드 2수화물 13.72 g (4 eq)을 투입하고, 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 105 ℃에서 진공 건조하여 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 21.3 g (수율 93.5%)을 수득하였다.
순도 99.9%(사쿠비트릴, 발사르탄 합) by HPLC;
수분 함량 3.65%
실험예 1. 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물의 안정성 실험
본 발명의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물의 안정성을 확인하기 위하여, 대표적으로 실시예 1의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 4수화물을 사용하여 실험하였다. 구체적으로, 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 4수화물을 25 ℃ (장기), 40 ℃ (가속) 조건 하에 차광 밀봉 보관하고, 각 시료의 초기 순도와 1 개월 (가속), 3 개월 (장기, 가속), 6 개월 (장기, 가속), 9 개월 (장기) 후 순도를 측정하여 안정성을 확인하였다. 그 결과는 아래 표 1 및 표 2와 같다.
| 초회 | 장기 3M | 장기 6M | 장기 9M | |
| 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 4수화물 |
99.939% | 99.922% | 99.945% | 99.952% |
| 광학 이성질체 | 0.18% | 0.17% | 0.15% | 0.14% |
| 사쿠비트릴 유연물질 A | 0.012% | 0.012% | BQL | 0.006% |
| 개개 미지 유연물질 | 0.008% | 0.009% | 0.008% | 0.010% |
| 초회 | 가속 1M | 가속 3M | 가속 6M | |
| 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 4수화물 |
99.939% | 99.943% | 99.938% | 99.939% |
| 광학 이성질체 | 0.18% | 0.18% | 0.15% | 0.13% |
| 사쿠비트릴 유연물질 A | 0.012% | 0.012% | 0.013% | BQL |
| 개개 미지 유연물질 | 0.008% | BQL | 0.009% | 0.008% |
위 표 1 및 표 2에 기재된 바와 같이, 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 장기 9 개월, 가속 6 개월 안정성 시험에서, 순도 변화 없이 안정성이 우수함을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 의약품 원료로서 적합함을 확인하였다.
실험예 2. 사쿠비트릴/발사르탄 칼슘염의 흡습도 비교 확인 실험
본 발명의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물의 비흡습성을 확인하기 위하여, 대표적으로 실시예 1의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 4수화물을 사용하여 실험하였다. 구체적으로, 본 발명의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 4수화물, 종래의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 2.5수화물, 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물의 흡습도를 비교하기 위해 각각의 시료를 습도 70%, 85% 조건 (온도 25 ℃)에서 3일 동안 open 보관하여 수분 중량%을 측정하였다. 그 결과는 아래 표 3과 같다.
| 조건 | 25℃, 습도 70% | 25℃, 습도 85% | ||
| 1일 | 3일 | 1일 | 3일 | |
| 칼슘염 4수화물 | 4.15% | 4.39% | 4.14% | 4.53% |
| 나트륨염 2.5수화물 | 7.98% | 19.40% | 8.54% | 20.20% |
| 나트륨염 3수화물 | 20.10% | 411.00% | 36.90% | 370.10% |
위 표 3에 기재된 바와 같이, 본 발명의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 변화가 초기 대비 5% 미만으로 변동이 적었으나, 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 2.5수화물의 경우 3일 경과 후 약 20%가 증가하였고, 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물의 경우 3일 경과 후 약 400%가 증가함을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염은 종래의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염과 비교하여 흡습도가 매우 우수함을 확인하였다.
실험예 3. 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물의 함량 적합 실험
본 발명의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물의 함량 적합 여부를 확인하기 위하여, 대표적으로 실시예 1의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 4수화물을 사용하여 실험하였다. 그 결과는 아래 표 4와 같다.
| 사쿠비트릴 함량 | 발사르탄 함량 | 적합 여부 | |
| 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 4수화물 |
47.30% | 52.60% | 적합 |
사쿠비트릴ㆍ발사르탄 공결정은 사쿠비트릴 46 내지 49%, 발사르탄 51 내지 54%인 경우에 의약품으로 사용될 수 있다. 위 표 4에 기재된 바와 같이, 본 발명의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물은 사쿠비트릴 47.30%, 발사르탄 52.60%로서 위 기준을 만족하므로 의약원료로서 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (17)
- 하기 화학식 1의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물:
[화학식 1]
상기 화학식에서,
n은 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4 이다. - 제 1 항에 있어서,
분말 X선 회절(PXRD) 분석에서 2θ 회절각이 5.4±0.2°, 8.9±0.2°, 9.3±0.2°, 10.9±0.2°, 12.5±0.2°, 및 15.1±0.2°의 회절패턴을 가지는 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물. - 제 2 항에 있어서,
분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 11.4±0.2°, 13.6±0.2°, 17.8±0.2°, 18.7±0.2°, 19.4±0.2°, 21.3±0.2°, 및 22.5±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 피크를 더 포함하는 회절패턴을 가지는 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물. - 제 2 항에 있어서,
n이 4인 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물. - 제 1 항에 있어서,
분말 X선 회절(PXRD) 분석에서 2θ 회절각이 4.1±0.2°, 5.8±0.2°, 7.7±0.2°, 9.8±0.2°, 13.6±0.2°, 및 14.5±0.2°의 회절패턴을 가지는 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물. - 제 5 항에 있어서,
분말 X선 회절(PXRD) 분석에서 2θ 회절각이 8.9±0.2°, 9.4±0.2°, 11.0±0.2°, 11.5±0.2°, 및 12.5±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 피크를 더 포함하는 회절패턴을 가지는 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물. - 제 5 항에 있어서,
n이 2인 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물. - (S-1) 사쿠비트릴 일암모늄염, 발사르탄 유리산 및 암모니아수를 혼합하여 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 암모늄염을 제조하는 단계; 및
(S-2) 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 암모늄염에 칼슘 공급원을 가하여 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염을 제조하는 단계;
를 포함하는 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 칼슘염 수화물의 제조방법. - 제 8 항에 있어서,
상기 (S-1) 단계에서 발사르탄 유리산은 사쿠비트릴 일암모늄염 1몰 당량에 대해 1.0몰 당량 내지 1.3몰 당량으로 반응하는 것인 제조방법. - 제 8 항에 있어서,
상기 (S-1) 단계에서 암모니아수는 사쿠비트릴 일암모늄염 1몰 당량에 대해 1.8몰 당량 내지 2.2몰 당량으로 반응하는 것인 제조방법. - 제 8 항에 있어서,
상기 (S-1) 단계에서 물은 사쿠비트릴 일암모늄염 1 g에 대해 20 mL 내지 40 mL로 반응하는 것인 제조방법. - 제 8 항에 있어서,
상기 (S-2) 단계에서 칼슘 공급원은 CaCl2, Ca(OH)2, CaCO3, 및 Ca(HCO3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 물질 또는 이의 수화물인 제조방법. - 제 8 항에 있어서,
상기 (S-1) 단계에서 칼슘 공급원은 사쿠비트릴 일암모늄염 1몰 당량에 대해 3몰 당량 내지 5몰 당량으로 반응하는 것인 제조방법. - 제 8 항에 있어서,
상기 (S-2) 단계의 반응용매는 물인 제조방법. - 제 8 항에 있어서,
상기 (S-2) 단계에서 진공 건조하여 수화물을 수득하는 것인 제조방법. - 제 15 항에 있어서,
상기 건조 온도는 50 내지 120 ℃인 제조방법. - 제 8 항에 있어서,
상기 사쿠비트릴 일암모늄염은 하기 단계들로부터 제조되는 것인 제조방법:
(S-1a) 사쿠비트릴 헤미칼슘염에 산을 가하여 사쿠비트릴 유리산으로 전환하는 단계; 및
(S-1b) 사쿠비트릴 유리산에 암모니아수를 가하여 사쿠비트릴 일암모늄염으로 전환하는 단계.
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-
2021
- 2021-07-21 KR KR1020210095728A patent/KR20220012821A/ko active Search and Examination
Patent Citations (3)
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