CN107001294B - 一种用于制备钆布醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种用于制备高纯度钆布醇的新方法。本公开可以容易地应用于大规模生产，这是因为中间体的纯度可以通过简单和温和的过程得以控制，与先前的钆布醇相比具有更高纯度的高纯度或超高纯度钆布醇可以由此以高产率制备。

Description

一种用于制备钆布醇的方法
技术领域
本公开涉及一种用于制备钆布醇的新方法。具体地，本公开涉及通过控制中间体的纯度来制备高纯度钆布醇的方法，这与常规合成方法不同。
背景技术
在含钆造影剂的领域中，钆布醇(gadobutrol)以商品名加乐显(Gadovist)或Gadavist在全世界各地商业销售。
由下式1表示的钆布醇是微环配体10-(2,3-二羟基-1-(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(butrol)和钆(III)的非离子络合物，并且具体地，它诱导临床推荐剂量中组织液的质子弛豫时间的缩短。
[式1]
Figure BDA0001281080670000011
用于合成钆布醇的三条路线(方案1至3)在Inorg.Chem.1997,36,6086-6093中具体地公开。以上参考文献公开了方案3的路线由于其产量低而不适合大规模生产。因此，对本领域的技术人员众所周知的是，方案3的路线仅对于实验室规模是可观的，并且应当避免用于大规模生产。与此同时，方案1需要大量用于纯化的树脂，并且由于应提供如塔等的特殊设备来进行纯化而是不利的。因此，由于单位成本增加，方案1的方法不适合于大规模生产。此外，方案2具有产率低和纯度差的问题。
国际标准(如ICH指南等)建议杂质含量为0.1％以下，因此，优选制备用于作为药物销售的纯度为99.9％以上的超高纯度钆布醇。然而，在引用的参考文献中公开的方法复杂，并且高纯度钆布醇不能由此制备。
因此，需要一种新的制备方法，其中，与传统的复杂方法不同，可以通过简单的制备方法以高产率制备高纯度钆布醇。
以上在该背景技术部分中公开的信息仅用于提高对本公开的背景技术的理解，并且因此，它可能含有不形成本领域普通技术人员已知的现有技术的信息。
发明内容
技术问题
本公开的目的是提供一种通过简单和温和的过程以高产率制备高纯度钆布醇的方法。
技术方案
为了实现本公开的目的，本公开提供一种用于制备钆布醇的新方法。
本公开所述的方法包括：(S1)通过使用下式2的化合物或其盐来制备下式3的化合物；(S2)通过使用所述式3的化合物来制备下式4的化合物；和(S3)通过使用所述式4的化合物来制备下式1的化合物。
[式1]
[式2]
Figure BDA0001281080670000022
[式3]
Figure BDA0001281080670000031
[式4]
Figure BDA0001281080670000032
{其中，R是C1-C4的直链或支链烷基}
以下，将更全面地描述每一步骤。
(S1):羧甲基化
关于本公开所述的制备方法，所述(S1)步骤涉及通过使所述式2的化合物或其盐与下式5的化合物反应(即羧甲基化)而制备所述式3的化合物。
[式5]
Figure BDA0001281080670000033
{其中，R是C1-C4的直链或支链烷基，并且X是卤素、TsO-或MsO-}
在本公开的一些实施方式中，所述(S1)步骤中的式2的化合物或其盐是下式2-1的4盐酸盐。
[式2-1]
此外，在本公开的一些实施方式中，所述(S1)步骤中的式3的化合物可以是下式3-1的化合物，其中R是叔丁基。
[式3-1]
Figure BDA0001281080670000041
此外，在本公开的一些实施方式中，所述式5的化合物可以是下式5-1的化合物，其中X是Br，并且R是叔丁基。
[式5-1]
Figure BDA0001281080670000042
在所述(S1)步骤中，反应可以在通常用于烷基化(即羧甲基化)反应的有机溶剂的存在下进行。优选地，所述有机溶剂可以是水和C4-C11醚的混合溶剂，并且更优选地，所述有机溶剂可以是水和四氢呋喃(THF)的混合溶剂，但不限于上述。
此外，所述反应可以在碱的存在下，具体地，在无机碱的存在下进行。优选地，所述碱可以是弱碱，如碳酸钾(K2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)或它们的混合物，并且更优选地，所述碱可以是碳酸钾，但不限于上述。
所述(S1)步骤中的反应可以在50℃至80℃下，优选在65℃至70℃下，并且更优选在63℃至68℃下进行，但不限于上述。
根据本公开的一些实施方式，所述(S1)步骤可进一步包括式3的化合物的结晶过程。
用于所述结晶过程的结晶溶剂可以是二氯甲烷、C4-C11醚、C4-C8烷烃或它们的混合物，并且优选使用二氯甲烷和正己烷的混合物。
可以通过(S1)产生99％以上，优选99.5％以上，并且更优选99.7％以上高纯度的所述式3的化合物。
(S2)：酸水解
关于本公开所述的制备方法，所述(S2)步骤涉及通过使所述(S1)步骤中产生的高纯度的式3的化合物进行酸水解来制备高纯度的式4的化合物(butrol)。
所述酸水解可以通过使用酯化合物酸水解的一般反应条件而进行。优选地，所述酸水解可以通过将稀盐酸溶液或稀硫酸溶液加入到所述式3的化合物中而进行。
此外，所述酸水解可以在50℃至70℃下，优选在55℃至65℃下，并且更优选在57℃至63℃下进行，但不限于上述。
在本公开的一些实施方式中，所述(S2)步骤可包括通过使用树脂的式4的化合物的纯化过程。关于本公开，所述树脂的量优选为大约4至8v/w，并且最优选为大约5v/w。因此，本公开的制备方法是有利的，因为不需要额外的设备，并且由于树脂使用量低，单位生产成本低。
此外，根据本公开的一些实施方式，所述(S2)步骤可进一步包括结晶过程。
用于所述结晶过程的溶剂可以是甲醇、丙酮或它们的混合物，并且优选使用甲醇和丙酮的混合溶剂。
通过(S2)可以产生90％以上，优选95％以上，并且更优选98％以上高纯度的所述式4的化合物(butrol)。
步骤(S3)：钆络合物的形成
关于本公开所述的制备方法，所述(S3)步骤涉及通过使所述(S2)步骤中制备的高纯度的式4的化合物(butrol)与钆离子源反应而制备作为钆络合物的钆布醇。
所述钆离子源可以是能够提供钆离子的任意化合物。它可以是氧化钆、乙酸钆或氯化钆。优选地，所述钆离子源可以是氧化钆，但不限于上述。
所述(S3)步骤中的反应可以在80℃至100℃下，优选在85℃至95℃下，并且更优选在87℃至93℃下进行，但是不限于上述。
所述(S3)步骤可进一步包括钆布醇的结晶过程。
通过所述(S3)步骤可以产生99％以上，优选99.5％以上，并且更优选99.9％以上高纯度的所述式1的化合物(钆布醇)。
在本公开的一些实施方式中，钆布醇可以通过由以下方案1表示的方法来制备。
[方案1]
Figure BDA0001281080670000061
有益效果
本公开所述的制备方法能够仅通过简单和温和的工艺以高产率生产高纯度钆布醇。
具体实施方式
以下将参考所附实施例更全面地描述本公开。然而，本公开可以以许多不同形式体现，并且不应当解释为局限于在此说明的实施例。
此外，除非另有说明，以下公开的试剂和溶剂购自韩国西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich Korea)，IR通过使用Jasco的FT-IR 4100系列测量；HPLC通过使用AgilentTechnoliges的1200系列测量；并且1H NMR通过使用VarianMercury Instrument的OxfordNMR 300MHz分光计测量。纯度以HPLC的面积％计算。
实施例1
步骤1：叔丁基-2,2',2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十 二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯的制备
将3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)丁烷-1,2,4-三醇4盐酸盐(100g,0.2368mol)在搅拌下溶解于500ml的净化水和1500ml的四氢呋喃中。在室温下向其中加入碳酸钾(327g,2.3684mol)，并且向其中缓慢加入溴乙酸叔丁酯(143.2g,0.434mmol)。完成添加后，反应在63℃至68℃下进行。当反应终止时，向其中加入1000ml的净化水并且搅拌，然后将水层分离。分离的有机层的溶剂通过在减压下浓缩除去，然后通过使用1500ml的净化水和1000ml的甲苯分离有机层。水层通过将550ml的盐酸加入到所述有机层中而分离。将500ml的二氯甲烷加入到分离的水层中，并且pH通过使用100g的碳酸钠调整到9.3至9.8，然后由此分离有机层。分离的有机层用10％盐水洗涤以分离有机层，并且进行脱水，然后，所述溶剂在减压下浓缩。将400ml的二氯甲烷和1600ml的正己烷加入到浓缩的残余物中，并且将由此所得的固体过滤并干燥以制备117.3g的叔丁基-2,2',2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯。
产率：80％，纯度：99.7％
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)1.46(s,9H),1.90～3.10(m,11H),3.20～3.80(m,17H)
红外光谱(KBr,cm-1):3350,2980,2960,2860,2820,1730,1455
步骤2：2,2',2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1, 4,7-三基)三乙酸(butrol)的制备
在将步骤1中制备的叔丁基-2,2',2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯(30g,0.048mol)在搅拌下溶解于60ml的净化水的同时，将内部温度升高至57℃～63℃。升高温度后，滴加事先制备的60ml的净化水和6ml的硫酸的混合溶液。反应在相同温度下进行4小时，并且在确定反应终止时，冷却至室温(20℃至25℃)。当冷却完成时，将其用树脂(5v/w)处理并浓缩。将90ml的甲醇和300ml的丙酮加入到浓缩的残余物中，并且用丙酮洗涤所得晶体。在50℃的内部温度下在真空中干燥所过滤的晶体以制备20.1g的2,2',2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸。
产率：92％，纯度：98％
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)1.92～3.15(m,11H),3.23～3.88(m,17H)
红外光谱(KBr,cm-1):3350,2980,2960,2860,2820,1730,1455
步骤3：10-(2,3-二羟基-1-(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三 乙酸的钆络合物(钆布醇)的制备
将步骤2中制备的2,2',2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(15.4g,0.0342mol)在搅拌下溶解于77ml的净化水，并且向其中加入氧化钆(8.67g,0.0240mol)。将内部温度升高到87℃～93℃，并且在相同温度下将其搅拌1小时。确定反应终止后，使用硅藻土过滤反应溶液。将树脂加入到滤液中并搅拌，然后过滤。将其在减压下脱色并浓缩。将7.7ml的净化水加入到浓缩的残余物中，并且将其在70℃至75℃的内部温度下搅拌2小时。溶解终止后，向其中加入121.5ml的乙醇并且在搅拌下回流3小时。将其冷却至室温(20℃至25℃)，在相同温度下搅拌1小时，并且在氮气氛中过滤。在50℃以下的内部温度下在真空中干燥所过滤的晶体，以制备16.2g的10-(2,3-二羟基-1-(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钆。
产率：78.3％，纯度：99.99％
红外光谱(KBr,cm-1):3560,3280,2980,2975,2940,2920,2880,2870,1650,1600,1380
对比实施例1
根据常规技术中公开的方案1(Inorg.Chem.1997,36,6086-6093)制备钆布醇。
产率：65％，纯度：95.98％
红外光谱(KBr,cm-1):与实施例1相同。
对比实施例2
根据常规技术中公开的方案2(Inorg.Chem.1997,36,6086-6093)制备钆布醇。
产率：63％，纯度：93.57％
红外光谱(KBr,cm-1):与实施例1相同。
本领域中的技术人员将理解的是，在上述说明书中公开的概念和具体实施方式可以容易地用作更改或设计用于实现本公开的相同目的其他实施方式的基础。本领域中的技术人员还将理解的是，这样的等价实施方式不脱离在所附权利要求中阐述的本公开的精神和范围。
工业实用性
本公开所述的制备方法非常适合大规模生产，因为所述方法很温和，并且高纯度钆布醇可以通过简单的方法以高产率来制备。

Claims (14)

1.一种用于制备钆布醇的方法，其包括：
(S1)通过使用下式2的化合物或其盐来制备下式3的化合物；
(S2)通过使用所述式3的化合物来制备下式4的化合物；和
(S3)通过使用所述式4的化合物来制备下式1的化合物，
[式1]
Figure FDA0002166826440000011
[式2]
Figure FDA0002166826440000012
[式3]
Figure FDA0002166826440000013
[式4]
Figure FDA0002166826440000021
其中，R是C1-C4的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，所述(S1)步骤包括在水和C4-C11醚的混合溶剂以及无机碱的存在下使所述式2的化合物与下式5的化合物反应，
[式5]
Figure FDA0002166826440000022
其中，R与权利要求1相同，并且X是卤素、TsO-或MsO-。
3.根据权利要求2所述的方法，所述醚是四氢呋喃(THF)。
4.根据权利要求2所述的方法，所述无机碱是碳酸钾(K2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)或它们的混合物。
5.根据权利要求2所述的方法，所述(S1)步骤进一步包括结晶过程。
6.根据权利要求5所述的方法，用于所述结晶过程的结晶溶剂是二氯甲烷、C4-C11醚、C4-C8烷烃或它们的混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，所述结晶溶剂是二氯甲烷和正己烷的混合物。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的方法，所述(S1)步骤中的式2的化合物的盐是下式2-1的4盐酸盐，
[式2-1]
Figure FDA0002166826440000031
9.根据权利要求1至7中任意一项所述的方法，所述(S1)步骤中的式3的化合物是下式3-1的化合物，
[式3-1]
Figure FDA0002166826440000032
10.根据权利要求1所述的方法，所述(S2)步骤通过酸水解进行。
11.根据权利要求10所述的方法，所述(S2)步骤包括通过使用树脂的式4的化合物的纯化过程。
12.根据权利要求11所述的方法，所述(S2)步骤进一步包括所述结晶过程。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，用于所述结晶过程的溶剂是甲醇、丙酮或它们的混合物。
14.根据权利要求1所述的方法，在所述(S3)步骤中使用钆离子源，并且所述钆离子源是氧化钆、乙酸钆或氯化钆。
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