JP6419341B2 - ガドブトロールの製造方法 - Google Patents
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Description
下記化学式1で表示されるガドブトロールは、大環状リガンドである10−(2,3−ジヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸(ブトロール)とガドリニウム(III)の非イオン性錯体である。これは、特に臨床的に推奨される用量で組織水中のプロトンの緩和時間の短縮を誘発する。
ICHガイドラインなどの国際基準では、不純物の含有量が0.1%以下となるように勧めているので、ガドブトロールを医薬品として販売するためには、純度99.9%以上の超高純度で製造されることが好ましい。しかし、上記の文献に開示された方法は、工程が複雑であるうえ、高純度のガドブトロールを製造することができない。
なお、前述した情報は、背景技術の理解を助けるためのものに過ぎない。よって、当業者に既に知られている先行技術を構成しない情報を含むことができる。
本発明の製造方法は、下記化学式2で表示される化合物またはその塩から、下記化学式3で表示される化合物を製造する工程(S1)と、前記化学式3で表示される化合物から、下記化学式4で表示される化合物を製造する工程(S2)と、前記化学式4で表示される化合物から、下記化学式1で表示される化合物を製造する工程(S3)とを含んでなる。
工程(S1):カルボキシメチル化反応
本発明の製造方法において、前記工程(S1)は、前記化学式2の化合物またはその塩と、下記化学式5の化合物とを反応(カルボキシメチル化)させて前記化学式3の化合物を製造する工程である。
また、前記工程(S1)は、塩基、特に無機塩基の存在下で反応を行うことができる。好ましくは炭酸カリウム(K2CO3)、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)、炭酸水素カリウム(KHCO3)またはこれらの混合物の弱塩基を使用することができ、より好ましくは炭酸カリウムを使用することができる。但し、これに限定されない。
また、前記工程(S1)の反応は50〜80℃、好ましくは65〜70℃、より好ましくは63〜68℃で行うことができる。但し、これに限定されない。
本発明の好適な実施形態によれば、前記工程(S1)は、前記化学式3の化合物の結晶化工程をさらに含むことができる。
前記結晶化工程で使用される結晶化溶媒は、塩化メチレン、C4−C11のエーテル、C4−C8のアルカンまたはこれらの混合物を使用することができ、塩化メチレンとn−ヘキサンとの混合物を使用することが好ましい。
こうして、前記工程(S1)から前記化学式3の化合物を99%以上、好ましくは99.5%以上、より好ましくは99.7%以上の高純度で得ることができる。
本発明の製造方法において、前記工程(S2)は、前記工程(S1)で高純度にて得られた化学式3の化合物を酸加水分解反応させて、化学式4の化合物(ブトロール)を高純度で製造する工程である。
前記酸加水分解反応は、エステルの通常の酸加水分解反応条件を用いて行うことができる。好ましくは、前記化学式3の化合物に希塩酸水溶液または希硫酸水溶液を加えて行うことができる。
また、前記酸加水分解反応は50〜70℃、好ましくは55〜65℃、より好ましくは57〜63℃で行うことができる。但し、これに限定されない。
本発明の好適な実施形態によれば、前記工程(S2)は、樹脂を用いて前記化学式4の化合物を精製する工程を含むことができる。本発明において、前記樹脂の使用量は、約4〜約8%v/wが好ましく、約5%v/wが最も好ましい。したがって、本発明の製造方法は、樹脂の使用量が少ないため、追加の設備が不要で、生産単価が低いという長所がある。
また、本発明の好適な実施形態によれば、前記工程(S2)は結晶化工程をさらに含むことができる。
前記結晶化工程で使用される溶媒は、メタノール、アセトンまたはこれらの混合物を使用することができ、メタノールとアセトンとの混合溶媒を使用することが好ましい。
こうして、前記工程(S2)から前記化学式4の化合物(ブトロール)を90%以上、好ましくは95%以上、より好ましくは98%以上の高純度で得ることができる。
本発明の製造方法において、前記工程(S3)は、前記工程(S2)で高純度にて得られた化学式4の化合物(ブトロール)にガドリニウムイオン供給源を反応させ、ガドリニウム錯体であるガドブトロールを製造する工程である。
前記ガドリニウムイオン供給源は、ガドリニウムイオンを供給することができる化合物であればいずれも使用することができ、酸化ガドリニウム、酢酸ガドリニウムまたは塩化ガドリニウムを使用することができる。好ましくは、酸化ガドリニウムを使用することができる。但し、これに限定されない。
前記工程(S3)の反応は80〜100℃、好ましくは85〜95℃、より好ましくは87℃〜93℃で行うことができる。但し、これに限定されない。
前記工程(S3)ではカルコブトロールの結晶化工程をさらに含むことができる。
こうして、前記工程(S3)から前記化学式1の化合物(ガドブトロール)を99%以上、好ましくは99.5%以上、より好ましくは99.9%以上の高純度で得ることができる。
また、後述する試薬および溶媒は特別な記載がない限り、Sigma−Aldrich Koreaから購入したものであり、IRはJasco社製のFT−IR 4100seriesを用いて測定し、HPLCはAgilent Technoliges社製の1200 Seriesを用いて測定し、1H NMRはVarian Mercury Instrument社製Oxford NMR 300MHz Spectrometerを用いて測定した。純度はHPLCの面積%で測定した。
3−(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル)ブタン−1,2,4−トリオール四塩酸塩(100g、0.2368mol)を精製水500mlとテトラヒドロフラン1500mlに溶解攪拌した後、常温で炭酸カリウム(327g、2.3684mol)を添加し、tert−ブチルブロモアセテート(143.2g、0.434mmol)をゆっくりと投入した。投入完了後、63〜68℃で反応を行い、反応完了後に、精製水1000mlを投入し、攪拌した後、水層を分離した。分離した有機層を、減圧下で濃縮して除去した後、精製水1500mlとトルエン1000mlを用いて有機層を分離し、分離した有機層に塩酸550mlを投入して水層を分離した。分離した水層に塩化メチレン500mlを投入し、炭酸ナトリウム(100g)を用いてpHを9.3〜9.8に調節した後、有機層を分離した。分離した有機層は10%食塩水で洗浄して有機層を分離し、脱水後に、減圧下で濃縮した。濃縮残渣に塩化メチレン(400ml)とn−ヘキサン(1600ml)を加え、得られた固体を濾過、乾燥してtert−ブチル−2,2’,2’’−(10−(1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテート117.3gを得た。
収率80%、純度99.7%
1H−NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)1.46(s,9H),1.90〜3.10(m,11H),3.20〜3.80(m,17H)
赤外線スペクトル(KBr,cm−1):3350,2980,2960,2860,2820,1730,1455
工程(S1)で製造したtert−ブチル−2,2’,2’’−(10−(1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテート(30g、0.048mol)を精製水60mlに溶解攪拌しながら、内部温度を57〜63℃に昇温した。昇温が完了したら、予め製造しておいた精製水60mlと硫酸6mlとの混合液を滴加し、同じ温度で4時間反応を行い、反応終結を確認し、室温(20〜25℃)に冷却した。冷却完了後、樹脂(5%v/w)処理し、濃縮を行った。濃縮残渣にメタノール(90ml)とアセトン(300ml)を加えて得られた結晶を濾過し、アセトンで洗浄した。濾過した結晶を内部温度50℃で真空乾燥して2,2’,2’’−(10−(1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)三酢酸20.1gを得た。
収率92%、純度98%
1H−NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)1.92〜3.15(m,11H),3.23〜3.88(m,17H)
赤外線スペクトル(KBr,cm−1):3350,2980,2960,2860,2820,1730,1455
工程2で製造した2,2’,2’’−(10−(1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)三酢酸(15.4g、0.0342mol)を精製水77mlに溶解攪拌し、酸化ガドリニウム(8.67g、0.0240mol)を投入した。内部温度を87〜93℃に昇温し、同じ温度で1時間攪拌した。反応終結を確認した後、珪藻土を用いて反応液を濾過した。この濾液に樹脂を加えて攪拌した後、濾過を行い、脱色処理し、減圧下で濃縮した。濃縮残渣に精製水7.7mlを投入し、内部温度70〜75℃で2時間撹拌した。溶解完了後、エタノール121.5mlを加え、3時間還流撹拌した。室温(20〜25℃)に冷却し、同じ温度で1時間攪拌した後、窒素雰囲気中で濾過した。濾別した結晶を内部温度50℃以下で真空乾燥して10−(2,3−ジヒドロキシ−1(ヒドロキシメチル)プロピル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸のガドリニウム錯体16.2gを得た。
収率78.3%、純度99.99%
赤外線スペクトル(KBr,cm−1):3560,3280,2980,2975,2940,2920,2880,2870,1650,1600,1380
収率65%、純度95.98%
赤外線スペクトル(KBr,cm−1):実施例1と一致した。
収率63%、純度93.57%
赤外線スペクトル(KBr,cm−1):実施例1と一致した。
Claims (14)
- 前記エーテルがテトラヒドロフラン(THF)である、請求項2に記載の製造方法。
- 前記無機塩基が炭酸カリウム(K2CO3)、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)、炭酸水素カリウム(KHCO3)またはこれらの混合物である、請求項2に記載の製造方法。
- 前記工程(S1)が結晶化工程をさらに含む、請求項2に記載の製造方法。
- 前記結晶化工程の溶媒が、塩化メチレン、C4−C11のエーテル、C4−C8のアルカンまたはこれらの混合物である、請求項5に記載の製造方法。
- 前記結晶化溶媒が、塩化メチレンとn−ヘキサンとの混合物である、請求項6に記載の製造方法。
- 前記工程(S2)が酸加水分解反応で行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 前記工程(S2)は樹脂を用いて前記化学式4の化合物を精製する工程を含む、請求項10に記載の製造方法。
- 前記工程(S2)が結晶化工程をさらに含む、請求項11に記載の製造方法。
- 前記結晶化工程に使用する溶媒がメタノール、アセトンまたはこれらの混合物である、請求項12に記載の製造方法。
- 前記化学式4で表示される化合物にガドリニウムイオン供給源を反応させ、前記化学式1で表示される化合物を製造する工程(S3)において、
前記ガドリニウムイオン供給源が酸化ガドリニウム、酢酸ガドリニウムまたは塩化ガドリニウムである、請求項1に記載の製造方法。
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