JP6041985B2 - 結晶型ｔ−ブチル２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート及びその製造方法 - Google Patents
結晶型ｔ−ブチル２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート及びその製造方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、スタチン系列の高脂血症治療剤製造に使用される有用な中間体であるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートに関する。
ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートは、アトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）のようなスタチン系列の高脂血症治療剤の製造に使用される有用な中間体であり、下記化学式１のような構造を有する。
ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートは、ＵＳ２００６／０００４２００Ａ１に記載されたように、ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテート（反応式１中、化合物Ａ）を、ＴＥＭＰＯ（２,２,６,６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）、臭化カリウム（ＫＢｒ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）及び次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）と反応させて製造する。しかし、ＵＳ２００６／０００４２００Ａ１には、ＴＥＭＰＯを触媒として使用するという記載のみがあり、次亜塩素酸ナトリウムの使用量が記載されておらず、次亜塩素酸ナトリウムの使用量及び投入方法／投入速度などによって、生成物の収率と純度が変化し得るということには全く言及されていない。
また、国際公開公報ＷＯ２０１０／０２３６７８Ａ１の実施例５でも、ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテート（反応式１中、化合物Ａ）を、ＴＥＭＰＯ（２,２,６,６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）、臭化カリウム（ＫＢｒ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）及び次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）（化合物Ａに対し０.７８モル当量使用）と反応させて、ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートをシロップ形態で製造したことだけが記載されている。この特許文献でも、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）の使用量によって生成物の純度及び収率が変化し得るという言及、及び生成物であるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートを結晶型で得ることができるという記載は全くない。
さらに、国際公開公報ＷＯ２０１０／０２３６７８Ａ１の実施例５には、収率が高いことが記載されているが、本発明者らが実際にこの方法を再現して、収得物をＧＣ（ガスクロマトグラフィー）で分析した結果、その収得物には、出発物質である化合物Ａが約３０ｗ/ｗ％以上含まれていることが確認された。
以上のように、公知のｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの製造方法では、出発物質（化合物Ａ）であるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートが過量に混入した混合物が製造され、従来技術では、高純度の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートは開示されていない。
さらに、化合物Ａと化学式１の化合物は、ＴＬＣ上のＲｆ値が類似し、ＵＶランプで確認ができないので、反応の進行程度を肉眼で確認しにくい。このような理由で、カラムクロマトグラフィーを通じた精製も難しい。したがって、公知の技術では、出発物質が過量混入した混合物を用いてそのまま次の段階に進行するので、その次の段階の反応生成物も反応収率が良くなく、精製が容易ではないという問題点が存在する。
このような状況で、本発明者らがｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの製造方法を研究した結果、反応式１で示したように、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）の使用量によって、出発物質であるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテート(化合物Ａ)が過量で残っているか、生成物が一層酸化された形態であるカルボキシル酸の形態の化合物が多量生成されることが確認された。また、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）の投入速度及び／または方法によって、目的とする化合物の純度及び収率が相違することを確認した。
したがって、本発明は前述のような問題点を解決すべくなされたもので、本発明の目的は、スタチン系列の高脂血症治療剤の有用な中間体であるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートを、取り扱いが容易であり、且つ保存安定性に優れる結晶型で提供することにある。
本発明の他の目的は、後続反応の生成物を高純度及び高収率で得るのに使用される結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートを提供することにある。
本発明のまた他の目的は、結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートを、高純度及び高収率で製造する方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、後続反応の生成物を高純度及び高収率で得るのに使用される結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートを提供することにある。
本発明のまた他の目的は、結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートを、高純度及び高収率で製造する方法を提供することにある。
本発明は、結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートを提供する。
本発明の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートは、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用するＸ−線粉末回折スペクトルピークの２θが、９.０±０.２、１３.６±０.２，１４.５±０.２、１６.７±０.２及び１７.０±０.２である。
好ましくは、本発明の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートは、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用するＸ−線粉末回折スペクトルのピークの２θが、９.０±０.１、１３.６±０.１，１４.５±０.１、１６.７±０.１及び１７.０±０.１である。
また、本発明の結晶型は、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用するＸ−線粉末回折スペクトルピークの２θが、８.４８±０.２、９.０±０.２、１３.６±０.２、１４.５±０.２、１６.７±０.２、１７.０±０.２、１８.５±０.２、２０.８±０.２、２１.８±０.２及び２２.４±０.２でる。
好ましくは、本発明の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートは、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用するＸ−線粉末回折スペクトルのピークの２θが、９.０±０.１、１３.６±０.１，１４.５±０.１、１６.７±０.１及び１７.０±０.１である。
また、本発明の結晶型は、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用するＸ−線粉末回折スペクトルピークの２θが、８.４８±０.２、９.０±０.２、１３.６±０.２、１４.５±０.２、１６.７±０.２、１７.０±０.２、１８.５±０.２、２０.８±０.２、２１.８±０.２及び２２.４±０.２でる。
本発明の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートは、昇温速度が１℃／ｍｉｎであり、純度が９８.９％である場合、約５８.９℃でＤＳＣ（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）の吸熱転移を有する。
但し、前記ＤＳＣ吸熱転移値は、本発明の結晶型の純度によって変わり得、例えば、５７.５〜５９.５℃の範囲内の値を有し得る。また、この値は、ＤＳＣ吸熱転移値を測定するための機器の昇温速度によって変わり得る。
また、本発明は、次の段階を含む結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの製造方法を提供する。：
１）有機溶媒にＴＥＭＰＯ（２,２,６,６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）、臭化カリウムまたは臭化ヨード、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸水素ナトリウムを溶かした混合溶液と、有機溶媒にｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートを溶かした溶液とを混合する段階；
２）第１段階のｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートに対し１.１〜１.３モル当量の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｉｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を一度に投入した後、撹拌して反応させる段階；
３）第２段階の反応物を濾過した後、濾液にチオ硫酸ナトリウム溶液（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を加えて有機層を分離する段階；
４）第３段階の有機層の有機溶媒を減圧蒸溜して濃縮残渣を製造する段階；及び
５）第４段階の濃縮残渣を真空減圧乾燥して結晶型を製造する段階。
１）有機溶媒にＴＥＭＰＯ（２,２,６,６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）、臭化カリウムまたは臭化ヨード、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸水素ナトリウムを溶かした混合溶液と、有機溶媒にｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートを溶かした溶液とを混合する段階；
２）第１段階のｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートに対し１.１〜１.３モル当量の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｉｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を一度に投入した後、撹拌して反応させる段階；
３）第２段階の反応物を濾過した後、濾液にチオ硫酸ナトリウム溶液（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を加えて有機層を分離する段階；
４）第３段階の有機層の有機溶媒を減圧蒸溜して濃縮残渣を製造する段階；及び
５）第４段階の濃縮残渣を真空減圧乾燥して結晶型を製造する段階。
本発明の製造方法では、出発物質であるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテート及び反応試薬は、いずれも市販されるものを購入して使用することができる。
本発明の製造方法の第１段階において、有機溶媒は、塩化メチレン及びクロロホルムのうち選択された１種以上の溶媒であり、より好ましくは塩化メチレンである。
本発明の製造方法の第１段階において、ＴＥＭＰＯの使用量は、好ましくは、ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートに対するモル比で０.００１〜０.０２０モル当量であり、より好ましくは約０.００３４モル当量である。
本発明の製造方法の第１段階において、臭化カリウムまたは臭化ヨードの使用量は、好ましくは、ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートに対するモル比で０.１〜０.５モル当量であり、より好ましくは約０.２１モル当量である。
本発明の製造方法の第１段階において、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸水素ナトリウムの使用量は、好ましくは、ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートに対するモル比で２〜７モル当量であり、より好ましくは５.７６モル当量である。
本発明の製造方法の第１段階において、臭化カリウムまたは臭化ヨードの使用量は、好ましくは、ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートに対するモル比で０.１〜０.５モル当量であり、より好ましくは約０.２１モル当量である。
本発明の製造方法の第１段階において、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸水素ナトリウムの使用量は、好ましくは、ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートに対するモル比で２〜７モル当量であり、より好ましくは５.７６モル当量である。
本発明の製造方法の第１段階では、有機溶媒にＴＥＭＰＯ、臭化カリウムまたは臭化ヨード、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸水素ナトリウムを溶かした混合溶液を先に反応容器に入れて撹拌した後、有機溶媒にｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートを溶かした溶液を、前記混合溶液に添加することができるが、この手順で本発明が限定されるものではない。
本発明の製造方法の第１段階では、有機溶媒にＴＥＭＰＯ、臭化カリウムまたは臭化ヨード、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸水素ナトリウムを溶かした混合溶液を先に反応容器に入れて撹拌した後、有機溶媒にｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートを溶かした溶液を、前記混合溶液に添加することが好ましい。また、混合温度は、好ましくは−１０〜５℃であり、より好ましくは０〜５℃である。
本発明の製造方法の第２段階では、次亜塩素酸ナトリウムは、次亜塩素酸ナトリウム水溶液で加えることができる。次亜塩素酸ナトリウム水溶液は、公知の方法で製造するか、市販されるものを使用することができ、その種類には、次亜塩素酸ナトリウムの含量が、９ｗ/ｗ％、１０ｗ/ｗ％、１１ｗ/ｗ％、１２ｗ/ｗ％、１３ｗ/ｗ％、１４ｗ/ｗ％などがある。次亜塩素酸ナトリウム含量が１０ｗ/ｗ％以上である次亜塩素酸ナトリウム水溶液が好ましく、含量が高い次亜塩素酸ナトリウム水溶液であればあるほどさらに良く、１４ｗ/ｗ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液がより好ましい。
本発明の製造方法の第２段階において、次亜塩素酸ナトリウムを反応溶液に添加する温度は、−３０〜−１５℃が好ましい。
本発明の製造方法の第２段階において、撹拌温度は−１０〜０℃が好ましい。
本発明の製造方法の第２段階において、次亜塩素酸ナトリウムは、一度に速く添加することが好ましい。
本発明の製造方法の第２段階において、撹拌温度は−１０〜０℃が好ましい。
本発明の製造方法の第２段階において、次亜塩素酸ナトリウムは、一度に速く添加することが好ましい。
本発明の製造方法の第２段階において、反応時間は、生成物を高収率及び高純度で得るために、５０分〜１時間３０分であることが好ましい。反応の進行程度を確認するためには、ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）を利用することができる。
本発明の製造方法の第３段階では、チオ硫酸ナトリウム溶液（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）は、多様な濃度のチオ硫酸ナトリウム溶液（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を使用することができるが、１０ｗ/ｗ％のチオ硫酸ナトリウム溶液（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を使用することが好ましい。
本発明の製造方法の第３段階では、分離した有機層に、通常のｗｏｒｋ−ｕｐ方法を追加することができる。例えば、第３段階で分離された有機層に、飽和塩化ナトリウム溶液を加えて有機層を洗浄した後有機層を分離し、この有機層を乾燥剤で乾燥することができる。前記乾燥剤としては、無水硫酸マグネシウムが好ましい。より具体的には、第３段階で分離された有機層に、飽和塩化ナトリウム溶液を分液漏斗（ｓｅｐａｒａｔｏｒｙ ｆｕｎｎｅｌ）などに加えた後（ｂｒｉｎｅして）、有機層を再分離し、この有機層に水を加えてまた振るか撹拌した後、更に有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤を使用して有機層の水気を除去する、ｗｏｒｋ−ｕｐ段階を含むことができる。
本発明の製造方法の第４段階では、有機溶媒を減圧蒸溜する工程は、有機合成で通常使用される方法により実行される。例えば、Ｒｏｔａｒｙ Ｅｖａｐｏｒａｔｏｒのような機械を利用して減圧蒸溜することができる。
本発明の製造方法の第５段階では、真空減圧乾燥は、３〜６ｃｍＨｇに減圧し、６０〜８０℃で５分〜１時間乾燥することができる。
この乾燥段階は高温で行われるので、生成物が割れるか揮発され得るため、乾燥時間が長くなることは好ましくない。したがって、本発明の製造方法の第５段階における乾燥時間は、５分〜１時間が好ましく、１０分〜３０分であることがより好ましい。
この乾燥段階は高温で行われるので、生成物が割れるか揮発され得るため、乾燥時間が長くなることは好ましくない。したがって、本発明の製造方法の第５段階における乾燥時間は、５分〜１時間が好ましく、１０分〜３０分であることがより好ましい。
また、本発明は、次の段階を含む結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの精製方法を提供する：
６）本発明の製造方法により製造された結晶型に精製溶媒を加えて、１０分〜１時間還流する段階；及び
７）常温で冷却した後、−１５〜５℃で３時間〜７時間撹拌して、析出した結晶を濾過する段階。
６）本発明の製造方法により製造された結晶型に精製溶媒を加えて、１０分〜１時間還流する段階；及び
７）常温で冷却した後、−１５〜５℃で３時間〜７時間撹拌して、析出した結晶を濾過する段階。
本発明の精製方法の第６段階において、前記精製溶媒は、Ｃ１〜Ｃ１０のアルカン化合物及びＣ３〜Ｃ１０のシクロアルカン（ｃｙｃｌｏａｌｋａｎｅ）化合物からなる群より選択されることが好ましく、ｎ−ヘプタンを使用することがより好ましい。
本発明の精製方法は、第７段階で得られた結晶濾過物を真空減圧乾燥する段階を、さらに含むことができる。前記真空減圧乾燥は、０〜２ｃｍＨｇに減圧し、１５〜３０℃で１０分〜５時間乾燥することが好ましいが、これに限定されるものではない。
本発明の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートは結晶であるので、オイル状態より取り扱いが容易であり、保存安定性に優れるという作用効果を有する。
また、本発明の結晶型は高純度なので、後続段階の反応進行時に、出発物質であるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートによる副生成物が少なく、後続反応の生成物を高純度及び高収率で容易に分離することができるという作用効果を有する。
また、本発明の製造方法は、結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートを高純度及び高収率で提供し、別途の精製工程を要しないという作用効果を有する。
また、本発明の結晶型は高純度なので、後続段階の反応進行時に、出発物質であるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートによる副生成物が少なく、後続反応の生成物を高純度及び高収率で容易に分離することができるという作用効果を有する。
また、本発明の製造方法は、結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートを高純度及び高収率で提供し、別途の精製工程を要しないという作用効果を有する。
以下、実施例及び比較例により本発明をより詳しく説明する。しかし、下記実施例及び比較例は、本発明を例示するに過ぎず、本発明の範囲が下記提示された実施例に限定されるものではない。
また、以下で言及された試薬及び溶媒は、特別な言及がない限り、Ｓａｍｃｈｕｎ及びＡｌｆａ Ａｅｓａｒ社から購入したものである。
また、以下で言及された試薬及び溶媒は、特別な言及がない限り、Ｓａｍｃｈｕｎ及びＡｌｆａ Ａｅｓａｒ社から購入したものである。
下記生成物の確認データは、次のような機械及び条件で測定した。
１）１Ｈ−ＮＭＲ
器機名：Ｖａｒｉａｎ ５００ＭＨｚ Ｓｕｐｅｒｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ ＦＴ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ｃｏｎｓｏｌｅ １ ｓｅｔ
２）融点（Ｍ.Ｐ）
器機名：ＢＵＣＨＩ Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｂ−５４０
測定方法：４０℃まで昇温させた後、分当たり昇温速度５℃／Ｍｉｎで測定する。
３）純度測定のためのガスクロマトグラフィー（ＧＣ）
１）１Ｈ−ＮＭＲ
器機名：Ｖａｒｉａｎ ５００ＭＨｚ Ｓｕｐｅｒｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ ＦＴ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ｃｏｎｓｏｌｅ １ ｓｅｔ
２）融点（Ｍ.Ｐ）
器機名：ＢＵＣＨＩ Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｂ−５４０
測定方法：４０℃まで昇温させた後、分当たり昇温速度５℃／Ｍｉｎで測定する。
３）純度測定のためのガスクロマトグラフィー（ＧＣ）
４）粉末Ｘ−線回折装置
- Ｒｉｇａｋｕ社のＤ／ＭＡＸ ２５００ ｍｏｄｅｌ
- １８ｋＷ ｒｏｔａｔｉｎｇ ａｎｏｄｅ ｔｙｐｅのｈｉｇｈ ｐｏｗｅｒ使用、Ｍｕｌｔｉ Ｐｕｒｐｏｓｅ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ、ＪＡＤＥ Ｓｏｆｔｗａｒｅ
- Ｏｎｉｏｍｅｔｅｒ：ＲＩＮＴ２０００ ｗｉｄｅ ａｎｇｌｅ ｇｏｎｉｏｍｅｔｅｒ
- Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ：Ｓｔａｎｄａｒｄ ｓａｍｐｌｅ ｈｏｌｄｅｒ
- Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｅｒ：Ｆｉｘｅｄ Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｏｒ
- Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｍｏｄｅ：２Ｔｈｅｔａ/Ｔｈｅｔａ
- Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｔｙｐｅ：Ｃｏｎｔｉｎｕｏｓ Ｓｃａｎｎｉｎｇ
- Ｘ−Ｒａｙ：４０ｋＶ/１００ｍＡ
- ＤｉｖＳｌｉｔ：１ ｄｅｇ.
- ＤｉｖＨ.Ｌ.Ｓｌｉｔ：１０ｍｍ
- ＳｃｔＳｌｉｔ：１ ｄｅｇ.
- ＲｅｃＳｌｉｔ：０.１５ｍｍ
- Ｍｏｎｏｃｈｒｏ ＲＳ：０.８ｍｍ
- Ｓｔａｒｔ：２.２
- Ｓｔｏｐ：５０
５）ＤＳＣ（示差走査熱量計）
- 製造社：ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
- モデル名：ＤＳＣ ２０１０（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ）
- 昇温速度：５℃／ｍｉｎで４０℃まで昇温させて、以後は、１℃／ｍｉｎで昇温させる。
- Ｒｉｇａｋｕ社のＤ／ＭＡＸ ２５００ ｍｏｄｅｌ
- １８ｋＷ ｒｏｔａｔｉｎｇ ａｎｏｄｅ ｔｙｐｅのｈｉｇｈ ｐｏｗｅｒ使用、Ｍｕｌｔｉ Ｐｕｒｐｏｓｅ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ、ＪＡＤＥ Ｓｏｆｔｗａｒｅ
- Ｏｎｉｏｍｅｔｅｒ：ＲＩＮＴ２０００ ｗｉｄｅ ａｎｇｌｅ ｇｏｎｉｏｍｅｔｅｒ
- Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ：Ｓｔａｎｄａｒｄ ｓａｍｐｌｅ ｈｏｌｄｅｒ
- Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｅｒ：Ｆｉｘｅｄ Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｏｒ
- Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｍｏｄｅ：２Ｔｈｅｔａ/Ｔｈｅｔａ
- Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｔｙｐｅ：Ｃｏｎｔｉｎｕｏｓ Ｓｃａｎｎｉｎｇ
- Ｘ−Ｒａｙ：４０ｋＶ/１００ｍＡ
- ＤｉｖＳｌｉｔ：１ ｄｅｇ.
- ＤｉｖＨ.Ｌ.Ｓｌｉｔ：１０ｍｍ
- ＳｃｔＳｌｉｔ：１ ｄｅｇ.
- ＲｅｃＳｌｉｔ：０.１５ｍｍ
- Ｍｏｎｏｃｈｒｏ ＲＳ：０.８ｍｍ
- Ｓｔａｒｔ：２.２
- Ｓｔｏｐ：５０
５）ＤＳＣ（示差走査熱量計）
- 製造社：ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
- モデル名：ＤＳＣ ２０１０（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ）
- 昇温速度：５℃／ｍｉｎで４０℃まで昇温させて、以後は、１℃／ｍｉｎで昇温させる。
＜実施例１＞ 結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの製造（実験室スケール）− 次亜塩素酸ナトリウム１.２モル当量使用
５００ｍｌのフラスコに、ＴＥＭＰＯ（２,２,６,６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）０.０２ｇと、臭化カリウム０.９６ｇ、炭酸水素ナトリウム１８.６ｇ及び塩化メチレン５０ｍｌを入れて、０〜５℃で撹拌した。
ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテート１１.６４ｇ（４４.７１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌに溶かした後、上記の反応物に加えた。反応物を−１５℃以下に冷却した後、次亜塩素酸ナトリウム１０.９％(ｗ/ｗ)水溶液３６.６ｍｌ（５３.６５ｍｍｏｌ、１.２当量）を一度に滴下した。滴下した後０℃で１時間撹拌して、ＧＣ（ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で反応進行程度をチェックした後に、反応物を減圧濾過し、濾液にチオ硫酸ナトリウム１０％溶液（１０ｗ/ｗ％ ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）１００ｍｌを加えて、有機層を分離した。有機層に飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍｌを加えて、更に有機層を分離した。有機層に水１５０ｍｌを加えて１０分間撹拌した後、停滞した有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、有機溶媒である塩化メチレンを４０℃、３ｃｍＨｇで１０分間減圧蒸溜して、オイル相として濃縮残渣物１を得た（段階Ａ）。
濃縮残渣物１を、減圧真空乾燥機内の圧力を３ｃｍＨｇに調節し、８０℃の温度で別途湿度を調節することなく３０分間乾燥し、表題の化合物を淡い茶色の結晶として得た（段階Ｂ）。（生成物のＸＲＤグラフは図１であり、その値は図２の通りである。また、生成物のＤＳＣ値は図３の通りである。）
生成物の収率：８６％（９.９ｇ、３８.３ｍｏｌ）、純度：９８.９％
1Ｈ ＮＭＲ(５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ１.４５(ｍ、１Ｈ)、１.４６(ｓ、９Ｈ)、１.４６(ｓ、３Ｈ)、１.５０(ｓ、３Ｈ)、１.８５(ｄｔ、１Ｈ)、２.３５(ｄｄ、１Ｈ)、２.４７(ｄｄ、１Ｈ)、４.３５(ｍ、２Ｈ)、９.５８(ｓ、１Ｈ)
Ｍ.Ｐ：５３.５〜５４.５℃
５００ｍｌのフラスコに、ＴＥＭＰＯ（２,２,６,６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）０.０２ｇと、臭化カリウム０.９６ｇ、炭酸水素ナトリウム１８.６ｇ及び塩化メチレン５０ｍｌを入れて、０〜５℃で撹拌した。
ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテート１１.６４ｇ（４４.７１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌに溶かした後、上記の反応物に加えた。反応物を−１５℃以下に冷却した後、次亜塩素酸ナトリウム１０.９％(ｗ/ｗ)水溶液３６.６ｍｌ（５３.６５ｍｍｏｌ、１.２当量）を一度に滴下した。滴下した後０℃で１時間撹拌して、ＧＣ（ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で反応進行程度をチェックした後に、反応物を減圧濾過し、濾液にチオ硫酸ナトリウム１０％溶液（１０ｗ/ｗ％ ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）１００ｍｌを加えて、有機層を分離した。有機層に飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍｌを加えて、更に有機層を分離した。有機層に水１５０ｍｌを加えて１０分間撹拌した後、停滞した有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、有機溶媒である塩化メチレンを４０℃、３ｃｍＨｇで１０分間減圧蒸溜して、オイル相として濃縮残渣物１を得た（段階Ａ）。
濃縮残渣物１を、減圧真空乾燥機内の圧力を３ｃｍＨｇに調節し、８０℃の温度で別途湿度を調節することなく３０分間乾燥し、表題の化合物を淡い茶色の結晶として得た（段階Ｂ）。（生成物のＸＲＤグラフは図１であり、その値は図２の通りである。また、生成物のＤＳＣ値は図３の通りである。）
生成物の収率：８６％（９.９ｇ、３８.３ｍｏｌ）、純度：９８.９％
1Ｈ ＮＭＲ(５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ１.４５(ｍ、１Ｈ)、１.４６(ｓ、９Ｈ)、１.４６(ｓ、３Ｈ)、１.５０(ｓ、３Ｈ)、１.８５(ｄｔ、１Ｈ)、２.３５(ｄｄ、１Ｈ)、２.４７(ｄｄ、１Ｈ)、４.３５(ｍ、２Ｈ)、９.５８(ｓ、１Ｈ)
Ｍ.Ｐ：５３.５〜５４.５℃
＜実施例２＞ 結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの製造（実験室スケール） − 次亜塩素酸ナトリウム１.３モル当量使用
５００ｍｌのフラスコに、ＴＥＭＰＯ（２,２,６,６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）０.０２ｇと、臭化カリウム０.９６ｇ、炭酸水素ナトリウム１８.６ｇ及び塩化メチレン５０ｍｌを入れて、０〜５℃で撹拌した。
ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテート１０.３７ｇ（３９.８３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌに溶かした後、上記の反応物に加えた。反応物を−１５℃以下に冷却した後、次亜塩素酸ナトリウム１１.３５％溶液３６.４ｍｌ（５１.７ｍｍｏｌ、１.３当量）を一度に滴下した。全て滴下した後０℃で１時間撹拌して、ＧＣ（ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で反応進行程度をチェックした後に、反応物を減圧濾過し、濾液にチオ硫酸ナトリウム１０ｗ/ｗ％水溶液（１０ｗ/ｗ％ ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）１００ｍｌを加えて、有機層を分離した。有機層に飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍｌを加えて、更に有機層を分離した。有機層に水１５０ｍｌを加えて１０分間撹拌した後、停滞した有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、有機溶媒である塩化メチレンを４０℃、３ｃｍＨｇで１０分間減圧蒸溜して、オイル相として濃縮残渣物１を得た（段階Ａ）。
濃縮残渣物１を、減圧真空乾燥機内の圧力を３ｃｍＨｇに調節し、８０℃の温度で別途湿度を調節することなく３０分間乾燥して、濃縮残渣物２を得た。
以後、濃縮残渣物２を常温で更に減圧真空乾燥、すなわち、乾燥機内の圧力を１ｃｍＨｇに調節し、常温で別途湿度を調節することなく３時間乾燥して、表題の化合物を淡い茶色の結晶として得た（段階Ｂ）。（生成物のＸＲＤグラフは図１のようであり、その値は、図２のようである。）
収率：８１.６％（８.４ｇ、３２.５ｍｏｌ）、純度：９７.７％
1Ｈ ＮＭＲ(５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ１.４５(ｍ、１Ｈ)、１.４６(ｓ、９Ｈ)、１.４６(ｓ、３Ｈ)、１.５０(ｓ、３Ｈ)、１.８５(ｄｔ、１Ｈ)、２.３５(ｄｄ、１Ｈ)、２.４７(ｄｄ、１Ｈ)、４.３５(ｍ、２Ｈ)、９.５８(ｓ、１Ｈ)
Ｍ.Ｐ：５３.５〜５４.５℃
５００ｍｌのフラスコに、ＴＥＭＰＯ（２,２,６,６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）０.０２ｇと、臭化カリウム０.９６ｇ、炭酸水素ナトリウム１８.６ｇ及び塩化メチレン５０ｍｌを入れて、０〜５℃で撹拌した。
ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテート１０.３７ｇ（３９.８３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌに溶かした後、上記の反応物に加えた。反応物を−１５℃以下に冷却した後、次亜塩素酸ナトリウム１１.３５％溶液３６.４ｍｌ（５１.７ｍｍｏｌ、１.３当量）を一度に滴下した。全て滴下した後０℃で１時間撹拌して、ＧＣ（ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で反応進行程度をチェックした後に、反応物を減圧濾過し、濾液にチオ硫酸ナトリウム１０ｗ/ｗ％水溶液（１０ｗ/ｗ％ ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）１００ｍｌを加えて、有機層を分離した。有機層に飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍｌを加えて、更に有機層を分離した。有機層に水１５０ｍｌを加えて１０分間撹拌した後、停滞した有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、有機溶媒である塩化メチレンを４０℃、３ｃｍＨｇで１０分間減圧蒸溜して、オイル相として濃縮残渣物１を得た（段階Ａ）。
濃縮残渣物１を、減圧真空乾燥機内の圧力を３ｃｍＨｇに調節し、８０℃の温度で別途湿度を調節することなく３０分間乾燥して、濃縮残渣物２を得た。
以後、濃縮残渣物２を常温で更に減圧真空乾燥、すなわち、乾燥機内の圧力を１ｃｍＨｇに調節し、常温で別途湿度を調節することなく３時間乾燥して、表題の化合物を淡い茶色の結晶として得た（段階Ｂ）。（生成物のＸＲＤグラフは図１のようであり、その値は、図２のようである。）
収率：８１.６％（８.４ｇ、３２.５ｍｏｌ）、純度：９７.７％
1Ｈ ＮＭＲ(５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ１.４５(ｍ、１Ｈ)、１.４６(ｓ、９Ｈ)、１.４６(ｓ、３Ｈ)、１.５０(ｓ、３Ｈ)、１.８５(ｄｔ、１Ｈ)、２.３５(ｄｄ、１Ｈ)、２.４７(ｄｄ、１Ｈ)、４.３５(ｍ、２Ｈ)、９.５８(ｓ、１Ｈ)
Ｍ.Ｐ：５３.５〜５４.５℃
＜実施例３＞ 結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの製造（大量生産）− 次亜塩素酸ナトリウム１.２モル当量使用
１００Ｌのフラスコに、ＴＥＭＰＯ（２,２,６,６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）２０ｇと、臭化カリウム９６０ｇ、炭酸水素ナトリウム１８.６ｋｇ及び塩化メチレン３６Ｌを入れて、０〜５℃で撹拌した。
ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテート１０ｋｇ（３８.４１３ｍｏｌ）を塩化メチレン２０Ｌに溶かした後、上記の反応物に加えた。反応物を−１５℃以下に冷却した後、次亜塩素酸ナトリウム１４％(ｗ/ｗ)水溶液２４.５Ｌ（４６.１ｍｏｌ、１.２当量）を一度に滴下した。全て滴下した後０℃で１時間撹拌して、ＧＣ（ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で反応進行程度をチェックした後に、反応物を減圧濾過し、濾液にチオ硫酸ナトリウム１０ｗ/ｗ％水溶液（１０ｗ/ｗ％ ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）８０Ｌを加えて、有機層を分離した。有機層に飽和塩化ナトリウム溶液８０Ｌを加えて、更に有機層を分離した。有機層に水１００Ｌを加えて２０分間撹拌した後、停滞した有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、有機溶媒である塩化メチレンを４０℃、３ｃｍＨｇで３時間減圧蒸溜して、オイル相として濃縮残渣物１を得た（段階Ａ）。
濃縮残渣物１を、減圧真空乾燥機内の圧力を３ｃｍＨｇに調節し、８０℃の温度で別途湿度を調節することなく３０分間乾燥して、濃縮残渣物２を得た。
以後、濃縮残渣物２を常温で更に減圧真空乾燥、すなわち、乾燥機内の圧力を１ｃｍＨｇに調節し、常温で別途湿度を調節することなく３時間乾燥して、表題の化合物を淡い茶色の結晶として得た。（生成物のＸＲＤグラフは図１のようであり、その値は図２のようである。）
収率：８３％（８.２ｋｇ、３１.８ｍｏｌ）、純度：９６.３％
1Ｈ ＮＭＲ(５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ１.４５(ｍ、１Ｈ)、１.４６(ｓ、９Ｈ)、１.４６(ｓ、３Ｈ)、１.５０(ｓ、３Ｈ)、１.８５(ｄｔ、１Ｈ)、２.３５(ｄｄ、１Ｈ)、２.４７(ｄｄ、１Ｈ)、４.３５(ｍ、２Ｈ)、９.５８(ｓ、１Ｈ)
Ｍ.Ｐ：５３.５〜５４.５℃
１００Ｌのフラスコに、ＴＥＭＰＯ（２,２,６,６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）２０ｇと、臭化カリウム９６０ｇ、炭酸水素ナトリウム１８.６ｋｇ及び塩化メチレン３６Ｌを入れて、０〜５℃で撹拌した。
ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテート１０ｋｇ（３８.４１３ｍｏｌ）を塩化メチレン２０Ｌに溶かした後、上記の反応物に加えた。反応物を−１５℃以下に冷却した後、次亜塩素酸ナトリウム１４％(ｗ/ｗ)水溶液２４.５Ｌ（４６.１ｍｏｌ、１.２当量）を一度に滴下した。全て滴下した後０℃で１時間撹拌して、ＧＣ（ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で反応進行程度をチェックした後に、反応物を減圧濾過し、濾液にチオ硫酸ナトリウム１０ｗ/ｗ％水溶液（１０ｗ/ｗ％ ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）８０Ｌを加えて、有機層を分離した。有機層に飽和塩化ナトリウム溶液８０Ｌを加えて、更に有機層を分離した。有機層に水１００Ｌを加えて２０分間撹拌した後、停滞した有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、有機溶媒である塩化メチレンを４０℃、３ｃｍＨｇで３時間減圧蒸溜して、オイル相として濃縮残渣物１を得た（段階Ａ）。
濃縮残渣物１を、減圧真空乾燥機内の圧力を３ｃｍＨｇに調節し、８０℃の温度で別途湿度を調節することなく３０分間乾燥して、濃縮残渣物２を得た。
以後、濃縮残渣物２を常温で更に減圧真空乾燥、すなわち、乾燥機内の圧力を１ｃｍＨｇに調節し、常温で別途湿度を調節することなく３時間乾燥して、表題の化合物を淡い茶色の結晶として得た。（生成物のＸＲＤグラフは図１のようであり、その値は図２のようである。）
収率：８３％（８.２ｋｇ、３１.８ｍｏｌ）、純度：９６.３％
1Ｈ ＮＭＲ(５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ１.４５(ｍ、１Ｈ)、１.４６(ｓ、９Ｈ)、１.４６(ｓ、３Ｈ)、１.５０(ｓ、３Ｈ)、１.８５(ｄｔ、１Ｈ)、２.３５(ｄｄ、１Ｈ)、２.４７(ｄｄ、１Ｈ)、４.３５(ｍ、２Ｈ)、９.５８(ｓ、１Ｈ)
Ｍ.Ｐ：５３.５〜５４.５℃
＜実施例４＞ 結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの製造（大量生産）−次亜塩素酸ナトリウム１.２モル当量使用
１００Ｌのフラスコに、ＴＥＭＰＯ（２,２,６,６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）２０ｇと、臭化カリウム９６０ｇ、炭酸水素ナトリウム１８.６ｋｇ及び塩化メチレン３６Ｌを入れて、０〜５℃で撹拌した。
ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテート１０ｋｇ（３８.４１３ｍｏｌ）を塩化メチレン２０Ｌに溶かした後、上記の反応物に加えた。反応物を−１５℃以下に冷却した後、次亜塩素酸ナトリウム１４％(ｗ/ｗ)水溶液２４.５Ｌ（４６.１ｍｏｌ、１.２当量）を一度に滴下した。全て滴下した後０℃で１時間撹拌して、ＧＣ（ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で反応進行程度をチェックした後に、反応物を減圧濾過し、濾液にチオ硫酸ナトリウム１０ｗ/ｗ％水溶液（１０ｗ/ｗ％ ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）８０Ｌを加えて、有機層を分離した。有機層に飽和塩化ナトリウム溶液８０Ｌを加えて、更に有機層を分離した。有機層に水１００Ｌを加えて２０分間撹拌した後、停滞した有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、有機溶媒である塩化メチレンを４０℃、３ｃｍＨｇで３時間減圧蒸溜して、オイル相として濃縮残渣物１を得た（段階Ａ）。
濃縮残渣物１を、減圧真空乾燥機内の圧力を３ｃｍＨｇに調節し、８０℃の温度で別途湿度を調節することなく３０分間乾燥して、濃縮残渣物２を得た。
以後濃縮残渣物２に、ヘプタン１５ｋｇを加えて３０分間還流した。ゆっくり常温に冷却した後、０℃で５時間撹拌した。析出した結晶を濾過して白色の結晶を得た。
以後、結晶濾過物を常温で更に減圧真空乾燥、すなわち、乾燥機内の圧力を１ｃｍＨｇに調節し、常温で別途湿度を調節することなく３時間乾燥して、表題の化合物を白色結晶として得た。（生成物のＸＲＤグラフは図１のようであり、その値は図２のようである。）
収率：８０％（７.９４ｋｇ、３０.７２ｍｏｌ）、純度：９９.７％
1Ｈ ＮＭＲ(５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ１.４５(ｍ、１Ｈ)、１.４６(ｓ、９Ｈ)、１.４６(ｓ、３Ｈ)、１.５０(ｓ、３Ｈ)、１.８５(ｄｔ、１Ｈ)、２.３５(ｄｄ、１Ｈ)、２.４７(ｄｄ、１Ｈ)、４.３５(ｍ、２Ｈ)、９.５８(ｓ、１Ｈ)
Ｍ.Ｐ：５７.８〜５９.０℃
１００Ｌのフラスコに、ＴＥＭＰＯ（２,２,６,６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）２０ｇと、臭化カリウム９６０ｇ、炭酸水素ナトリウム１８.６ｋｇ及び塩化メチレン３６Ｌを入れて、０〜５℃で撹拌した。
ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテート１０ｋｇ（３８.４１３ｍｏｌ）を塩化メチレン２０Ｌに溶かした後、上記の反応物に加えた。反応物を−１５℃以下に冷却した後、次亜塩素酸ナトリウム１４％(ｗ/ｗ)水溶液２４.５Ｌ（４６.１ｍｏｌ、１.２当量）を一度に滴下した。全て滴下した後０℃で１時間撹拌して、ＧＣ（ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で反応進行程度をチェックした後に、反応物を減圧濾過し、濾液にチオ硫酸ナトリウム１０ｗ/ｗ％水溶液（１０ｗ/ｗ％ ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）８０Ｌを加えて、有機層を分離した。有機層に飽和塩化ナトリウム溶液８０Ｌを加えて、更に有機層を分離した。有機層に水１００Ｌを加えて２０分間撹拌した後、停滞した有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、有機溶媒である塩化メチレンを４０℃、３ｃｍＨｇで３時間減圧蒸溜して、オイル相として濃縮残渣物１を得た（段階Ａ）。
濃縮残渣物１を、減圧真空乾燥機内の圧力を３ｃｍＨｇに調節し、８０℃の温度で別途湿度を調節することなく３０分間乾燥して、濃縮残渣物２を得た。
以後濃縮残渣物２に、ヘプタン１５ｋｇを加えて３０分間還流した。ゆっくり常温に冷却した後、０℃で５時間撹拌した。析出した結晶を濾過して白色の結晶を得た。
以後、結晶濾過物を常温で更に減圧真空乾燥、すなわち、乾燥機内の圧力を１ｃｍＨｇに調節し、常温で別途湿度を調節することなく３時間乾燥して、表題の化合物を白色結晶として得た。（生成物のＸＲＤグラフは図１のようであり、その値は図２のようである。）
収率：８０％（７.９４ｋｇ、３０.７２ｍｏｌ）、純度：９９.７％
1Ｈ ＮＭＲ(５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ１.４５(ｍ、１Ｈ)、１.４６(ｓ、９Ｈ)、１.４６(ｓ、３Ｈ)、１.５０(ｓ、３Ｈ)、１.８５(ｄｔ、１Ｈ)、２.３５(ｄｄ、１Ｈ)、２.４７(ｄｄ、１Ｈ)、４.３５(ｍ、２Ｈ)、９.５８(ｓ、１Ｈ)
Ｍ.Ｐ：５７.８〜５９.０℃
＜実験例１＞ ＮａＯＣｌ（次亜塩素酸ナトリウム）の使用量によるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの生成収率及び純度の確認
ＮａＯＣｌ（次亜塩素酸ナトリウム）のモル当量によるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの収率及び純度を、次のような実験方法で確認した。その結果は、下記表１の通りである。
１）実験方法
実施例１で使用した次亜塩素酸ナトリウム溶液を下記表１に記載したモル当量で使用したこと以外は、実施例１に記載した方法の段階Ａまでのみを実施して、濃縮残渣物１を製造した。その結果は、表１の通りである。但し、下記表１中、ＮａＯＣｌを１.２モル当量及び１.３モル当量で使用した場合の結果は、実施例１及び実施例２において、段階Ｂまで全て実施して生成物を結晶型で得た後の収率及び純度を意味するので、これらにおける「予想収率値」は、「実際収率」を意味する。
２）実験結果
ＮａＯＣｌ（次亜塩素酸ナトリウム）のモル当量によるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの収率及び純度を、次のような実験方法で確認した。その結果は、下記表１の通りである。
１）実験方法
実施例１で使用した次亜塩素酸ナトリウム溶液を下記表１に記載したモル当量で使用したこと以外は、実施例１に記載した方法の段階Ａまでのみを実施して、濃縮残渣物１を製造した。その結果は、表１の通りである。但し、下記表１中、ＮａＯＣｌを１.２モル当量及び１.３モル当量で使用した場合の結果は、実施例１及び実施例２において、段階Ｂまで全て実施して生成物を結晶型で得た後の収率及び純度を意味するので、これらにおける「予想収率値」は、「実際収率」を意味する。
２）実験結果
前記表中、
＊収率は、実施例１で、濃縮残渣物１の全量からｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートが生成したと仮定した場合、これをｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの使用モル当量を基準に計算した収率値であり、
＊＊純度は、段階Ａで得た濃縮残渣物１をＧＣ（ガスクロマトグラフィー）で分析した結果、濃縮残渣物１に含有されるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの重量％値であり、
＊＊＊出発物質含量は、濃縮残渣物１をＧＣで分析した結果、濃縮物に含有されるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの重量％値である。
＊収率は、実施例１で、濃縮残渣物１の全量からｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートが生成したと仮定した場合、これをｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの使用モル当量を基準に計算した収率値であり、
＊＊純度は、段階Ａで得た濃縮残渣物１をＧＣ（ガスクロマトグラフィー）で分析した結果、濃縮残渣物１に含有されるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの重量％値であり、
＊＊＊出発物質含量は、濃縮残渣物１をＧＣで分析した結果、濃縮物に含有されるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの重量％値である。
上記表１のように、次亜塩素酸ナトリウムの使用量によって、目的とする化合物であるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの純度、及び濃縮残渣物１の収率が大きく変わることが分かる。すなわち、次亜塩素酸ナトリウム溶液を過量で使用するほど、目的とする化合物を含む濃縮残渣物１の収率は大きく減少し、次亜塩素酸ナトリウム溶液を少ない量で使用すると、目的とする化合物と分離が難しい出発物質が過量となり、たくさん残るため、目的とする化合物の純度は非常に低かった。
上記の実験結果から、次亜塩素酸ナトリウム溶液の使用量が、出発物質であるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの使用量に対するモル比で１.２〜１.３モル当量である場合に、目的とする化合物であるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートが、純度が９５％以上で、総収率も８０％以上で得られることが確認された。
上記の実験結果から、次亜塩素酸ナトリウム溶液の使用量が、出発物質であるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの使用量に対するモル比で１.２〜１.３モル当量である場合に、目的とする化合物であるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートが、純度が９５％以上で、総収率も８０％以上で得られることが確認された。
＜実験例２＞ ＮａＯＣｌ（次亜塩素酸ナトリウム）の添加速度によるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの生成収率及び純度の確認
実施例１に記載した方法のうち、次亜塩素酸ナトリウム水溶液の投与方法を、実施例１に記載したように一度に添加するのではなく、３回に分けて３０分間ゆっくり添加したこと以外は、実施例１の製造方法の段階Ａまで同様に実施して、濃縮残渣物１を得た。
この時、生成された濃縮残渣物１の収率は８４％であり、濃縮残渣物１をＧＣで確認した結果、濃縮残渣物の総重量に対し、目的とする化合物であるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートは、９２重量％含有されており、出発物質は６重量％含有されていた。
これにより、次亜塩素酸ナトリウムを一度に速く反応溶液に添加する方が、何回かに分けてゆっくり添加するより、目的とする化合物を高収率、高純度で得ることができることが確認された。
実施例１に記載した方法のうち、次亜塩素酸ナトリウム水溶液の投与方法を、実施例１に記載したように一度に添加するのではなく、３回に分けて３０分間ゆっくり添加したこと以外は、実施例１の製造方法の段階Ａまで同様に実施して、濃縮残渣物１を得た。
この時、生成された濃縮残渣物１の収率は８４％であり、濃縮残渣物１をＧＣで確認した結果、濃縮残渣物の総重量に対し、目的とする化合物であるｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートは、９２重量％含有されており、出発物質は６重量％含有されていた。
これにより、次亜塩素酸ナトリウムを一度に速く反応溶液に添加する方が、何回かに分けてゆっくり添加するより、目的とする化合物を高収率、高純度で得ることができることが確認された。
＜実験例３＞ 本発明の実施例１の結晶型とＵＳ２００６／０００４２００Ａ１の実施例１の物質の性状の比較
図４は、本発明の実施例１の結晶型とＵＳ２００６／０００４２００Ａ１の実施例１の物質の性状を比較した写真である。
図４から確認できるように、本発明の実施例１では結晶が得られた。一方、ＵＳ２００６／０００４２００Ａ１の実施例１では、結晶が得られずにオイル相が得られた。
図４は、本発明の実施例１の結晶型とＵＳ２００６／０００４２００Ａ１の実施例１の物質の性状を比較した写真である。
図４から確認できるように、本発明の実施例１では結晶が得られた。一方、ＵＳ２００６／０００４２００Ａ１の実施例１では、結晶が得られずにオイル相が得られた。
＜実験例４＞ 本発明の実施例１の結晶型とＵＳ２００６／０００４２００Ａ１の実施例１の物質の保存安定性の比較
ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートは、反応性の良いアルデヒド作用基を有するので、保存安定性が問題とされる。したがって、本発明の実施例１の結晶型とＵＳ２００６／０００４２００Ａ１の実施例１の物質の保存安定性を、常温で約１２ヶ月間にわたって比較した。その結果は、下記表２の通りである。
ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートは、反応性の良いアルデヒド作用基を有するので、保存安定性が問題とされる。したがって、本発明の実施例１の結晶型とＵＳ２００６／０００４２００Ａ１の実施例１の物質の保存安定性を、常温で約１２ヶ月間にわたって比較した。その結果は、下記表２の通りである。
上記表２から確認できるように、本発明の結晶型は、９９％以上の高純度結晶で保管されるため、前記の通り純度変化がほとんどない。したがって、常温でも非常に安定で、保存安定性に優れることが分かる。
一方、ＵＳ２００６／０００４２００Ａ１の製造方法により得られたアルデヒド化合物は、常に出発物質であるアルコール化合物が存在（ＧＣによる確認結果では約３０％）し、結晶ではなくオイル相で保管されるので、前記の通り純度変化が非常に大きい。したがって、常温での取り扱いが困難で、特に気温が高い夏季には保管及び運搬が難しいという短所がある。
一方、ＵＳ２００６／０００４２００Ａ１の製造方法により得られたアルデヒド化合物は、常に出発物質であるアルコール化合物が存在（ＧＣによる確認結果では約３０％）し、結晶ではなくオイル相で保管されるので、前記の通り純度変化が非常に大きい。したがって、常温での取り扱いが困難で、特に気温が高い夏季には保管及び運搬が難しいという短所がある。
＜実験例５＞ 本発明の実施例１の結晶型とＵＳ２００６／０００４２００Ａ１の実施例１の物質の後続反応に対する影響の比較
ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートは、スタチン系列の高脂血症治療剤の製造に使用される中間体であるので、本発明の実施例１の結晶型とＵＳ２００６／０００４２００Ａ１の実施例１の物質を、中間体として使用する後続反応に対する影響を比較する。
本実験では、下記反応式２の反応に中間体として使用された場合、及びこれに対応する下記反応式３の後続反応における収率及び純度に及ぼす影響を比較した。その結果は、下記表３の通りである。
ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートは、スタチン系列の高脂血症治療剤の製造に使用される中間体であるので、本発明の実施例１の結晶型とＵＳ２００６／０００４２００Ａ１の実施例１の物質を、中間体として使用する後続反応に対する影響を比較する。
本実験では、下記反応式２の反応に中間体として使用された場合、及びこれに対応する下記反応式３の後続反応における収率及び純度に及ぼす影響を比較した。その結果は、下記表３の通りである。
表３から確認できるように、本発明の結晶型を中間体として使用してIII化合物を製造した場合、ＵＳ２００６／０００４２００Ａ１の液状アルデヒドを中間体として使用した場合と比較して、III化合物の純度に大きな差があり、収率面でも優れることを確認した。
また、最終物質であるピタバスタチンヘミカルシウム塩（Ｖ化合物）は、個別不純物（ｉｍｐｕｒｉｔｙ）が０.１％未満である場合のみ製品として価値があるが、本発明の結晶型を使用した場合、純度１００％の物質を得ることができた。しかし、ＵＳ２００６／０００４２００Ａ１のオイル相を使用した場合、０.１％を超える不純物が検出され、製品として不適合であることが確認された。また、本発明が、ＵＳ２００６／０００４２００Ａ１より収率面でも優れることが確認された。
また、最終物質であるピタバスタチンヘミカルシウム塩（Ｖ化合物）は、個別不純物（ｉｍｐｕｒｉｔｙ）が０.１％未満である場合のみ製品として価値があるが、本発明の結晶型を使用した場合、純度１００％の物質を得ることができた。しかし、ＵＳ２００６／０００４２００Ａ１のオイル相を使用した場合、０.１％を超える不純物が検出され、製品として不適合であることが確認された。また、本発明が、ＵＳ２００６／０００４２００Ａ１より収率面でも優れることが確認された。
Claims (15)
- １）有機溶媒にＴＥＭＰＯ（２,２,６,６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）、臭化カリウムまたは臭化ヨード、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸水素ナトリウムを溶かした混合溶液と、有機溶媒にｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートを溶かした溶液とを混合する段階；
２）第１段階のｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートに対し、１.１〜１.３モル当量の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｉｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を一度に投与した後、撹拌して反応させる段階；
３）第２段階の反応物を濾過した後、濾液にチオ硫酸ナトリウム溶液（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を加えて有機層を分離する段階；
４) 第３段階の有機層の有機溶媒を減圧蒸溜させて濃縮残渣を製造する段階；及び
５) 第４段階の濃縮残渣を真空減圧乾燥して結晶型を製造する段階；
を含むことを特徴とする、結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの製造方法。 - 第１段階の混合温度が−１０〜５℃であることを特徴とする、請求項１に記載の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの製造方法。
- 第２段階の次亜塩素酸ナトリウムの添加温度が−３０〜−１５℃であることを特徴とする、請求項１に記載の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの製造方法。
- 第２段階の撹拌温度が−１０〜５℃であることを特徴とする、請求項１に記載の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの製造方法 。
- 第２段階の撹拌温度が０℃であることを特徴とする、請求項４に記載の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの製造方法 。
- 第２段階の反応時間が５０分〜１時間３０分であることを特徴とする、請求項５に記載の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの製造方法 。
- 第３段階で分離された有機層に飽和塩化ナトリウム溶液を加えて有機層を洗浄した後に有機層を分離し、この有機層を乾燥剤で乾燥する段階をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの製造方法 。
- 第５段階の真空減圧乾燥が、３〜６ｃｍＨｇに減圧し、６０〜８０℃で５分〜１時間乾燥することを特徴とする、請求項１に記載の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの製造方法 。
- 乾燥時間が１０分〜３０分であることを特徴とする、請求項８に記載の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの製造方法 。
- ６) 請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の製造方法により製造された結晶型に、精製溶媒を加えて１０分〜１時間還流する段階；及び
７) 常温で冷却した後、−１５〜５℃で３時間〜７時間撹拌して析出した結晶を濾過する段階；
を含むことを特徴とする、結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの精製方法。 - 第６段階の精製溶媒が、Ｃ１〜Ｃ１０のアルカン化合物及びＣ３〜Ｃ１０のシクロアルカン化合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの精製方法。
- 前記精製溶媒がｎ−ヘプタンであることを特徴とする、請求項１１に記載の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの精製方法。
- 第７段階の結晶濾過物を真空減圧乾燥する段階をさらに含むことを特徴とする、請求項１０に記載の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの精製方法。
- 前記真空減圧乾燥が、０〜２ｃｍＨｇに減圧し、１５〜３０℃で１０分〜５時間乾燥することを特徴とする、請求項１３に記載の結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの精製方法。
- １）有機溶媒にＴＥＭＰＯ（２,２,６,６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）、臭化カリウムまたは臭化ヨード、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸水素ナトリウムを溶かした混合溶液と、有機溶媒にｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートを溶かした溶液を−１０〜５℃で混合する段階；
２）−３０〜−１５℃の温度で、第１段階のｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートに対し、１.１〜１.３モル当量の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｉｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を一度に投与し、−１０〜５℃で撹拌して反応させる段階；
３）第２段階の反応物を濾過した後、濾液にチオ硫酸ナトリウム溶液(ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ)を加えて有機層を分離する段階；
４）第３段階の有機層の有機溶媒を減圧蒸溜して濃縮残渣を製造する段階；及び
５）第４段階の濃縮残渣を３〜６ｃｍＨｇに減圧し、６０〜８０℃の温度で５分〜１時間乾燥して結晶化させる段階；
６）第５段階の結晶型に精製溶媒を加えて１０分〜１時間還流する段階；
７）常温で冷却した後、−１５〜５℃で３時間〜７時間撹拌して析出した結晶を濾過する段階；及び
８）第７段階の結晶濾過物を０〜２ｃｍＨｇに減圧し、１５〜３０℃で１０分〜５時間真空減圧乾燥する段階；
を含むことを特徴とする、結晶型ｔ−ブチル２−[(４Ｒ,６Ｓ)−６−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４−イル]アセテートの製造方法。
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