一种固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法
技术领域
本发明涉及降血脂药物瑞舒伐他汀钙合成中间体固体状态(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法,属于医药化工领域。
背景技术
(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯是合成降血脂药物瑞舒伐他汀钙的重要中间体,简称D7,CAS号:124752-23-4,分子式:C13H22O5,分子量:258.31,熔点:58-60℃。
瑞舒伐他汀钙是阿斯利康公司开发的一种新型的HMG-CoA还原酶抑制剂,其降血脂作用强,单独使用超过其它他汀类药物,被称为“超级他汀”。由于瑞舒伐他汀钙有降脂作用强、毒副作用小的优点,必将在降血脂药物中占据重要地位,因此,具有广阔的市场前景。
(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯作为合成瑞舒伐他汀钙的重要中间体,已经有较多关于其合成方法的文献报道,一般由(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物Ⅲ所示)水解后得到(4R-cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(化合物Ⅱ所示),然后经氧化合成(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(化合物Ⅰ所示)。
化合物Ⅲ的结构式如下:
化合物Ⅱ的结构式如下:
化合物Ⅰ的结构式如下:
目前文献报道的化合物Ⅲ制备化合物Ⅱ的方法主要是使用碳酸钾/甲醇体系,如世界发明专利申请公开号为WO2003053950A1的《Processforthepreparationofopticallyactive2-[6-(substitutedalkyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetatesfromchiralepoxybutanoatesandvinylmagnesiumbromideorchloride》、中国发明专利授权公告号为CN102180862B的《一种(4R-cis)-6-取代-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法》、美国发明专利申请公开号为US5594153A的《Processforthepreparationof1,3-dioxanederivativesusefulinthepreparationofHMG-COAreductaseinhibitors》,Reddy[1]等人发表的题为“Anefficientindustrialprocessforthepreparationoffluvastatinsodium”的文献、Fan[2]等人发表的题为“Ru-CatalyzedAsymmetricHydrogenationofg-HeteroatomSubstitutedb-KetoEsters”的文献,但是这些文献或专利中没有报道化合物Ⅱ的纯度或者所得产物纯度低,需要进一步精制。
如专利WO2003053950A1只报道了收率为92%,没有报道产物纯度,专利US5594153A报道了产物纯度低,需要经过减压精馏后化合物Ⅱ纯度才能达到99%以上。
由于化合物Ⅰ纯度较高时(GC纯度大于98%)才能较容易的固化,所以制备化合物Ⅰ需要原料化合物Ⅱ具有较高的纯度,因此制备较高纯度的化合物Ⅱ对合成固体化合物Ⅰ十分重要。
文献报道的化合物Ⅱ制备化合物Ⅰ的方法主要有Swern氧化法、TEMPO/NaBr/NaClO(或TCCA)氧化、TEMPO/CuCl/O2氧化、吡啶三氧化硫络合物氧化。目前文献报道的方法都有不足之处,方法条件较为苛刻或者所得产品为油状物,产品纯度低,不易保存。
如世界发明专利申请公开号为WO2005056004A1的《PreparationofhypocholesterolemicandhypolipidemicN-alkylpyrrolesasHMGCo-Areductaseinhibitors》、中国发明专利申请公开号为CN1876644A的《一种(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的合成方法》、中国发明专利授权公告号为CN101386592B的《利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法》报道的Swern氧化法,使用二甲亚砜/草酰氯/三乙胺反应体系,需要-78℃低温和无水操作,反应条件苛刻,并且有二甲醚生成,有恶臭,不易除去,而且所得产物为油状,含有未除去的二甲亚砜,影响后续反应。
如世界发明专利申请公开号为WO20081059519A的《Processforthepreparationof4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-Nmethyl-sulfonylamino)-5-pyrimidinecarboxaldehydeandtert-butyl2-[(4R,6S)-6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-acetate,keyintermediatesofrosuvastatin》和中国发明专利申请公开号为CN102617540A《(S)-3,6-二氧代-5,6-二羟基己酸叔丁酯的制备方法》的报道的吡啶三氧化硫络合物氧化法,吡啶三氧化硫络合物具有强腐蚀性,对生产设备的要求较高,并且遇水剧烈反应,水解成强酸性的吡啶盐,不利于设备的维护。
如中国发明专利申请公告号为CN101747313A的《(3R,5S)-3,5-二羟基-6-氧代己酸酯衍生物的制备方法》使用TEMPO/NaBr/TCCA方法,反应过程中生成盐酸,导致缩酮保护基容易水解掉,影响产物收率和纯度。
如美国发明专利申请公开号为US20060004200A1的《Chemoselectivecatalyticoxidativeprocessestoproducealdehydegroup-containingintermediatesforrosuvastatinpreparation》、世界发明专利申请公开号为WO2011132172A1的《Processforpreparationofnovelintermediatesforrosuvastatin》、世界发明专利申请号为WO2011086584A2的《Processforpreparationofrosuvastatincalcium》、世界发明专利申请号为WO2010047296A的《NovelpyrimidinederivativeandmethodforproducingHMG-CoAreductaseinhibitorintermediate》报道的TEMPO/NaBr/NaClO氧化,所得化合物Ⅰ纯度较低,状态为油状,剩余较多化合物Ⅱ,化合物Ⅰ和化合物Ⅱ不易分离,难以进行精制纯化,而且不易储存,容易变质。中国发明专利申请公告号为CN103502234A的《2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯的制造方法》报道了化合物Ⅰ的固体状态的合成方法,但是其所得产物纯度较低,水泵减压浓缩完毕后为油状,需要经过油泵减压抽干后才能固化,而且所得产物为黄白色固体,纯度只能达到大于98%的标准,产品含有较多杂质,影响合成瑞舒伐他汀钙的反应收率和纯度;中国发明专利申请公告号为CN104520294A的《结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯及其制备方法》报道了可以通过控制次氯酸钠的滴加速率得到较高纯度的化合物Ⅰ,但是需要快速倒入次氯酸钠才能得到高纯度和固体状态的化合物Ⅰ,快速倒入反应剧烈放热,反应温度难以控制,不利于操作的安全性,难以应用于工业化生产。
由于TEMPO/NaBr/NaClO氧化体系受pH影响较大,并且反应较快,pH变化也较快,因此控制体系pH的相对恒定十分重要。文献报道TEMPO/NaBr/NaClO氧化体系适用的pH范围为9~11,而次氯酸钠溶液的pH为13~14,现将次氯酸钠溶液的pH预先调节至9~11,并且在反应体系中加入一定量的碳酸氢钠调节pH,再滴加次氯酸钠溶液,反应体系的pH就较容易的控制,而且反应温和,原料剩余较少,得到产品为固体状态。
所得粗品化合物Ⅰ为蜡状固体,含有一些杂质(包括催化剂TEMPO)和原料,需要重结晶精制,否则影响储存和后续反应。采用一些极性较小的溶剂重结晶可以将纯度提高至99.5%以上,另外,需要控制重结晶溶剂和粗品中的水含量,否者影响析晶。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术的不足,提供一种(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法。本发明的制备方法,安全环保、操作简便、收率高、纯度高、易于规模化生产。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下:一种固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法,包括如下步骤:
(1)将化合物Ⅲ溶于甲醇和水的混合溶剂中,加碳酸钾进行水解反应,反应毕,过滤除去碳酸钾,蒸除甲醇,然后加入有机溶剂溶解,水洗后,得到化合物Ⅱ的有机溶剂溶液;
化合物Ⅲ的结构式如下:
化合物Ⅱ的结构式如下:
(2)将步骤(1)所得化合物Ⅱ的有机溶剂溶液,加入TEMPO、溴化钾和碳酸氢钠,搅拌混合降温后,滴加预先调节pH9~11的次氯酸钠溶液,滴毕,搅拌进行氧化反应,反应毕,以质量百分比浓度为10%的硫代硫酸钠水溶液淬灭,经过水洗、干燥、浓缩后,得到化合物Ⅰ的粗品;
化合物Ⅰ的结构式如下:
(3)将步骤(2)所得化合物Ⅰ的粗品中,加入有机溶剂,加热溶解后,降温后搅拌析晶,过滤,得到化合物Ⅰ的固体结晶,即为所述(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯。
在上述技术方案的基础上,本发明还可以做如下改进。
进一步,步骤(1)中,所述甲醇与水的质量比为10:1~500:1,所述甲醇与化合物Ⅲ的质量比为6:1~10:1,所述碳酸钾与化合物Ⅲ的摩尔比为0.2:1~2:1,所述水解反应的温度为0~40℃,所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯中的一种,所述有机溶剂与化合物Ⅲ的质量比为8:1~15:1。
进一步,所述甲醇与水的质量比为20:1~100:1,所述甲醇与化合物Ⅲ的质量比为8:1,所述碳酸钾与化合物Ⅲ的投料摩尔比为0.5:1~1:1,所述水解反应的温度为15~30℃,所述有机溶剂为二氯甲烷,所述有机溶剂与化合物Ⅲ的质量比为10:1。
进一步,步骤(2)中,所述TEMPO与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.001:1~0.02:1,所述溴化钾与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.05:1~0.2:1,所述碳酸氢钠与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.5:1~10:1,所述滴加次氯酸钠时体系温度为-30~-5℃,所述反应温度为-5~5℃,所述预先调节pH9~11的次氯酸钠溶液为使用质量百分比浓度为5%的无机酸、有机酸或盐水溶液中的一种调节工业次氯酸钠溶液至pH9~11,所述次氯酸钠溶液中的次氯酸钠与所述化合物Ⅱ的摩尔比为1.2:1~1.5:1,所述硫代硫酸钠与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.5:1~1:1。
进一步,所述TEMPO与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.005:1,所述溴化钾与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.1:1,所述碳酸氢钠与所述化合物Ⅱ的摩尔比为1:1~5:1,所述滴加次氯酸钠时体系温度为-15℃,所述反应温度为0℃,所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸中的一种,所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、丙二酸、苯甲酸中的一种,所述盐为氯化铵、碳酸氢钠、草酸铵、乙酸钠、硫酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硫酸氢钾中的一种。
进一步,步骤(3)中,所述有机溶剂为正己烷、石油醚、正庚烷中的一种,所述有机溶剂与化合物Ⅰ粗品的质量比为0.8:1~2:1,所述加热温度为35~50℃,所述降温温度为-30~-15℃,所述搅拌析晶时间为1~3h。
进一步,所述有机溶剂与化合物Ⅰ粗品的质量比为1.2:1,所述降温的温度为-25~-20℃。
术语:
“TEMPO”,指的是2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy,2,2,6,6-四甲基哌啶氮-氧化物。
“DMSO”,指的是二甲基亚砜。
“TCCA”,指的是三氯异氰脲酸。
本发明的有益效果是:
1.本发明在水解反应中使用甲醇和水的混合溶剂,所得化合物Ⅱ的纯度高,GC纯度大于99%,合成的化合物Ⅰ粗品纯度大于98%,容易固化,而如果只使用甲醇为溶剂所得化合物Ⅱ的纯度为95~97%,用于合成所得化合物Ⅰ粗品纯度不能达到98%以上,所得粗品很难固化,使用有机溶剂结晶也不能析出固体。故高纯度的化合物Ⅱ是制备固体状态的化合物Ⅰ有力保障。
2.本发明制备的化合物Ⅱ的溶液直接用于下一步氧化反应,避免了蒸除溶剂的操作,简便了操作,节省了工时,降低了成本。
3.中国发明专利申请公告号为CN104520294A的《结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯及其制备方法》报道了通过快速加入次氯酸钠溶液得到固体状态的化合物Ⅰ方法,由于反应为放热反应,快速加入次氯酸钠放热反应剧烈,反应温度较难控制,有安全隐患,本发明使用已经调节至一定pH的次氯酸钠溶液,采用滴加的方式反应,对于反应体系的pH和反应温度更容易控制,生成的杂质较少,原料剩余少,所得化合物Ⅰ纯度高,为固体状态,本发明的方法具有反应温和、安全环保、操作方便、收率高、纯度高、利于工业化生产等优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。
实施例1
本实施例的固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法,包括如下步骤:
(1)将60.0g(0.198mol)化合物Ⅲ溶于360.0g甲醇和36.0g水的混合溶剂中,加5.5g(0.0396mol)碳酸钾,于0℃搅拌进行水解反应,GC跟踪反应,反应毕(化合物Ⅲ小于<0.1%),过滤除去碳酸钾,以20g甲醇淋洗滤饼,旋蒸(45℃,-0.09Mpa)除去滤液中的甲醇,然后加入480g甲苯溶解,200g×3水洗后,得到化合物Ⅱ的甲苯溶液,为淡黄色澄清溶液,GC纯度99.3%,直接用于下一步氧化反应;
化合物Ⅲ的结构式如下:
化合物Ⅱ的结构式如下:
(2)将步骤(1)所得化合物Ⅱ的甲苯溶液,加入0.031g(0.198mmol)TEMPO、1.18g(0.0099mol)溴化钾和8.31g(0.099mol)碳酸氢钠,搅拌混合降温至-30℃,滴加预先调节pH至9的次氯酸钠溶液(175.9g(0.238mol)次氯酸钠溶液(含量10.9%)以质量百分比浓度为5%的盐酸调节pH至9),控制反应液温度<0℃,滴毕,-5℃搅拌进行反应,GC跟踪反应,反应毕(化合物Ⅲ小于<0.2%),加入质量百分比浓度为10%硫代硫酸钠水溶液156.5g搅拌淬灭反应,分液后所得有机相,以300g×2水洗,得到淡黄色澄清溶液,加入50g无水硫酸钠干燥,过滤,以20g甲苯洗涤滤饼,旋蒸(65℃,-0.09Mpa)除溶剂得到淡黄色固体43.7g,收率85.5%,GC纯度98.3%,即为化合物Ⅰ的粗品;
化合物Ⅰ的结构式如下:
(3)将步骤(2)所得43.7g化合物Ⅰ的粗品中,加入35.0g石油醚,加热至35℃溶解后,降温至-30℃后搅拌析晶1h,过滤,得到化合物Ⅰ的白色固体结晶37.5g,收率85.9%,GC纯度99.56%,即为所述(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯。
实施例2
本实施例的固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法,包括如下步骤:
(1)将60.0g(0.198mol)化合物Ⅲ溶于480.0g甲醇和24.0g的混合溶剂中,加13.7g(0.0991mol)碳酸钾,于15℃搅拌进行水解反应,GC跟踪反应,反应毕(化合物Ⅲ小于<0.1%),过滤除去碳酸钾,以20g甲醇淋洗滤饼,旋蒸(45℃,-0.09Mpa)除去滤液中的甲醇,然后加入600g二氯甲烷溶解,200g×3水洗后,得到化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液,为淡黄色澄清溶液,GC纯度99.5%,直接用于下一步氧化反应;
化合物Ⅲ的结构式如下:
化合物Ⅱ的结构式如下:
(2)将步骤(1)所得化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液,加入0.15g(0.99mmol)TEMPO、2.36g(0.0198mol)溴化钾和16.6g(0.198mol)碳酸氢钠,搅拌混合降温后至-15℃,滴加预先调节pH至10的次氯酸钠溶液(175.9g(0.238mol)次氯酸钠溶液(含量10.9%)以质量百分比浓度为5%的硫酸调节pH至10),控制反应液温度<0℃,滴毕,0℃搅拌进行反应,GC跟踪反应,反应毕(化合物Ⅲ小于<0.2%),加入质量百分比浓度为10%硫代硫酸钠水溶液156.5g搅拌淬灭反应,分液后所得有机相,以300g×2水洗,得到淡黄色澄清溶液,加入50g无水硫酸钠干燥,过滤,以20g二氯甲烷洗涤滤饼,旋蒸(40℃,-0.09Mpa)除溶剂得到淡黄色固体46.0g,收率90.1%,GC纯度98.7%,即为化合物Ⅰ的粗品;
化合物Ⅰ的结构式如下:
(3)将步骤(2)所得46.0g化合物Ⅰ的粗品中,加入55.2g正己烷,加热至35℃溶解后,降温至-25℃后搅拌析晶1h,过滤,得到化合物Ⅰ的白色固体结晶39.8g,收率86.5%,GC纯度99.72%,即为所述(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯。
实施例3
本实施例的固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法,包括如下步骤:
(1)将60.0g(0.198mol)化合物Ⅲ化合物Ⅲ溶于溶于480.0g甲醇和4.8g的混合溶剂中,加27.4g(0.198mol)碳酸钾,于30℃搅拌进行水解反应,GC跟踪反应,反应毕(化合物Ⅲ小于<0.1%),过滤除去碳酸钾,以20g甲醇淋洗滤饼,蒸除所得滤液的甲醇,然后加入600g二氯甲烷溶解,200g×3水洗后,得到化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液,GC纯度99.4%,直接用于下一步氧化反应;
化合物Ⅲ的结构式如下:
化合物Ⅱ的结构式如下:
(2)将步骤(1)所得化合物Ⅱ的有机溶剂溶液,加入0.15g(0.99mmol)TEMPO、2.36g(0.0198mol)溴化钾和83.2g(0.990mol)碳酸氢钠,搅拌混合降温至-5℃后,滴加预先调节pH至10的次氯酸钠溶液(202.8g(0.297mol)次氯酸钠溶液(含量10.9%)以质量百分比浓度为5%的乙酸调节pH至10),控制反应液温度<0℃,滴毕,0℃搅拌进行反应,GC跟踪反应,反应毕(化合物Ⅲ小于<0.2%),以质量百分比浓度为10%硫代硫酸钠水溶液313.0g搅拌淬灭反应,分液后所得有机相,以300g×2水洗,得到淡黄色澄清溶液,加入50g无水硫酸钠干燥,过滤,以20g二氯甲烷洗涤滤饼,旋蒸(40℃,-0.09Mpa)除溶剂得到淡黄色固体43.8g,收率85.7%,GC纯度98.5%,即为化合物Ⅰ的粗品;;
化合物Ⅰ的结构式如下:
(3)将步骤(2)所得43.8g化合物Ⅰ的粗品中,加入52.6g正庚烷,加热至50℃溶解后,降温至-20℃后搅拌析晶3h,过滤,得到化合物Ⅰ的白色固体结晶36.0g,收率82.3%,GC纯度99.67%,即为所述(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯。
实施例4
本实施例的固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法,包括如下步骤:
(1)将60.0g(0.198mol)化合物Ⅲ化合物Ⅲ溶于溶于600.0g甲醇和1.2g的混合溶剂中,加54.7g(0.396mol)碳酸钾,于40℃搅拌进行水解反应,GC跟踪反应,反应毕(化合物Ⅲ小于<0.1%),过滤除去碳酸钾,以20g甲醇淋洗滤饼,蒸除所得滤液的甲醇,然后加入900g乙酸乙酯溶解,200g×3水洗后,得到化合物Ⅱ的乙酸乙酯溶液,GC纯度99.1%,直接用于下一步氧化反应;
化合物Ⅲ的结构式如下:
化合物Ⅱ的结构式如下:
(2)将步骤(1)所得化合物Ⅱ的乙酸乙酯溶液,加入0.62g(3.96mmol)TEMPO、4.71g(0.0396mol)溴化钾和166.3g(1.98mol)碳酸氢钠,搅拌混合降温后至-5℃,滴加预先调节pH至11的次氯酸钠溶液(202.8g(0.297mol)次氯酸钠溶液(含量10.9%)以质量百分比浓度为5%的氯化铵水溶液调节pH至11),控制反应液温度<0℃,滴毕,5℃搅拌进行反应,GC跟踪反应,反应毕(化合物Ⅲ小于<0.2%),加入质量百分比浓度为10%硫代硫酸钠水313.0g溶液搅拌淬灭反应,分液后所得有机相,以300g×2水洗,得到淡黄色澄清溶液,加入50g无水硫酸钠干燥,过滤,以20g乙酸乙酯洗涤滤饼,旋蒸(65℃,-0.09Mpa)除溶剂得到淡黄色固体42.1g,收率82.3%,GC纯度98.2%,即为化合物Ⅰ的粗品;
化合物Ⅰ的结构式如下:
(3)将步骤(2)所得42.1g化合物Ⅰ的粗品中,加入84.2g石油醚,加热至50℃溶解后,降温至-15℃后搅拌析晶3h,过滤,得到化合物Ⅰ的白色固体结晶31.1g,收率73.8%,GC纯度99.65%,即为所述(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯。
参考文献:
[1]Reddy,M.S.N.etal.Anefficientindustrialprocessforthepreparationoffluvastatinsodium,OrientalJournalofChemistry,24(1),167-174.
[2]Fan,Weizhengetal.Ru-CatalyzedAsymmetricHydrogenationofg-HeteroatomSubstitutedb-KetoEsters,JournalofOrganicChemistry,76(22),9444-9451,2011.
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。