CN111718334B - 一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机化学领域，具体公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物、其合成方法及其在制备瑞舒伐他汀钙中的用途，本发明制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物的具体步骤包括：(1)化合物Ⅲ和5‑硫醇‑1‑苯基四氮唑在有机碱的作用下反应得到化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ与氧化剂反应得化合物Ⅰ粗品。本发明制备的瑞舒伐他汀钙中间体化合物Ⅰ结构新颖、合成路线步骤短、反应条件温和、收率高、后处理方便。用化合物Ⅰ与瑞舒伐他汀侧链反应，反应条件温和、产物的收率纯度高，具有较好的工业化前景。

Description

一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物
技术领域
本发明属于医药合成领域，涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物、其合成方法和其在制备瑞舒伐他汀钙中的用途。
背景技术
瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，最早由日本盐野义制药株式会社开发，后来转让给阿斯利康公司。瑞舒伐他汀钙降脂效果显著，被誉为“超级他汀”。
瑞舒伐他汀钙化学名为：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，CAS:147098-20-2。结构式如下：
Figure BDA0002001556240000011
瑞舒伐他汀钙的合成路线主要有两种：1992年，美国专利US5260440公开了瑞舒伐他汀钙及其制备方法，该专利为瑞舒伐他汀钙最早也是最基本的化合物专利。该合成路线为：首先将瑞舒伐他汀母核做成多取代甲醛，然后和侧链对接，经脱保护、顺式还原得到瑞舒伐他汀甲酯。该路线各步中间体均为油状物，需经柱层析纯化，溶剂用量大，不适合工业化生产。且羰基顺式还原不易控制，导致非对映异构体含量偏大。工艺路线如下所示：
Figure BDA0002001556240000021
美国专利US6844437、中国专利CN1145625C对US5260440合成方法进行了改进，将关键中间体做成叔丁酯([(4R,6S)-6-[(E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧-4-基]乙酸叔丁酯)，通过重结晶纯化，关键中间体和成品的纯度有明显提高。但是，此合成路线将母核做成二苯基磷酸酯，通过wittig反应将母核和侧链对接，由于母核活性不高，需要在超低温条件下，使用强碱才能拔掉母核亚甲基上的质子，促进反应进行，条件苛刻，不适合放大生产。
Figure BDA0002001556240000022
专利US7312329对叔丁酯路线进行了改进，将母核做成季膦盐，提高了反应活性，不需使用六甲基二硅基氨基钠等强碱和超低温反应条件，有利于工业化生产。但母核与侧链的wittig反应选择性不高，产生大量的Z构型副产物，导致收率偏低，且Z构型副产物继续参与后续反应，导致瑞舒伐他汀钙Z型异构体杂质含量高。
Figure BDA0002001556240000023
Z构型副产物结构式如下：
Figure BDA0002001556240000031
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物，利用该中间体化合物可化学合成瑞舒伐他汀钙。
本发明的技术方案如下：
一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物，其结构式如式I所示：
Figure BDA0002001556240000032
本发明还提供了一种式I化合物的合成方法，该合成方法主要包括以下步骤：
(1)化合物III和5-硫醇-1-苯基四氮唑在有机碱的作用下反应得到化合物II；
(2)化合物II与氧化剂反应得化合物I粗品。
所述化合物I粗品还可以经重结晶得化合物I精制品；
反应式如下：
Figure BDA0002001556240000033
优选地，步骤(1)中所述式III化合物为结构通式，其中X选自Cl、Br、I、OMs和OTs中的一种。
优选地，步骤(1)中所述化合物III与5-硫醇-1-苯基四氮唑的摩尔比为1：1.05～1.5。
优选地，步骤(1)中所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和四甲基胍和4-二甲氨基吡啶中的一种。
优选地，步骤(1)中所述有机碱和化合物III的摩尔比为1.1～1.9：1。
优选地，步骤(1)中所述有机溶剂选自卤代烷类、芳香烃类和酯类中的一种或几种。
优选地，步骤(2)中所述的氧化剂选自过氧化氢、尿素过氧化氢复合物、过氧乙酸、NaClO和NaIO4中的一种。
以下内容进一步详述本发明式I化合物的制备方法：
(1)将化合物III、5-硫醇-1-苯基四氮唑、有机碱和有机溶剂加入到三口烧瓶中，控制温度，搅拌反应，反应完全后，加入去离子水、洗涤、分液。有机相用饱和食盐水洗涤、分液，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤得化合物II的溶液。
(2)向化合物II的溶液中加入氧化剂，控制温度，搅拌反应，反应完全后，加入去离子水，洗涤分液。向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物I粗品。
化合物I粗品还可以进一步精制，向化合物I粗品中加入有机溶剂，加热搅拌溶解，全溶后，降温析晶、过滤、滤饼经真空干燥得化合物I精制品。
优选地，步骤(1)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯和乙酸乙酯中的一种或几种。
优选地，步骤(1)中所述有机溶剂和化合物III的体积质量比为3～8:1，其中，体积以ml计，质量以g计。
优选地，步骤(1)中所述反应的反应温度为-5～10℃。
优选地，步骤(2)中所述的氧化剂和化合物III的摩尔比为1.2～1.9：1。
优选地，步骤(2)中所述的氧化反应温度为-15～5℃。
优选地，精制过程中所述的有机溶剂为丙酮和醇类混合溶剂，其中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种。
优选地，精制过程中所述化合物I粗品与有机溶剂的质量体积比为1:2～10，其中，质量以g计，体积以ml计。
优选地，精制过程中所述加热溶解的温度为60～80℃。
优选地，精制过程中所述降温析晶的温度为5～15℃。
优选地，精制过程中所述真空干燥的温度为45～55℃。
一种式I化合物用于合成瑞舒伐他汀钙中的用途。
一种式I化合物制备瑞舒伐他汀钙的方法，具体包括如下步骤：化合物Ⅰ和化合物C在无机碱的作用下，反应得到化合物D；化合物D经过酸性条件下脱丙酮叉保护基、碱性条件下水解酯基得到化合物E。化合物E再与无机钙盐成盐，得到目标产物瑞舒伐他汀钙，
Figure BDA0002001556240000051
优选地，所述无机碱选自碳酸钾或碳酸铯中的一种。
优选地，化合物I与化合物C的摩尔比为1:1.05～1.5。
优选地，脱丙酮叉保护基所使用的酸选自盐酸、三氟乙酸、乙酸、氢溴酸和硫酸中的一种或几种。
优选地，脱丙酮叉保护基步骤中，化合物D与酸的摩尔比为1:0.1～0.3。
优选地，水解酯基所使用的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
以下内容进一步详述本发明瑞舒伐他汀钙的制备方法：
(1)化合物D的制备方法：
将化合物Ⅰ、化合物C溶于有机溶剂，加入无机碱，加热搅拌反应，反应结束，过滤，向滤液中加入甲苯，水洗分液，干燥有机相，过滤，减压浓缩，得化合物D粗品。
所得粗品还可以加入精制溶剂，加热溶解，降温析晶得化合物D精制品。
优选地，所述的化合物Ⅰ和无机碱的摩尔比为1:2～4。
优选地，所述的有机溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲苯中的一种或几种。
优选地，所述的化合物Ⅰ和有机溶剂的质量体积比为1:4～10，其中质量以g计，体积以ml计。
优选地，所述的加热搅拌反应的温度为50～75℃。
优选地，所述的精制溶剂为两种溶剂的组合，其一为强极性溶剂，另一为弱极性溶剂。
进一步优选地，所述强极性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种；所述弱极性溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃或甲苯中的任意一种。
优选地，所述的析晶温度为5～20℃。
(2)化合物E的制备方法：
将化合物D溶于有机溶剂中，室温下，加入酸溶液，搅拌反应，TLC监测反应完成后，加入碱溶液，室温下，搅拌反应，TLC监测反应完成后，减压蒸除有机溶剂，向残余物中加水，用甲基叔丁基醚萃取分液，水相经减压浓缩得化合物E。
优选地，有机溶剂为四氢呋喃和醇类混合溶剂。
进一步优选地，醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
优选地，酸选自盐酸、三氟乙酸、乙酸、氢溴酸和硫酸中的一种。
优选地，化合物D与酸的摩尔比为1:0.1～0.3。
优选地，碱选自氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
(3)瑞舒伐他汀钙的制备方法：
将化合物E溶于水中，室温下滴加CaCl2水溶液，析出白色固体，继续搅拌1～2小时，过滤，水洗，干燥得瑞舒伐他汀钙。
本发明取得了以下有益效果：
(1)本发明制备的式I化合物，是化学合成瑞舒伐他汀钙的重要中间体；制备式I化合物反应条件温和，无需强碱催化和超低温反应条件，易于放大生产。
(2)化合物II副产物水溶性好，通过洗涤即可去除，有利于产物的纯化。
(3)制备的式I化合物收率高、纯度高；收率高达92.8％，HPLC纯度高达99.5％。
(4)通过本发明技术，由式I化合物制备的化合物D，其HPLC纯度大于99.85％，收率大于92.0％，总杂小于0.15％。
(5)通过本发明技术，由式I化合物制备的瑞舒伐他汀钙HPLC纯度高，Z型异构体杂质未检出。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1化合物Ⅰ的制备
(1)将化合物III(X＝OTs)507.6g、5-硫醇-1-苯基四氮唑196.0g、二异丙基乙胺155.1g和甲苯2.5L加入到三口烧瓶中，控制温度0～5℃，搅拌反应3～5h，TLC检测，反应完全后，加入2.0L去离子水、搅拌洗涤、分液。有机相用500ml饱和食盐水洗涤、分液，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤得化合物II的溶液。
(2)向化合物Ⅱ的溶液中加入尿素过氧化氢复合物122.3g，控制温度-5～5℃，搅拌反应，TLC检测，反应完全后，加入2.0L去离子水，洗涤分液。向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物Ⅰ粗品536.3g。
(3)向化合物Ⅰ粗品中加入1.6L混合溶剂(甲醇0.8L+丙酮0.8L)，加热至60～65℃，搅拌溶解，全溶后，降温至5～10℃析晶、过滤、45～50℃真空干燥得白色粉末状化合物Ⅰ506.3g。三步总收率92.8％，HPLC纯度99.5％。
化合物Ⅰ质谱(ESI+)：m/z：546.14[M+H]+。
化合物Ⅰ的NMR谱1H-NMR,(600MHz，CDCl3，ppm)：1.32(d，6H)，3.41～3.46(m，1H)，3.50(S，1H)，3.55(S，1H)，4.69(S，2H)，7.12(t，2H)，7.54～7.62(m，7H)。
实施例2化合物Ⅰ的制备
(1)将化合物III(X＝OMs)431.5g、5-硫醇-1-苯基四氮唑267.3g、三乙胺192.3g和二氯甲烷3.4L加入到三口烧瓶中，控制温度-5～0℃，搅拌反应3～5h，TLC检测，反应完全后，加入2.5L去离子水、搅拌洗涤、分液。有机相用500ml饱和食盐水洗涤、分液，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤得化合物Ⅱ的溶液。
(2)向化合物Ⅱ的溶液中加入过氧乙酸91.3g，控制温度-15～-10℃，搅拌反应，TLC检测，反应完全后，加入2.0L去离子水，洗涤分液。向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物Ⅰ粗品532.7g。
(3)向化合物Ⅰ粗品中加入1.1L混合溶剂(丙酮0.8L+乙醇0.3L)，加热至70～75℃搅拌溶解，全溶后，降温至10～15℃析晶、过滤、50～55℃真空干燥得白色粉末状化合物Ⅰ499.2g。三步总收率91.5％，HPLC纯度99.3％。
化合物I质谱(ESI+)：m/z：546.14[M+H]+。
化合物I的NMR谱1H-NMR,(600MHz，CDCl3，ppm)：1.32(d，6H)，3.41～3.46(m，1H)，3.50(S，1H)，3.55(S，1H)，4.69(S，2H)，7.12(t，2H)，7.54～7.62(m，7H)。
实施例3化合物I的制备
(1)将化合物III(X＝Cl)371.9g、5-硫醇-1-苯基四氮唑187.1g、吡啶87.0g和氯仿3.4L加入到三口烧瓶中，控制温度5～10℃，搅拌反应3～5h，TLC检测，反应完全后，加入2.5L去离子水、搅拌洗涤、分液。有机相用500ml饱和食盐水洗涤、分液，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤得化合物Ⅱ的溶液。
(2)向化合物Ⅱ的溶液中加入过氧化氢64.6g，控制温度-10～-5℃，搅拌反应，TLC检测，反应完全后，加入2.0L去离子水，洗涤分液。向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物Ⅰ粗品530.3g。
(3)向化合物Ⅰ粗品中加入4.2L混合溶剂(丙酮2.0L+异丙醇2.2L)，加热至75～80℃搅拌溶解，全溶后，降温至5～10℃析晶、过滤、45～50℃真空干燥得白色粉末状化合物Ⅰ492.1g。三步总收率90.2％，HPLC纯度99.2％。
化合物Ⅰ质谱(ESI+)：m/z：546.14[M+H]+。
化合物Ⅰ的NMR谱1H-NMR,(600MHz，CDCl3，ppm)：1.32(d，6H)，3.41～3.46(m，1H)，3.50(S，1H)，3.55(S，1H)，4.69(S，2H)，7.12(t，2H)，7.54～7.62(m，7H)。
实施例4化合物Ⅰ的制备
(1)将化合物III(X＝Br)416.4g、5-硫醇-1-苯基四氮唑320.7g、四甲基胍115.2g和1.0L混合溶剂(1,2二氯乙烷0.5L+二氯乙烷0.5L)加入到三口烧瓶中，控制温度5～10℃，搅拌反应3～5h，TLC检测，反应完全后，加入2.5L去离子水、搅拌洗涤、分液。有机相用500ml饱和食盐水洗涤、分液，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤得化合物Ⅱ的溶液。
(2)向化合物Ⅱ的溶液中加入NaClO 148.8g，控制温度10～15℃，搅拌反应，TLC检测，反应完全后，加入2.0L去离子水，洗涤分液。向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物Ⅰ粗品525.0g。
(3)向化合物Ⅰ粗品中加入4.5L混合溶剂(丙酮1.5L+叔丁醇3.0L)，加热至75～80℃搅拌溶解，全溶后，降温至10～15℃析晶、过滤、50～55℃真空干燥得白色粉末状化合物Ⅰ483.4g。三步总收率88.2％，HPLC纯度99.0％。
化合物Ⅰ质谱(ESI+)：m/z：546.14[M+H]+。
化合物Ⅰ的NMR谱1H-NMR,(600MHz，CDCl3，ppm)：1.32(d，6H)，3.41～3.46(m，1H)，3.50(S，1H)，3.55(S，1H)，4.69(S，2H)，7.12(t，2H)，7.54～7.62(m，7H)。
实施例5化合物Ⅰ的制备
(1)将化合物III(X＝I)463.4g、5-硫醇-1-苯基四氮唑267.3g、4-二甲氨基吡啶128.3g和3.4L混合溶剂(乙酸乙酯1.4L+苯2.0L)加入到三口烧瓶中，控制温度5～10℃，搅拌反应3～5h，TLC检测，反应完全后，加入2.5L去离子水、搅拌洗涤、分液。有机相用500ml饱和食盐水洗涤、分液，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤得化合物Ⅱ的溶液。
(2)向化合物Ⅱ的溶液中加入NaIO4 213.9g，控制温度1～5℃，搅拌反应，TLC检测，反应完全后，加入2.0L去离子水，洗涤分液。向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物Ⅰ粗品528.6g。
(3)向化合物Ⅰ粗品中加入4.5L混合溶剂(丙酮3.5L+叔丁醇1.0L)，加热至70～75℃搅拌溶解，全溶后，降温至10～15℃析晶、过滤、45～55℃真空干燥得白色粉末状化合物Ⅰ486.7g。三步总收率89.2％，HPLC纯度99.1％。
化合物Ⅰ质谱(ESI+)：m/z：546.14[M+H]+。
化合物Ⅰ的NMR谱1H-NMR,(600MHz，CDCl3，ppm)：1.32(d，6H)，3.41～3.46(m，1H)，3.50(S，1H)，3.55(S，1H)，4.69(S，2H)，7.12(t，2H)，7.54～7.62(m，7H)。
实施例6化合物Ⅰ的制备
(1)将化合物III(X＝OTs,507.6g)、5-硫醇-1-苯基四氮唑178.2g和甲苯2.5L加入到三口烧瓶中，室温反应12小时，加入500mL去离子水、搅拌洗涤、分液。有机相依次用500ml饱和碳酸氢钠水溶液和500ml水洗涤、分液，减压蒸除溶剂得化合物Ⅱ粗品460.2g。将460.2g化合物Ⅱ粗品用1.3L 50％的乙醇水溶液打浆2小时，过滤，洗涤，干燥，得442.2g化合物Ⅱ精制品，收率86.2％。
(2)向250ml三口烧瓶中加入10.3g化合物Ⅱ精制品和二氯甲烷20ml，加入间氯过氧苯甲酸7.3g，加毕室温反应2小时，TLC检测(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，反应完全后，有机相依次用10ml水、10ml饱和碳酸氢钠水溶液、10ml水洗涤分液。减压蒸除溶剂得化合物Ⅰ粗品10.2g。
(3)向10.2g化合物Ⅰ粗品中加入10ml混合溶剂(乙醇4ml+水4ml+丙酮2ml)打浆2小时，过滤、洗涤、干燥得白色粉末状化合物Ⅰ9.7g。第(2)步合并第(3)步的总收率88.7％，HPLC纯度92.32％。
化合物Ⅰ质谱(ESI+)：m/z：546.14[M+H]+。
化合物I的NMR谱1H-NMR,(600MHz，CDCl3，ppm)：1.32(d，6H)，3.41～3.46(m，1H)，3.50(S，1H)，3.55(S，1H)，4.69(S，2H)，7.12(t，2H)，7.54～7.62(m，7H)。
实施例7化合物Ⅰ的制备
(1)向5-硫醇-1-苯基四氮唑11.8g的乙酸乙酯溶液(250ml)中加入25g碳酸钾，25～30℃下，搅拌反应30min。加入25g化合物III(X＝Br)，升高反应温度至30～35℃，搅拌反应4h，反应完全后，加入200ml水淬灭反应、分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用盐水洗涤、分液，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，向残留物中加入50ml异丙醚，在25～30℃下搅拌30min，将得到的固体洗涤，并用二异丙醚洗涤，得化合物Ⅱ固体29.4g,收率:95.4％。
(2)向0～5℃的化合物Ⅱ(7.2g)的二氯甲烷溶液(60ml)中加入间氯过氧苯甲酸(9.7g)，控制温度28～32℃，搅拌反应2h，反应完全后，过滤，滤液依次用亚硫酸钠和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩。50℃下向残留物中加入18ml混合溶剂(乙酸乙酯15ml+丙酮3ml)，控温，然后缓慢降至35℃后，加入己烷。将反应物继续搅拌30min后过滤，用正己烷洗涤，50℃干燥1小时后得6.51g化合物Ⅰ，收率85.4％，HPLC纯度95.05％。
化合物Ⅰ质谱(ESI+)：m/z：546.14[M+H]+。
化合物Ⅰ的NMR谱1H-NMR,(600MHz，CDCl3，ppm)：1.32(d，6H)，3.41～3.46(m，1H)，3.50(S，1H)，3.55(S，1H)，4.69(S，2H)，7.12(t，2H)，7.54～7.62(m，7H)。
实施例8化合物D的制备
将化合物Ⅰ545.6g、化合物C 284.1g和2.7L二甲基亚砜加入到三口烧瓶内，搅拌溶解。加入414.6g无水碳酸钾，控温60～65℃，搅拌1.5h。TLC检测，反应完全。过滤，滤液加2.0L甲苯和2.0L去离子水，搅拌洗涤，分液。有机相加500ml去离子水，搅拌洗涤，分液。向有机相中加入500ml饱和食盐水，搅拌洗涤，分液，有机相加无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，有机相减压浓缩，得化合物D粗品570.2g。
将含有上述粗品的烧瓶内加入四氢呋喃和无水乙醇的混合溶剂(V：V＝1:9)2.3L，加热回流溶解。全溶后，缓慢降温至5～10℃，过滤。滤饼在50℃下真空干燥，得白色粉末状固体化合物D 547.7g，两步总收率94.8％，纯度99.95％，Z构型副产物：0.02％。
实施例9化合物D的制备
将化合物Ⅰ545.6g、化合物C 271.2g和2.2L N-甲基吡咯烷酮加入到三口烧瓶内，搅拌溶解。加入552.8g无水碳酸钾，控温50～60℃，搅拌2.5h。TLC检测，反应完全。过滤，滤液加2.0L甲苯和2.0L去离子水，搅拌洗涤，分液。有机相加500ml去离子水，搅拌洗涤，分液。有机相加500ml饱和食盐水，搅拌洗涤，分液，有机相加无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，有机相减压浓缩，得化合物D粗品558.3g。
将含有上述粗品的烧瓶内加入乙酸乙酯和无水甲醇的混合溶剂(V：V＝2:8)2.1L，加热回流溶解。全溶后，缓慢降温至10～15℃，过滤。滤饼在50℃下真空干燥，得白色粉末状固体化合物D 545.9g，两步总收率94.5％，纯度99.93％，Z构型副产物：0.04％。
实施例10化合物D的制备
将化合物Ⅰ545.6g、化合物C 387.4g和5.4L甲苯加入到三口烧瓶内，搅拌溶解。加入651.6g无水碳酸铯，控温70～75℃，搅拌2.5h。TLC检测，反应完全。过滤，滤液加2.0L甲苯和2.0L去离子水，搅拌洗涤，分液。有机相加500ml去离子水，搅拌洗涤，分液。有机相加500ml饱和食盐水，搅拌洗涤，分液，有机相加无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，有机相减压浓缩，得化合物D粗品559.3g。
将含有上述粗品的烧瓶内加入甲苯和异丙醇的混合溶剂(V：V＝5:5)2.1L，加热回流溶解。全溶后，缓慢降温至15～20℃，过滤。滤饼在50℃下真空干燥，得白色粉末状固体化合物D 543.0g，两步总收率94.0％，纯度99.90％，Z构型副产物：0.06％。
实施例11化合物D的制备
将化合物Ⅰ545.6g、化合物C 464.9g和6.0L N,N-二甲基甲酰胺加入到三口烧瓶内，搅拌溶解。加入530.5g无水碳酸钠，控温65～70℃，搅拌2.5h。TLC检测，反应完全。过滤，滤液加2.0L甲苯和2.0L去离子水，搅拌洗涤，分液。有机相加500ml去离子水，搅拌洗涤，分液。有机相加500ml饱和食盐水，搅拌洗涤，分液，有机相加无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，有机相减压浓缩，得化合物D粗品548.6g。
将含有上述粗品的烧瓶内加入甲苯和异丙醇的混合溶剂(V：V＝5:5)2.1L，加热回流溶解。全溶后，缓慢降温至15～20℃，过滤。滤饼在50℃下真空干燥，得白色粉末状固体化合物D 534.3g，两步总收率92.5％，纯度99.85％，Z构型副产物：0.08％。
实施例12化合物E的制备
将200g化合物D溶于2.0L四氢呋喃和1.0L乙醇混合溶液中，室温下加入0.1mol/L的乙酸水溶液1.0L，室温搅拌反应，TLC监测反应完成后，加入1mol/L的NaOH水溶液474ml，室温下，搅拌反应，TLC监测反应完成后，减压蒸除有机溶剂，向残余物中加入1.0L纯化水，搅拌溶解，用甲基叔丁基醚萃取分液(200ml×2)。水相相减压浓缩，得化合物E，收率：95.3％，HPLC纯度：99.7％。
实施例13化合物E的制备
将200g化合物D溶于2.0L四氢呋喃和1.0L异丙醇的混合溶液中，室温下加入0.1mol/L的HCl水溶液0.4L，室温搅拌反应，TLC监测反应完成后，加入1mol/L的KOH水溶液444ml，室温下，搅拌反应，TLC监测反应完成后，减压蒸除有机溶剂，向残余物中加入1.0L纯化水，搅拌溶解，用乙酸乙酯萃取分液(200ml×2)。水相减压浓缩，得化合物E，收率93.7％，HPLC纯度：99.8％。
实施例14瑞舒伐他汀钙的制备
将100.7g化合物E溶于1.0L水中，搅拌溶解，室温下滴加26.6g氯化钙和100ml水的溶液，析出白色固体，继续搅拌1～2小时，过滤，水洗，50℃真空干燥得瑞舒伐他汀钙，收率97.6％，HPLC纯度99.8％，Z型异构体未检出。
对比实施例1化合物D的制备
将DMSO(150ml)、碳酸钾(33.54g)、TBPBr(50g)及BFA(20.87g)在从约25℃至约35℃范围温度下以搅拌加入250ml四颈圆底烧瓶中，将反应混合物经约5至约7小时加热至约70℃至约75℃的温度，在反应完成后(如TLC的测定)，将反应混合物冷却至约25℃至约35℃温度范围，加入用于稀释反应混合物的甲苯(250ml)，并搅拌约30min，将有机相加入在搅拌下的水(100ml)及维持30min，分离有机相并用水洗有机相(2×100ml)，将有机相在从约50℃至约60℃范围温度下及在真空下蒸馏。蒸馏之后，将IPA(100ml)加入在约55℃至约60℃温度下的残余物中，并将混合物维持约30min，将反应混合物以缓慢循环的室温水降到25℃至30℃，在该期间沉淀出产物，将沉淀物经约30min进一步冷却至约10℃及接着过滤。将滤饼以预冷(10℃)的IPA(50ml)清洗。将产物在约55℃的烘箱中干燥，直到湿气含量约1％为止。干燥的产物出现灰白色结晶状固体，熔点150～154℃，重约41.6g，产率约83.20％，HPLC纯度：95.30％，Z构型副产物：3.56％。
TBPBr为：三丁基[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酸基)胺基]嘧啶-5-基甲基]溴化磷
BFA为2[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂-4-基]乙酸叔丁酯，同实施例8-11中的化合物C。
IPA为异丙醇。
对比实施例2化合物D的制备
Figure BDA0002001556240000121
将甲醇钠(12.8g)分批加入到预先冷却的化合物A(100g)和化合物B(60g)的四氢呋喃溶液(500ml，-15℃至10℃)。反应完成后，将混合物用饱和氯化铵淬灭。向所得的混合物中加入二氯甲烷(500ml)，并用稀盐酸(2N)将混合物的pH调节至5.0至7.0。有机相用碳酸氢钠溶液洗涤(5％；200ml)。分离有机相并在40℃至45℃减压浓缩得残余物。向残余物中加入甲醇(1000ml)并在20℃至25℃搅拌2小时。过滤，用甲醇(100ml)洗涤并在40℃至45℃下干燥4～5小时。干重：58.0g。收率50.22％，HPLC纯度95.35％，Z构型副产物:2.37％。
对比实施例3化合物D的制备
向2L四口烧瓶中投入4-(4-氟苯基)-5-(二苯基丙酸基磷溴)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶180.0g，(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸甲酯66.3g，碳酸钾125g以及1000g DMSO，搅拌升温至70～80℃，保温反应直至化合物4-(4-氟苯基)-5-(二苯基丙酸基磷溴)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶消耗完全，反应结束后，降温过滤，滤液加入水1000g，甲苯萃取两次。控制水浴温度T≤60℃，减压浓缩甲苯至干得粗品，粗品加入900g甲醇重结晶，抽滤，冷冻甲醇淋洗。控制温度T＝40～50℃干燥。得干品化合物D 110.8g。摩尔收率77.5％。HPLC纯度：97.56％，Z构型副产物:1.92％。
对比实施例4化合物D的制备
Figure BDA0002001556240000131
(1)N2保护下，向1000ml反应瓶中加入36g式3化合物、21g式2化合物及620ml四氢呋喃，加热至42℃搅拌至溶清，然后降温至-15℃，加入1.8ml水、20g叔丁醇钾，加入完毕后保温反应60分钟；
(2)用105ml饱和氯化铵淬灭反应，淬灭后加入600ml水，再加600ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，脱水干燥后浓缩得到淡黄色固体，加入288ml甲醇和48ml水重结晶，过滤、烘干，得28.8g白色固体，该白色固体即为目标产物。收率84.5％，HPLC纯度96.32％，Z构型副产物1.86％。

Claims (9)

1.一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物，其结构式如式I所示：
Figure FDA0003808088510000011
2.一种权利要求1所示化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
(1)化合物Ⅲ和5-硫醇-1-苯基四氮唑在有机碱的作用下反应得到化合物II；
(2)化合物Ⅱ与氧化剂反应得化合物Ⅰ粗品；
反应式如下：
Figure FDA0003808088510000012
所述步骤(1)中所述式Ⅲ化合物为结构通式，其中X选自Cl、Br、I、OMs和OTs中的一种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物Ⅲ与5-硫醇-1-苯基四氮唑的摩尔比为1：1.05～1.5。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、四甲基胍和4-二甲氨基吡啶中的一种；所述有机碱和化合物Ⅲ的摩尔比为1.1～1.9：1。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应所使用的有机溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯和乙酸乙酯中的一种或几种。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的氧化剂选自过氧化氢、尿素过氧化氢复合物、过氧乙酸、NaClO和NaIO4中的一种。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，化合物I粗品还可以经重结晶得化合物I精制品；所述的重结晶溶剂为丙酮和醇类混合溶剂，其中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种。
8.一种权利要求1所述化合物在制备瑞舒伐他汀中的用途。
9.一种权利要求1所述化合物制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
化合物Ⅰ和化合物C在无机碱的作用下，反应得到化合物D；化合物D经过酸性条件下脱丙酮叉保护基、碱性条件下水解酯基得到化合物E；化合物E再与无机钙盐成盐，得到目标产物瑞舒伐他汀钙，
Figure FDA0003808088510000021
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