CN112409341A - 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，特别是涉及医药中间体的制备，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。将化合物II与化合物III在碱性条件下反应得到化合物IV；化合物IV进一步氧化得到化合物V；化合物V与化合物VI进行缩合反应得到化合物I。本发明公开的方法工艺简单，反应条件温和，收率及纯度均较高，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别是涉及医药中间体的制备，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙，其化学名为：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基) 氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2∶1)，商品名为“可定”(Crestor)，是日本盐野义制药公司研发的一种治疗心血管疾病的药物，2003年在美国正式获批上市。瑞舒伐他汀钙具有强有力的HMG-CoA还原酶抑制活性，能够治疗高血胆固醇症、混合型血脂紊乱和单纯性高血脂甘油三脂症。由于其具有很好的耐受性与安全性，被誉为“超级他汀”，其制备工艺的研究也越来越受到重视。
化合物I所示(4R，6S)-6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5- 嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是制备瑞舒伐他汀钙药物的重要中间体，其结构如下：
专利CN102816152B和WO2009157014提供了一种中间体I的制备路线，方法如下：
上述路线中第一步由于起始物D1含有两个氯基团，导致反应位点不易控制，杂质较多；第三步化合物D2在碱性条件下不稳定，易发生水解，导致收率和纯度均较低；由化合物D3 制备化合物I需两步反应，导致收率较低，并且所用试剂一甲胺易燃易爆，危险性较大，极大地限制了化合物I的工业化生产。
鉴于瑞舒伐他汀钙药物在治疗心血管疾病中的重要性，因此开发一种工艺简单、反应条件温和且具有高收率和高纯度的中间体I的制备方法具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，针对上述存在的收率和纯度较低、反应步骤较长、所用试剂危险性较大等问题，提供一种工艺简单、反应条件温和且具有高收率和高纯度的更适合工业化生产的瑞舒伐他汀钙药物中间体I的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：
该方法包括以下步骤：
第一步：碱性条件下，化合物II与化合物III在有机溶剂中反应得到化合物IV；
第二步：化合物IV在氧化剂的作用下，氧化得到化合物V；
第三步：碱性条件下，化合物V与化合物VI在有机溶剂中进行缩合反应得到化合物I。
作为一种优选的技术方案，所述步骤1)中的碱为氢化钠，甲醇钾，甲醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸氢钾，碳酸氢钠，氢氧化钾或氢氧化钠中的任意一种或多种。
作为一种优选的技术方案，所述步骤1)中的有机溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，甲苯，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的任意一种或多种。
作为一种优选的技术方案，所述步骤1)中化合物II与碱的摩尔比为1∶1～5，反应温度为-30～100℃。
作为一种优选的技术方案，所述步骤2)中的氧化剂为钼酸铵/双氧水，双氧水，间氯过氧苯甲酸，氯铬酸吡啶，次氯酸，二氧化锰，过硫酸氢钾或高锰酸钾中的任意一种或多种。
作为一种优选的技术方案，所述步骤2)中化合物IV与氧化剂的摩尔比为1∶1～5，反应温度为-50～100℃。
作为一种优选的技术方案，所述步骤3)中的碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，双(三甲基硅基)氨基钠，双(三甲基硅基)氨基钾，甲醇钾，甲醇钠，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺中的任意一种或多种，优选叔丁醇钾，碳酸钾，氢化钠，双(三甲基硅基)氨基钠。
作为一种优选的技术方案，所述步骤3)中的有机溶剂为四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，甲苯，乙醚中的任意一种或多种。
作为一种优选的技术方案，所述步骤3)中化合物V与碱的摩尔比为1∶1～5，反应温度为-50～100℃。
本发明中公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，该方法工艺简单，反应条件温和，收率及纯度均较高，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1：化合物IV的制备
将4.6g(26mmol)化合物II溶解在80mL N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃下加入1.1g(26mmol) 60％氢化钠，搅拌30分钟。向所得混合物中加入8.9g(24mmol)化合物III。将得到的混合物在室温下搅拌2小时，向其中加入300mL水，然后用300mL乙酸乙酯萃取所得混合物。分离有机层，用400mL纯水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到残余物。残余物用110mL 己烷和二氯甲烷(10/1，v/v)的混合物重结晶，得到化合物IV(11.4g)，收率92.8％，纯度99.2％。
实施例2：化合物V的制备
将实施例1中得到的化合物IV(9.0g，18mmol)溶于150mL二氯甲烷中，并向其中加入 9g(40mmol)间氯过氧苯甲酸。将所得混合物在室温下搅拌12小时，并向其中加入5.5g无水亚硫酸钠的500mL水溶液。用100mL二氯甲烷萃取所得混合物。分离有机层，用300mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到残余物。将残余物用80mL己烷和二氯甲烷(1/1，v/v)的混合物重结晶，得到化合物V(8.6g)，收率90.4％，纯度99.5％。
实施例3：化合物I的制备
将实施例2中得到的化合物V(5.1g，9.3mmol)和化合物VI(3.2g，12.4mmol)溶于50mL 四氢呋喃中，然后冷却至-30℃。向所得溶液中加入1.8g(15.9mmol)叔丁醇钾，然后搅拌，并加入20mL饱和NaHCO3水溶液。向其中加入氯化铵。用50mL叔丁基甲基醚萃取所得混合物。分离有机层，用20mL水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏。将残渣用硅胶柱色谱法 (正己烷/乙酸乙酯＝15/1)精制，得到化合物I(4.8g)，收率89.3％，纯度98.4％。
实施例4：化合物IV的制备
将4.6g(26mmol)化合物II溶解在100mL甲醇中，在0℃下加入1.2g(30mmol)氢氧化钠，搅拌30分钟。向所得混合物中加入8.9g(24mmol)化合物III。将得到的混合物在室温下搅拌2小时，向其中加入300mL水，然后用300mL乙酸乙酯萃取所得混合物。分离有机层，用400mL纯水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到残余物。残余物用110mL己烷和二氯甲烷(10/1，v/v)的混合物重结晶，得到化合物IV(11.6g)，收率94.1％，纯度98.7％。
实施例5：化合物V的制备
将实施例4中得到的化合物IV(9.0g，18mmol)溶于150mL二氯甲烷中，并向其中加入 4.5g(40mmol)30％双氧水。将所得混合物在室温下搅拌12小时，并向其中加入5.5g无水亚硫酸钠的500mL水溶液。用100mL二氯甲烷萃取所得混合物。分离有机层，用300mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到残余物。将残余物用80mL己烷和二氯甲烷(1/1， v/v)的混合物重结晶，得到化合物V(8.5g)，收率88.5％，纯度99.1％。
实施例6：化合物I的制备
将实施例5中得到的化合物V(5.1g，9.3mmol)和化合物VI(3.2g，12.4mmol)溶于50mL 乙腈中，然后冷却至-10℃。向所得溶液中加入2.5g(13.6mmol)双(三甲基硅基)氨基钠，然后搅拌，并加入20mL饱和NaHCO3水溶液。向其中加入氯化铵。用50mL叔丁基甲基醚萃取所得混合物。分离有机层，用20mL水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏。将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝15/1)精制，得到化合物I(4.6g)，收率85.6％，纯度98.9％。
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
第一步：碱性条件下，化合物II与化合物III在有机溶剂中反应得到化合物IV；
第二步：化合物IV在氧化剂的作用下，氧化得到化合物V；
第三步：碱性条件下，化合物V与化合物VI在有机溶剂中进行缩合反应得到化合物I。
3.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述碱为氢化钠，甲醇钾，甲醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸氢钾，碳酸氢钠，氢氧化钾或氢氧化钠中的任意一种或多种。
4.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述有机溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，甲苯，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的任意一种或多种。
5.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述化合物II与碱的摩尔比为1∶1～5，反应温度为-30～100℃。
6.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述氧化剂为钼酸铵/双氧水，双氧水，间氯过氧苯甲酸，氯铬酸吡啶，次氯酸，二氧化锰，过硫酸氢钾或高锰酸钾中的任意一种或多种。
7.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述化合物IV与氧化剂的摩尔比为1∶1～5，反应温度为-50～100℃。
8.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，双(三甲基硅基)氨基钠，双(三甲基硅基)氨基钾，甲醇钾，甲醇钠，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺中的任意一种或多种，优选叔丁醇钾，碳酸钾，氢化钠，双(三甲基硅基)氨基钠。
9.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述有机溶剂为四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，甲苯，乙醚中的任意一种或多种。
10.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述化合物V与碱的摩尔比为1∶1～5，反应温度为-50～100℃。
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