CN111548328B - 连续流微通道反应器中氧化制备2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的方法 - Google Patents

连续流微通道反应器中氧化制备2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种连续流微通道反应器中氧化制备2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯的方法，在微通道反应器中以2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖次氯酸钠氧化合成2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯，反应流程如下所示，解决了现有制备方法反应时间长，反应条件要求高，不能连续生产，成本高等问题，具有操作简单、安全、反应时间短、产物转化率高、产物纯度高等优点，反应完成后的物料可以直接进入后处理操作，后处理简单，产物的收率95％以上，纯度99％以上，特别适合工业化大规模生产。

Description

连续流微通道反应器中氧化制备2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸- 1,4-内酯的方法
技术领域
本发明属于化工生产技术领域，涉及一种连续流微通道反应器中氧化制备2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法，具体而言，在微通道连续流反应器中将2,3,5-三苄氧基-D- 核糖氧化合成2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的连续流制备方法。
背景技术
2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯，是许多药物合成的重要原料，如抗病毒药物瑞德西韦。
有文献报道的以2,3,5-三苄氧基-D-核糖为原料，合成2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4- 内酯的方法有：
(1)采用DMSO加乙酸酐作为氧化剂，此方法反应时间需要很长，达48小时，并且产品不易固化，直接使用水溶性好、沸点高的二甲基亚砜，会产生大量的废水。
(2)专利CN 108285438A公开了用次氯酸钠氧化的方法，但常规的反应釜不能进行连续化的生产；产品质量不够稳定，一旦反应在1-2小时内不能完成的，需要大量补加氧化剂且效果不好，对后续的工作影响很大，反应时间太长，又会产生杂质并影响收率。
(3)专利CN 102731445A公开了用碘氧化的方法(加碳酸钾)，原材料成本较大，且不能进行连续生产。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种连续流微通道反应器中氧化制备2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法，在微通道反应器中以2,3,5-三苄氧基-D-核糖为原料、用次氯酸钠氧化合成而制得，反应时间短，反应条件要求较低，并能够连续生产，操作简单、安全、反应时间短、产物转化率高、产物纯度高。
本发明的技术方案如下：
一种连续流微通道反应器中氧化制备2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法，它包括以下步骤：
Figure BDA0002495941590000021
(1)制备物料A溶液：将质量浓度为3～12％NaClO水溶液，在10℃以下加入酸和/或碱调节pH至8.2～9.2；
(2)制备物料B溶液：将化合物2,3,5-三苄氧基-D-核糖溶于溶剂中，再加入TEMPO或4-羟基TEMPO，搅拌溶解；
(3)制备物料C溶液：KBr的水溶液；
(4)将物料A溶液、物料B溶液和物料C溶液分别输送至微通道反应器中，在温度为0～20℃和压力为0.15～0.3Mpa的条件下反应15～120s，反应后的物料进行淬灭反应，经分液、洗涤、浓缩后得到化合物2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯；
所述化合物2,3,5-三苄氧基-D-核糖与所述NaClO的摩尔比为1:1.4～2.2；所述TEMPO 或4-羟基TEMPO的质量为所述化合物2,3,5-三苄氧基-D-核糖质量的0.05～0.2％；所述化合物2,3,5-三苄氧基-D-核糖与所述KBr质量比的1:0.05～0.15。
本申请采用微通道反应器，进行连续流动型反应，在微通道反应器中停留的物料少，各反应物料之间混合充分，反应时间短，可以准确控制反应时间和反应温度，避免局部过热或反应时间延长导致大量副产物的产生，避开了现有技术中各反应步骤中反应时间长，副产物多，后处理繁琐，收率和纯度低等难题，在其他条件的配合下，采用本申请的制备方法，可以精确控制反应物料进料比例，大幅缩短了反应时间，安全性高、成本低、后处理简单，产物的收率95％以上，纯度99％以上，特别适合工业化大规模生产。
本申请采用微通道反应器生产目标中间体2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯，可以精确控制反应物料进料比例，反应物之间混合充分，可以准确控制反应物料的pH、反应温度和时间，减少杂质产生，能够节省原料，降低成本，大幅缩短了反应时间，安全性高。
在一种方案中，在步骤(1)和(2)中制备的物料A溶液和物料B溶液，化合物2,3,5-三苄氧基-D-核糖与NaClO的摩尔比为1:1.8～2.0，优选的，2,3,5-三苄氧基-D-核糖与NaClO 的摩尔比为1:2.0。
进一步地，NaClO水溶液的质量浓度为4～5％，优选为5％。
本发明在步骤(1)中，可以采用现有技术中常用的酸或碱来调节溶液的pH。例如，酸可以但不局限于盐酸、硫酸或醋酸中的一种或几种，优选为盐酸。
碱可以但不局限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种，优选为碳酸氢钠。
在一种优选方案中，将次氯酸钠水溶液加水稀释至质量浓度为4～5％NaClO水溶液，在10℃以下加入盐酸和碳酸氢钠调节pH至8.5～9.0。
本发明在步骤(2)中，采用的催化剂为TEMPO或4-羟基TEMPO，其中，TEMPO 或4-羟基TEMPO的质量为化合物2,3,5-三苄氧基-D-核糖质量的0.06～0.12％，优选为 0.12％。
本发明在步骤(2)中，化合物2,3,5-三苄氧基-D-核糖先溶解在溶剂中，再加入TEMPO 或4-羟基TEMPO搅拌溶解，制备物料B溶液，其中，化合物2,3,5-三苄氧基-D-核糖与溶剂的质量体积比为1:4～15g/ml，优选为1:4～6g/ml。
本发明采用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或正己烷，优选为甲苯或二氯甲烷。
在一种方案中，在步骤(2)和(3)中，化合物2,3,5-三苄氧基-D-核糖与所述KBr 质量比的1:0.05～0.1，优选为1:0.1。
本发明制备物料C溶液时，可以根据实际需要调整KBr水溶液中KBr的浓度，例如，KBr水溶液中KBr与水的质量体积比1:12～80g/ml，优选为1:12～25g/ml，更优选为1:12～22 g/ml。
本发明在步骤(4)中进行微通道反应时，微通道反应器，是三进料单出料模块的微反应器或微混合器，并可根据需要进行串联，该微通道反应器的反应模块的结构为T形结构、球形带挡板、水滴状结构或心形结构。例如，微通道反应器型号为WH-IND-152 或WH-LAB-SS2101。
本发明采用连续流微通道反应器中氧化合成2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯时，反应温度由外部换热器精确控温，例如，微通道反应的温度为0～15℃。
进一步地，微通道反应的时间为80～120s，优选为80～103s。例如80s、85s、90s、100s、103s或120s。
在一种优选方案中，在步骤(4)中，反应后的物料采用硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠进行淬灭反应。在一种更优选方案中，硫代硫酸钠进行淬灭反应后，经分液、以硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠水溶液进行洗涤，再浓缩。
在目前的现有技术中，以硫代硫酸钠水溶液淬灭掉氧化剂次氯酸钠，经过分液后，将有机相浓缩即可得到2,3,5-三苄氧基-D-核糖粗产品。相对而言，在本发明中，微通道内反应完成后的物料在进行后处理时，先采用硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠进行淬灭反应后，再静置分液，分离出的有机相以硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠水溶液进行洗涤，能够大量降低硫代硫酸钠的用量，并减少了废水排放，节约了成本。
在一种方案中，在步骤(4)中进行淬灭反应时，NaClO与硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠的质量比为1:0.2～4.5；优选为1:0.5～3。
进一步地，硫代硫酸钠溶液中硫代硫酸钠与水的质量体积比为1:5～1:20g/ml，优选为 1:6～1:14g/ml。
进一步地，亚硫酸氢钠溶液中亚硫酸氢钠与水的质量体积比为1:5～1:20g/ml，优选为 1:6～1:14g/ml。
在一种方案中，在步骤(4)中，输送物料A溶液的流速为15～55ml/min；输送物料 B溶液的流速为15～70ml/min，；输送物料C溶液的流速为4～55ml/min。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供了一种采用微通道反应器将2,3,5-三苄氧基-D-核糖次氯酸钠氧化制备 2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法，与现有合成方法相比，本发明的制备方法为连续流动型反应，在微通道反应器中停留的物料少，各反应物料进料比例精确，反应混合充分，可以准确控制反应物料的pH、反应温度和时间，减少杂质产生，能够节省原料，降低成本，大幅缩短了反应时间，安全性高。本发明的制备方法能够连续生产，反应完成后的物料可以直接进入后处理操作，后处理简单，产物的收率95％以上，纯度99％以上，特别适合工业化大规模生产，使化工生产更加经济和环保。
本发明采用的微通道反应器，耐酸碱，可以进行各模块的组装、拆卸方便，且能够根据实际需要进行调整。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明氧化制备2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
微通道反应器型号：WH-IND-152，玻璃微反应器。
(1)制备物料A溶液：将质量浓度为12％NaClO水溶液166.9g(0.269mol，摩尔比 1:1.4)，加入水233.7g进行搅拌稀释制备质量浓度为5％NaClO水溶液，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，再降温至10℃以下，加入1N盐酸(51mL)调节pH至9.15，加入碳酸氢钠固体8.70g调pH至8.61，溶液总体积423mL，低温放置，于2小时内使用。
(2)制备物料B溶液：将2,3,5-三苄氧基-D-核糖80.7g(0.192mol)用400ml二氯甲烷溶解，加入0.40gTEMPO(0.5％)，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用。
(3)制备物料C溶液：将KBr 4.1g加水82mL(1:20g/ml)，搅拌溶解，置于原料罐 C(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，低温放置待用。
(4)将硫代硫酸钠16.7克用水250毫升溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌。
(5)打开原料罐底部的阀门，通过数显注射泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，设定8～10分钟加料完毕，以8分钟为例，通过计数泵设置原料罐A流速53ml/min，原料罐B流速58ml/min，原料罐C流速 10ml/min，将三股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应80s，外部通过冰水换热器控制微通道反应器的温度为0～10℃，调整压力为0.15～0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应。淬灭反应后的物料通入中转反应釜静置分液。有机相用5％浓度的硫代硫酸钠100毫升搅拌洗涤2分钟，分液，有机相浓缩。加入无水乙醇200毫升加热溶解，缓慢降温到5℃以下，搅拌1小时，抽滤，真空干燥至恒重，得2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯固体76.3g，收率为95.0％，高效液相色谱测定纯度为99.75％。
实施例2：
微通道反应器型号：WH-IND-152，玻璃微反应器。
(1)制备物料A溶液：将质量浓度为12％NaClO水溶液66.4g(0.107mol，摩尔比 1:1.8)，加入水93.0g进行搅拌稀释制备质量浓度为5％NaClO水溶液，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，再降温至10℃以下，加入4N盐酸(20mL)调节pH至8.97，加入碳酸氢钠固体6.9g调pH至8.55，溶液总体积170mL，低温放置，于2小时内使用；
(2)制备物料B溶液：将2,3,5-三苄氧基-D-核糖80.7g(0.0595mol)用150ml甲苯溶解，加入0.03g 4-羟基TEMPO(0.12％)，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(3)制备物料C溶液：将KBr 3.7g加水80mL(1:22g/ml)，搅拌溶解，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，低温放置待用；
(4)将硫代硫酸钠16.7克用水250毫升溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌；
(5)打开原料罐底部的阀门，通过数显注射泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，设定8～10分钟加料完毕，通过计数泵设置原料罐A流速15ml/min，原料罐B流速20ml/min，原料罐C流速8ml/min，将三股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应 95s，外部通过冷水换热器控制微通道反应器的温度5～15℃，调整压力为0.15～0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应。淬灭反应后的物料通入中转反应釜静置分液。有机相用3％浓度的硫代硫酸钠80毫升搅拌洗涤2分钟，再用 80毫升饱和食盐水洗涤一次后，分液，有机相浓缩。加入无水乙醇80毫升加热溶解，缓慢降温到5℃以下，搅拌1小时，抽滤，真空干燥至恒重，得2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4- 内酯固体24.2g，收率为97.2％，高效液相色谱测定纯度为99.71％。
实施例3：
微通道反应器型号：WH-LAB-SS2101。
(1)制备物料A溶液：将质量浓度为12％NaClO水溶液107.2g(0.172mol，摩尔比 1:2.2)，加入水150g进行搅拌稀释制备质量浓度为5％NaClO水溶液，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，再降温至10℃以下，加入1N盐酸(29mL)调节pH至8.97，加入碳酸氢钠固体3.1g调pH8.75，溶液总体积263mL，低温放置，于2小时内使用；
(2)制备物料B溶液：将2,3,5-三苄氧基-D-核糖33g(0.0785mol)用300ml二氯甲烷溶解，加入0.02gTEMPO(0.06％)，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(3)制备物料C溶液：将KBr 3.3g加水260mL(1:79g/ml)，搅拌溶解，置于原料罐C(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，低温放置待用；
(4)将硫代硫酸钠16.7克用水250毫升溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌；
(5)打开原料罐底部的阀门，通过数显注射泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，设定5分钟加料完毕，通过计数泵设置原料罐A流速50ml/min，原料罐B流速65ml/min，原料罐C流速52ml/min，将三股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应15s，外部通过水换热器控制微通道反应器的温度10～15℃，调整压力为0.15～0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应。淬灭反应后的物料通入中转反应釜静置分液。有机相用3％浓度的硫代硫酸钠80毫升搅拌洗涤2分钟，再用80毫升饱和食盐水洗涤一次后，分液，有机相浓缩。加入无水乙醇80毫升加热溶解，缓慢降温到5℃以下，搅拌1小时，抽滤，真空干燥至恒重，得2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯固体31.7g，收率为97.2％，高效液相色谱测定纯度为99.77％。
实施例4：
微通道反应器型号：WH-LAB-SS2101。
(1)制备物料A溶液：将质量浓度为12％NaClO水溶液95.3g(0.154mol，摩尔比 1:2.0)，加入水133.5g进行搅拌稀释制备质量浓度为5％NaClO水溶液，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，再降温至10℃以下，避光条件下加入5N盐酸(40mL)，加入磷酸氢二钠固体2.1g调pH8.49，溶液总体积250mL，低温放置，于2小时内使用；
(2)制备物料B溶液：将2,3,5-三苄氧基-D-核糖32.3g(0.077mol)用130ml甲苯溶解，加入0.04g 4-羟基TEMPO(0.12％)，置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(3)制备物料C溶液：将KBr 3.2g加水38mL(1:12g/ml)，搅拌溶解，置于原料罐 C(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，低温放置待用；
(4)将硫代硫酸钠16.7克用水250毫升溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌；
(5)打开原料罐底部的阀门，通过数显注射泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，设定10分钟加料完毕，通过计数泵设置原料罐A流速25ml/min，原料罐B流速16ml/min，原料罐C流速4ml/min，将三股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应 103s，外部通过水换热器控制微通道反应器的温度10～15℃，调整压力为0.1～0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应。淬灭反应后的物料通入中转反应釜静置分液。有机相用3％浓度的硫代硫酸钠80毫升搅拌洗涤2分钟，再用80 毫升饱和食盐水洗涤一次后，分液，有机相浓缩。加入无水乙醇80毫升加热溶解，缓慢降温到5℃以下，搅拌1小时，抽滤，真空干燥至恒重，得2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4- 内酯固体30.55g，收率为95％，高效液相色谱测定纯度为99.6％。
对比例1：
微通道反应器型号：WH-IND-152，玻璃微反应器。
(1)制备物料A溶液：将质量浓度为12％NaClO水溶液95.3g(0.154mol，摩尔比 1:2.0)，加入水100g进行搅拌稀释制备质量浓度为5.9％NaClO水溶液，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，在10℃以下，加入1N盐酸(27mL) 调节pH至8.78，加入碳酸氢钠固体1.1g调pH8.49，溶液总体积235mL，低温放置待用；
(2)制备物料B溶液：将2,3,5-三苄氧基-D-核糖32.3g(0.077mol)用130ml甲苯溶解，加入0.04gTEMPO(0.12％)，搅拌溶解后低温放置待用；
(3)制备物料C溶液：将KBr 3.2g加水38mL(1:12g/ml)，搅拌溶解，置于原料罐 C(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，低温放置待用；
(4)将硫代硫酸钠16.7克用水250毫升溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌；
(5)打开原料罐底部的阀门，通过数显注射泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，设定10分钟加料完毕，通过计数泵设置原料罐A流速47ml/min，原料罐B流速32ml/min，原料罐C流速8ml/min，将三股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应 103s，外部通过水换热器控制微通道反应器的温度0～15℃，调整压力为0.1～0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应。将淬灭反应后的混合溶液进行分液，直接进行取样检测，HPLC检测结果：原料2,3,5-三苄氧基-D-核糖剩余44.8％。
对比例2：
微通道反应器型号：WH-LAB-SS2101。
(1)制备物料A溶液：将质量浓度为12％NaClO水溶液95.3g(0.154mol，摩尔比 1:2.0)，加入水110g进行搅拌稀释制备质量浓度为5.6％NaClO水溶液，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，在10℃以下，加入3N盐酸 (15mL)，加入碳酸氢钠固体5.1g、KBr 4.2g，低温放置待用；
(2)制备物料B溶液：将2,3,5-三苄氧基-D-核糖32.3g(0.077mol)用130ml甲苯溶解，加入0.04gTEMPO(0.12％)，搅拌溶解后低温放置待用；
(3)将硫代硫酸钠16.7克用水250毫升溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌；
(4)打开原料罐底部的阀门，通过柱塞泵分别输送原料罐A中物料A溶液和原料罐B中物料B溶液，设定10分钟加料完毕，通过计数泵设置原料罐A流速21ml/min，原料罐B流速16ml/min，将两股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应143s，外部通过水换热器控制微通道反应器的温度0～25℃，调整压力为0.1～0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应。将淬灭反应后的混合溶液进行分液，直接进行取样检测，HPLC检测结果：原料2,3,5- 三苄氧基-D-核糖剩余59.8％。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (4)

1.一种连续流微通道反应器中制备瑞舒伐他汀中间体的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
其中，微通道反应器型号：WH-IND-152，玻璃微反应器；
（1）制备物料A溶液：将质量浓度为12% NaClO水溶液166.9g，加入水233.7g进行搅拌稀释制备质量浓度为5% NaClO水溶液，置于原料罐A中，再降温至10℃以下，加入1N盐酸51mL调节pH至9.15，加入碳酸氢钠固体8.70g调pH至8.61，溶液总体积423mL，低温放置，于2小时内使用；
（2）制备物料B溶液：将2,3,5-三苄氧基-D-核糖80.7g用400ml二氯甲烷溶解，加入0.40gTEMPO，置于原料罐B中，搅拌溶解后低温放置待用；
（3）制备物料C溶液：将KBr 4.1g加水82mL，搅拌溶解，置于原料罐C中，低温放置待用；
（4）将硫代硫酸钠16.7克用水250毫升溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌；
（5）打开原料罐底部的阀门，通过数显注射泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，设定8~10分钟加料完毕，以8分钟为例，通过计数泵设置原料罐A流速53ml/min，原料罐B流速58ml/min，原料罐C流速10ml/min，将三股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应80s，外部通过冰水换热器控制微通道反应器的温度为0~10℃，调整压力为0.15~0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应；淬灭反应后的物料通入中转反应釜静置分液；有机相用5%浓度的硫代硫酸钠100毫升搅拌洗涤2分钟，分液，有机相浓缩；加入无水乙醇200毫升加热溶解，缓慢降温到5℃以下，搅拌1小时，抽滤，真空干燥至恒重，得2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯固体76.3g，收率为95.0%，高效液相色谱测定纯度为99.75%。
2.一种连续流微通道反应器中制备瑞舒伐他汀中间体的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
其中，微通道反应器型号：WH-IND-152，玻璃微反应器；
（1）制备物料A溶液：将质量浓度为12% NaClO水溶液66.4g，加入水93.0g进行搅拌稀释制备质量浓度为5% NaClO水溶液，置于原料罐A中，再降温至10℃以下，加入4N盐酸20mL调节pH至8.97，加入碳酸氢钠固体6.9g调pH至8.55，溶液总体积170mL，低温放置，于2小时内使用；
（2）制备物料B溶液：将2,3,5-三苄氧基-D-核糖80.7g用150ml甲苯溶解，加入0.03g 4-羟基TEMPO，置于原料罐B中，搅拌溶解后低温放置待用；
（3）制备物料C溶液：将KBr 3.7g加水80mL，搅拌溶解，置于原料罐C中，低温放置待用；
（4）将硫代硫酸钠16.7克用水250毫升溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌；
（5）打开原料罐底部的阀门，通过数显注射泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，设定8~10分钟加料完毕，通过计数泵设置原料罐A流速15ml/min，原料罐B流速20ml/min，原料罐C流速8ml/min，将三股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应95s，外部通过冷水换热器控制微通道反应器的温度5~15℃，调整压力为0.15~0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应；淬灭反应后的物料通入中转反应釜静置分液；有机相用3%浓度的硫代硫酸钠80毫升搅拌洗涤2分钟，再用80毫升饱和食盐水洗涤一次后，分液，有机相浓缩；加入无水乙醇80毫升加热溶解，缓慢降温到5℃以下，搅拌1小时，抽滤，真空干燥至恒重，得2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯固体24.2g，收率为97.2%，高效液相色谱测定纯度为99.71%。
3.一种连续流微通道反应器中制备瑞舒伐他汀中间体的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
其中，微通道反应器型号：WH-LAB-SS2101；
（1）制备物料A溶液：将质量浓度为12% NaClO水溶液107.2g，加入水150g进行搅拌稀释制备质量浓度为5% NaClO水溶液，置于原料罐A中，再降温至10℃以下，加入1N盐酸29mL调节pH至8.97，加入碳酸氢钠固体3.1g调pH8.75，溶液总体积263mL，低温放置，于2小时内使用；
（2）制备物料B溶液：将2,3,5-三苄氧基-D-核糖33g用300ml二氯甲烷溶解，加入0.02gTEMPO，置于原料罐B中，搅拌溶解后低温放置待用；
（3）制备物料C溶液：将KBr 3.3g加水260mL，搅拌溶解，置于原料罐C中，低温放置待用；
（4）将硫代硫酸钠16.7克用水250毫升溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌；
（5）打开原料罐底部的阀门，通过数显注射泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，设定5分钟加料完毕，通过计数泵设置原料罐A流速50ml/min，原料罐B流速65ml/min，原料罐C流速52ml/min，将三股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应15s，外部通过水换热器控制微通道反应器的温度10~15℃，调整压力为0.15~0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应；淬灭反应后的物料通入中转反应釜静置分液；有机相用3%浓度的硫代硫酸钠80毫升搅拌洗涤2分钟，再用80毫升饱和食盐水洗涤一次后，分液，有机相浓缩；加入无水乙醇80毫升加热溶解，缓慢降温到5℃以下，搅拌1小时，抽滤，真空干燥至恒重，得2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯固体31.7g，收率为97.2%，高效液相色谱测定纯度为99.77%。
4.一种连续流微通道反应器中制备瑞舒伐他汀中间体的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
其中，微通道反应器型号：WH-LAB-SS2101；
（1）制备物料A溶液：将质量浓度为12% NaClO水溶液95.3g，加入水133.5g进行搅拌稀释制备质量浓度为5% NaClO水溶液，置于原料罐A中，再降温至10℃以下，避光条件下加入5N盐酸40mL，加入磷酸氢二钠固体2.1g调pH8.49，溶液总体积250mL，低温放置，于2小时内使用；
（2）制备物料B溶液：将2,3,5-三苄氧基-D-核糖32.3g用130ml甲苯溶解，加入0.04g 4-羟基TEMPO，置于原料罐B中，搅拌溶解后低温放置待用；
（3）制备物料C溶液：将KBr 3.2g加水38mL，搅拌溶解，置于原料罐C中，低温放置待用；
（4）将硫代硫酸钠16.7克用水250毫升溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌；
（5）打开原料罐底部的阀门，通过数显注射泵分别输送原料罐A中物料A溶液、原料罐B中物料B溶液和原料罐C中物料C溶液，设定10分钟加料完毕，通过计数泵设置原料罐A流速25ml/min，原料罐B流速16ml/min，原料罐C流速4ml/min，将三股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应103s，外部通过水换热器控制微通道反应器的温度10~15℃，调整压力为0.1~0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应；淬灭反应后的物料通入中转反应釜静置分液；有机相用3%浓度的硫代硫酸钠80毫升搅拌洗涤2分钟，再用80毫升饱和食盐水洗涤一次后，分液，有机相浓缩；加入无水乙醇80毫升加热溶解，缓慢降温到5℃以下，搅拌1小时，抽滤，真空干燥至恒重，得2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯固体30.55g，收率为95%，高效液相色谱测定纯度为99.6%。
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