CN114773272A - 一种利用微反应装置连续生产奥硝唑的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种利用微反应装置连续生产奥硝唑的方法，微通道反应装置包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、第四进料泵、第一微反应器、第二微反应器和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵通过管道以并联的方式连接到第一微反应器上，第三进料泵和第四进料泵通过管道以并联的方式连接到第二微反应器上，第一微反应器与第二微反应器串联，第二微反应器与分液器串联，所述的连接均通过管道连接。奥硝唑的连续生产是连续将均相溶液A和均相溶液B分别通过第一进料泵和第二进料泵依次引入第一微反应器中反应，将反应后的均相溶液C和氢氧化钠溶液分别通过第三进料泵和第四进料泵同时泵入第二微反应器中，将第二微反应器的流出液分液，经减压浓缩后即得奥硝唑粗品。

Description

一种利用微反应装置连续生产奥硝唑的方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及到一种利用微反应装置连续生产奥硝唑的方法。

背景技术

奥硝唑(omidazole)，化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是一种5-硝基咪唑类抗生素，是继甲硝唑(metronidazole)、替硝唑(tinidazole)后，于1977 年由瑞士罗氏公司首次在德国上市的抗厌氧菌和抗滴虫药物，自1977年在德国上市以来，在国内外迅速得到应用。目前已成为中国临床上使用的抗厌氧菌和抗滴虫一线药物。结构式如下式表示：

研究证实，奥硝唑发挥抗微生物作用的机理是通过其分子结构中的硝基，在无氧环境中被还原成氨基，或形成自由基，这种自由基可与细胞内的蛋白质 /DNA等成分相互作用，从而导致微生物死亡。奥硝唑原药和中间代谢物均有活性，作用于厌氧菌、阿米巴虫、贾第虫和毛滴虫细胞的DNA，使其螺旋结构断裂或阻断其转录。

目前奥硝唑原料药的合成主要有以下几条路线：(1)以三氯化铝为催化剂，将2-甲基-5-硝基咪唑和环氧氯丙烷低温(＜5℃)反应获得奥硝唑，该法消耗大量三氯化铝，且后处理麻烦，产生大量废渣，对环境污染严重；(2)以三氟化硼为催化剂，将2-甲基-5-硝基咪唑和环氧氯丙烷低温(0℃左右)反应得到奥硝唑，但三氟化硼较昂贵，生产成本较高；(3)以2-甲基-5-硝基咪唑和二(3-氯-2-羟丙基) 硫酸酯为原料，在浓盐酸作用下开环后得到奥硝唑，但二(3-氯-2-羟丙基)硫酸酯中间体价格昂贵，生产成本较高。

发明内容

有鉴于此，有必要针对的问题，提供一种利用微反应装置连续生产奥硝唑的方法。本案的技术方案为：

第一方面，本发明提供一种微通道反应装置，包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、第四进料泵、第一微反应器、第二微反应器和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵通过管道以并联的方式连接到第一微反应器上，第三进料泵和第四进料泵通过管道以并联的方式连接到第二微反应器上，第一微反应器与第二微反应器串联，第二微反应器与分液器串联，所述的连接均通过管道连接。

进一步地，所述第一进料泵、所述第二进料泵和所述第四进料泵分别与第一原料罐、第二原料罐和第三原料罐连接。

第二方面，本发明提供一种奥硝唑连续生产上的方法，是采用上述微通道反应装置，其合成路线如下所示：

生产步骤如下：

(1)将2-甲基-5-硝基咪唑溶于甲酸和浓硫酸的混合溶剂中，得到均相溶液A；

(2)将环氧氯丙烷溶于二氯甲烷中，得到均相溶液B；

(3)将步骤(1)制得的均相溶液A和步骤(2)制得的均相溶液B分别通过第一进料泵和第二进料泵同时泵入第一微反应器中，得到溶液C；

(4)将步骤(3)反应后的均相溶液C和氢氧化钠溶液分别通过第三进料泵和第四进料泵同时泵入第二微反应器中；

(5)将第二微反应器的流出液分液，收集下层有机相溶液，经减压浓缩后即得奥硝唑粗品。

进一步地，所述均相溶液A中浓硫酸与甲酸的比例为1：(35～40)，所述2- 甲基-5-硝基咪唑的浓度为0.16～0.52g/mL；

进一步地，所述均相溶液B中环氧氯丙烷的浓度为0.09～0.42g/mL；

进一步地，所述2-甲基-5-硝基咪唑：环氧氯丙烷的反应摩尔比为1： (1.1～1.5)；

进一步地，所述均相溶液A泵入微通道反应装置中的微混合器的流速为 0.25～0.56mL/min；均相溶液B泵入微通道反应装置中的微混合器的流速为 0.10～0.25mL/min；且在微反应器中，反应温度为0～10℃，反应停留时间为 20～30min；

进一步地，所述均相溶液D泵入微通道反应装置中的第二微反应器的流速为0.18～0.36mL/min；均相溶液C泵入微通道反应装置中的第二微反应器的流速为0.15～0.25mL/min；且在第二微反应器中，反应温度为0～20℃，反应停留时间为10～22min；

进一步地，所述奥硝唑粗品的精制提纯方法为：取分液器下层有机相，旋蒸浓缩后得到粗品，在乙醇、水的混合溶剂中，加热到60～65℃溶解后，降温至 0～10℃，冷却析晶，过滤，干燥得到奥硝唑精品。

本发明提供的奥硝唑生产方法工艺简单、可连续生产，具有较高的操作安全性以及较高的选择性，反应体积小、反应时间短，对设备腐蚀较小；同时，利用微通道反应器的高效热传质能力以及易于直接放大的特征，转化率较高，在92％以上，产品质量好、能耗低，减少了副反应，大幅降低了生产成本，特别是避免了潜在致癌毒性物质环氧氯丙烷与人的直接接触，在第二微反应器中的碱化反应简化了传统的分液操作，并将过量的环氧氯丙烷分解，避免了其对操作人员健康的损害，整体工艺绿色环保，具有很好的工业化应用前景，是一种绿色环保高效的合成奥硝唑的方法。

附图说明

图1为本发明微反应装置的结构示意图，其中，1、第一原料罐，2、第二原料罐；3、第三原料罐；4、第一进料泵；5、第二进料泵；6、第三进料泵；7、第四进料泵；8、第一微反应器；9、第二微反应器；10、分液器。

图2为本发明实施例1制备的奥硝唑粗品的液相色谱图。

图3为本发明实施例2制备的奥硝唑粗品的液相色谱图。

图4为本发明实施例3制备的奥硝唑粗品的液相色谱图。

图5为本发明实施例4制备的奥硝唑粗品的液相色谱图。

图6为本发明实施例5制备的奥硝唑粗品的液相色谱图。

图7为本发明实施例6制备的奥硝唑粗品的液相色谱图。

图8为本发明实施例7制备的奥硝唑粗品的液相色谱图。

图9为本发明实施例8制备的奥硝唑粗品的液相色谱图。

图10为本发明对比例1获得的奥硝唑粗品的液相色谱图。

图11为本发明对比例2获得的奥硝唑粗品的液相色谱图。

图12为本发明对比例3获得的奥硝唑粗品的液相色谱图。

图13为本发明对比例4获得的奥硝唑粗品的液相色谱图。

具体实施方式

本发明具体实施例采用的小试和小试放大微通道反应装置中各部件的型号为：

第一、二、三、四进料泵购自于南北仪器有限公司，型号为NB-TYD02-01；微反应器材质为碳化硅,购自于昆山复希工程技术有限公司，内径为0.5～1mm, 管道材质为聚四氟乙烯。实验中用到的试剂都为AR级,均购自天津市永大化学试剂有限公司。

本发明具体实施例采用的小试和中试放大微通道反应装置结构相同，规格不同，小试试验的的管道内径为0.5～1mm，第一微反应器体积为5～25mL，第二微反应器的体积为25～50mL。如图1所示，微通道反应装置包括第一进料泵4、第二进料泵5、第三进料泵6、第四进料泵7、第一微反应器8、第二微反应器9 和分液器10；其中，所述第一进料泵4和所述第二进料泵5通过管道以并联方式连接到所述第一微反应器8上，所述第一微反应器8依次与所述第三进料泵4 和第二微反应器9串联，所述第四进料泵7与所述第三进料泵6以并联方式连接到所述第二微反应器9上，所述第二微反应器9与所述分液器10串联，所述的连接均为通过管道连接。所述第一进料泵4、所述第二进料泵5和所述第四进料泵7分别与第一原料罐1、第二原料罐2和第三原料罐3连接。

在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明，以帮助本领域的技术人员对本发明的发明构思、技术方案有更完整、准确和深入的理解，本发明的保护范围包括但不限于以下实施例，在不偏离本申请的精神和范围的前提下任何对本发明的技术方案的细节和形式所做出的修改均落入本发明的保护范围内。

以下具体案例中，转化率的计算方法为：转化率＝发生反应的反应物/总的反应物×100％。发生反应的反应物是通过HPLC数据计算2-甲基-5-硝基咪唑的转化率。即通过奥硝唑粗品的质量反向计算出参与反应的2-甲基-5-硝基咪唑的质量，再转换为摩尔量，从而计算出转化率。奥硝唑粗品的质量由[干品质量× HPLC纯度％]近似计算。

实施例1

本实施例提供一种奥硝唑连续生产的方法，为小试实验，包括以下步骤：

第一批次的制备：称取0.80g 2-甲基-5-硝基咪唑，用浓硫酸：甲酸质量比＝1： 35的混合溶剂稀释到5ml，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液A。称取环氧氯丙烷0.59g，溶解在6ml二氯甲烷中，室温下搅拌均匀制成均相溶液B。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.24mL/min和0.20ml/min的流速泵入内径为 1mm的第一微反应器中，该反应器体积为20mL，反应温度控制在10℃，反应停留时间为20min；称取5.20g氢氧化钠，用10ml纯化水溶解后制成均相溶液 C，均相溶液C和第一微反应器流出液分别以0.20mL/min和0.18ml/min的流速泵入内径为1mm的第二微反应器中，该反应器体积为45mL。反应温度控制在 10℃，反应停留时间为15min。第二微反应器出料后通入分液器，收集下层有机相经减压浓缩干溶剂后得到产物奥硝唑粗品1.29g；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为92.6％，并且HPLC检测的纯度为99.251％，如图2所示。在将第一批次的均相溶液C和微反应器1流出液引入微混合器的同时将第二批次的均相溶液A和均相溶液B引入微型反应器1中，以实现奥硝唑连续生产过程。实施例1～8的连续生产过程相同，这里只详细介绍每个实施例的第一次批次奥硝唑生产过程。

实施例2

本实施例提供一种奥硝唑连续生产的方法，为小试实验，包括以下步骤：

称取1.50g 2-甲基-5-硝基咪唑，用硫酸：甲酸质量比＝1：35的混合溶剂稀释到5ml，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液A。称取环氧氯丙烷1.63g，溶解在6ml二氯甲烷中，室温下搅拌均匀制成均相溶液B。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.24mL/min和0.20ml/min的流速泵入内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为20mL，反应温度控制在10℃，反应停留时间为20min；称取5.20g氢氧化钠，用15ml纯化水溶解后制成均相溶液C，均相溶液C和第一微反应器流出液D分别以0.20mL/min和0.18ml/min的流速泵入内径为1mm的第二微反应器中，该反应器体积为45mL。反应温度控制在10℃，反应停留时间为15min。第二微反应器出料后通入分液器，收集下层有机相经减压浓缩干溶剂后得到产物奥硝唑粗品2.45g；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为 93.8％。并且HPLC检测的纯度为99.162％，如图3所示。

实施例3

本实施例提供一种奥硝唑连续生产的方法，为小试实验，包括以下步骤：

称取1.50g 2-甲基-5-硝基咪唑，用硫酸：甲酸质量比＝1：38的混合溶剂稀释到5ml，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液A。称取环氧氯丙烷1.63g，溶解在6ml二氯甲烷中，室温下搅拌均匀制成均相溶液B。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.24mL/min和0.20ml/min的流速泵入内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为20mL，反应温度控制在10℃，反应停留时间为20min；称取5.20g氢氧化钠，用10ml纯化水溶解后制成均相溶液C，均相溶液C和第一微反应器流出液分别以0.20mL/min和0.18ml/min的流速泵入内径为1mm的第二微反应器中，该反应器体积为45mL。反应温度控制在10℃，反应停留时间为15min。第二微反应器出料后通入分液器，收集下层有机相经减压浓缩干溶剂后得到产物奥硝唑粗品2.44g；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为93.2％。并且HPLC检测的纯度为99.183％，如图4所示。

实施例4

本实施例提供一种奥硝唑连续生产的方法，为小试实验，包括以下步骤：

称取1.50g 2-甲基-5-硝基咪唑，用硫酸：甲酸质量比＝1：38的混合溶剂稀释到5ml，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液A。称取环氧氯丙烷1.63g，溶解在6ml二氯甲烷中，室温下搅拌均匀制成均相溶液B。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.24mL/min和0.20ml/min的流速泵入内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为20mL，反应温度控制在10℃，反应停留时间为20min；称取5.20g氢氧化钠，用10ml纯化水溶解后制成均相溶液C，均相溶液C和第一微反应器流出液分别以0.20mL/min和0.18ml/min的流速泵入内径为1mm的第二微反应器中，该反应器体积为45mL。反应温度控制在10℃，反应停留时间为15min。第二微反应器出料后通入分液器，收集下层有机相经减压浓缩干溶剂后得到产物奥硝唑粗品2.44g；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为93.2％。并且HPLC检测的纯度为99.186％，如图5所示。

实施例5

本实施例提供一种奥硝唑连续生产的方法，为小试实验，包括以下步骤：

称取1.50g 2-甲基-5-硝基咪唑，用硫酸：甲酸质量比＝1：38的混合溶剂稀释到5ml，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液A。称取环氧氯丙烷1.63g，溶解在6ml二氯甲烷中，室温下搅拌均匀制成均相溶液B。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.24mL/min和0.25ml/min的流速泵入内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为20mL，反应温度控制在5℃，反应停留时间为20min；称取5.20g氢氧化钠，用10ml纯化水溶解后制成均相溶液C，均相溶液C和第一微反应器流出液分别以0.20mL/min和0.18ml/min的流速泵入内径为1mm的第二微反应器中，该反应器体积为45mL。反应温度控制在10℃，反应停留时间为15min。第二微反应器出料后通入分液器，收集下层有机相经减压浓缩干溶剂后得到产物奥硝唑粗品2.45g；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为93.9％。并且HPLC检测的纯度为99.362％，如图6所示。

实施例6

本实施例提供一种奥硝唑连续生产的方法，为小试实验，包括以下步骤：

称取1.50g 2-甲基-5-硝基咪唑，用硫酸：甲酸质量比＝1：40的混合溶剂稀释到5ml，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液A。称取环氧氯丙烷1.63g，溶解在2.5ml二氯甲烷中，室温下搅拌均匀制成均相溶液B。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.24mL/min和0.25ml/min的流速泵入内径为1mm的微反应器中，该反应器体积为20mL，反应温度控制在5℃，反应停留时间为20min；称取5.20g氢氧化钠，用10ml纯化水溶解后制成均相溶液C，均相溶液C和第一微反应器流出液分别以0.20mL/min和0.18ml/min的流速泵入内径为1mm的第二微反应器中，该反应器体积为45mL。反应温度控制在10℃，反应停留时间为15min。第二微反应器出料后通入分液器，收集下层有机相经减压浓缩干溶剂后得到产物奥硝唑粗品2.48g；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为94.8％。并且HPLC检测的纯度为99.132％，如图7所示。

实施例7

本实施例提供一种奥硝唑连续生产的方法，为中试实验，包括以下步骤：

称取24g 2-甲基-5-硝基咪唑，用浓硫酸：甲酸质量比＝1：35的混合溶剂稀释到120ml，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液A。称取环氧氯丙烷18.3g，溶解在60ml二氯甲烷中，室温下搅拌均匀制成均相溶液B。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.48mL/min和0.25ml/min的流速泵入第一微反应器中，该反应器体积为500mL，反应温度控制在10℃，反应停留时间为25min；称取157g氢氧化钠，用300ml纯化水溶解后制成均相溶液C，均相溶液C以0.20mL/min的流速泵入第二微反应器中。该反应器体积为1000mL，反应温度控制在10℃，反应停留时间为20min。第二微反应器出料后通入分液器，收集下层有机相经减压浓缩干溶剂后得到产物奥硝唑粗品38.72g；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为92.5％。并且HPLC检测的纯度为99.068％，如图8所示。

实施例8

本实施例提供一种奥硝唑连续生产的方法，为中试实验，包括以下步骤：

称取24g 2-甲基-5-硝基咪唑，用浓硫酸：甲酸质量比＝1：35的混合溶剂稀释到120ml，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液A。称取环氧氯丙烷18.3g，溶解在60ml二氯甲烷中，室温下搅拌均匀制成均相溶液B。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.48mL/min和0.25ml/min的流速泵入第一微反应器中，该反应器体积为500mL，反应温度控制在0℃，反应停留时间为25min；称取157g氢氧化钠，用300ml纯化水溶解后制成均相溶液C，均相溶液C以0.20mL/min的流速泵入第二微反应器中。该反应器体积为1000mL，反应温度控制在5℃，反应停留时间为25min。第二微反应器出料后通入分液器，收集下层有机相经减压浓缩干溶剂后得到产物奥硝唑粗品38.90g；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为92.9％。并且HPLC检测的纯度为99.039％，如图9所示。

对比例1

本对比例提供一种现有报道的制备奥硝唑的方法，具体如下：

称取4.50g 2-甲基-5-硝基咪唑，用硫酸：甲酸质量比＝1：40的混合溶剂30ml 搅拌溶解，控温-5℃～5℃，将环氧氯丙烷溶液(称取环氧氯丙烷5.08g，溶解在 25ml二氯甲烷中)滴加到反应液中，滴加完毕后，升温到室温反应5h，HPLC 检测2-甲基-5-硝基咪唑消失后停止反应。控温0～20℃，滴加3N的氢氧化钠溶液，待溶液pH调节为6～7时，停止滴加碱液。分液，收集下层有机相经减压浓缩干溶剂后得到产物奥硝唑粗品6.96g；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为80.2％。并且HPLC检测的纯度为89.649％，如图10所示。

在采用微通道反应器进行奥硝唑合成的初期，本发明对微通道反应的方式进行了多次探索试验，具体如下：

对比例2

本对比例提供一种利用微通道反应装置及其在奥硝唑连续生产上的应用，只采用一个微反应器作为反应容器，具体如下：

称取0.80g 2-甲基-5-硝基咪唑，用浓硫酸：甲酸质量比＝1：35的混合溶剂稀释到5ml，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液A。称取环氧氯丙烷0.59g，溶解在6ml二氯甲烷中，室温下搅拌均匀制成均相溶液B。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.24mL/min和0.36ml/min的流速泵入内径为1mm的微反应器中，该反应器体积为45mL，反应温度控制在10℃，反应停留时间为20min；称取5.20g氢氧化钠，用10ml纯化水溶解后制成均相溶液C，均相溶液C以 0.20mL/min的流速泵入微反应器中。反应温度控制在10℃，反应停留时间为15min。微反应器出料后通入分液器，收集下层有机相经减压浓缩干溶剂后得到产物奥硝唑粗品1.27g；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为87.9％。并且 HPLC检测的纯度为95.649％，如图11所示。

对比例3

本对比例提供一种利用微通道反应装置及其在奥硝唑连续生产上的应用，采用2个微反应器和一个微混合器作为反应容器，具体如下：

称取0.80g 2-甲基-5-硝基咪唑，用浓硫酸：甲酸质量比＝1：35的混合溶剂稀释到5ml，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液A。称取环氧氯丙烷0.59g，溶解在6ml二氯甲烷中，室温下搅拌均匀制成均相溶液B。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.24mL/min和0.36ml/min的流速泵入内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为20mL，反应温度控制在10℃，反应停留时间为20min；称取5.20g氢氧化钠，用10ml纯化水溶解后制成均相溶液C，均相溶液C和第一微反应器流出液分别以0.20mL/min和0.18ml/min的流速泵入内径为1mm的微混合器中，再进入第二微反应器中，该反应器体积为45mL。反应温度控制在 10℃，反应停留时间为15min。第二微反应器出料后通入分液器，收集下层有机相经减压浓缩干溶剂后得到产物奥硝唑粗品1.21g；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为86.5％。并且HPLC检测的纯度为98.872％，如图12所示。

对比例4

本对比例提供一种利用微通道反应装置及其在奥硝唑连续生产上的应用，采用一个微反应器和一个微混合器作为反应容器，具体如下：

称取0.80g 2-甲基-5-硝基咪唑，用浓硫酸：甲酸质量比＝1：35的混合溶剂稀释到5ml，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液A。称取环氧氯丙烷0.59g，溶解在6ml二氯甲烷中，室温下搅拌均匀制成均相溶液B。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.24mL/min和0.36ml/min的流速泵入内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为45mL，反应温度控制在10℃，反应停留时间为20min；称取5.20g氢氧化钠，用10ml纯化水溶解后制成均相溶液C，均相溶液C和第一微反应器流出液分别以0.20mL/min和0.18ml/min的流速泵入内径为1mm的微混合器中，再进入第一微反应器中。反应温度控制在10℃，反应停留时间为 15min。第一微反应器出料后通入分液器，收集下层有机相经减压浓缩干溶剂后得到产物奥硝唑粗品1.18g；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为84.6％。并且HPLC检测的纯度为98.845％，如图13所示。

对比例5

对比例5还对实施例1获得奥硝唑粗品、市售的奥硝唑产品和对比例1制备的奥硝唑粗品采用以下方法精制，并将精制结果进行了比对。

精制方法：将粗品或市售产品溶解在乙醇、水的混合溶剂中，加热到60℃溶解后，降温至5℃，冷却析晶，过滤，干燥得到奥硝唑精品。最终获得的精制产品的纯度结果如表1所示。

表1精制结果比对

粗品	精制前纯度	精制收率	精制纯度
				实施例1	99.251％	95.6％	99.821％
对比例1	89.649％	82.5％	99.628％
				市售产品	99.132％	89.3％	99.792％

注：本发明采用的市售产品购自湖北某化学科技有限公司的，并且为订购合成产品。

表1的数据表明，本发明提供的奥硝唑生产方法可以简化精制工艺，且精制收率高，得到的成品精制纯度高。

对比例3与本发明都有2个微反应器，因为溶液C是碱性溶液，第一微反应器里面的混合溶液是酸性溶液，将第一微反应器里面的混合溶液和溶液C泵入第二微反应器，反应较平稳且易于控制。对比例4只有一个微反应器，如果将溶液C直接泵入第一微反应器，流速不易控制；对比例3与本发明相比多出一个微混合器，事实证明没有必要增加微混合器，一方面等同于多了一道工序，另一方面泵入微混合器混合后再进入第二微反应器，不利于反应速度的控制和彻底进行，进而导致转化率降低，以及产品纯度降低。

根据实施例1～8及对比例1～4可知，本发明提供的奥硝唑生产方法经过一次精制后可以达到99.9％以上的纯度，精制收率均在90％以上，通过本方法可以大大提高转化率，而对比例1的奥硝唑生产方法只能达到89％以上的纯度，精制收率只有82.5％，损失较大；市售产品的精制收率尽管也能达到99％以上，但精制收率只有89.3％。

综上，本发明提供的奥硝唑生产方法工艺简单、可连续生产，具有较高的操作安全性以及较高的选择性，反应体积小、反应时间短，对设备腐蚀较小；同时，利用微通道反应器的高效热传质能力以及易于直接放大的特征，转化率较高，在92％以上，产品质量好、能耗低，减少了副反应的同时大大提高了奥硝唑村品的纯度，大幅降低了生产成本，特别是避免了潜在致癌毒性物质环氧氯丙烷与人的直接接触，在第二微反应器中的碱化反应简化了传统的分液操作，并将过量的环氧氯丙烷分解，避免了其对操作人员健康的损害，整体工艺绿色环保，具有很好的工业化应用前景，是一种绿色环保高效的合成奥硝唑的方法。

上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要和附图，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要和附图，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。

Claims (10)

1.一种微通道反应装置，其特征在于：包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、第四进料泵、第一微反应器、第二微反应器和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵通过管道以并联的方式连接到第一微反应器上，第三进料泵和第四进料泵通过管道以并联的方式连接到第二微反应器上，第一微反应器与第二微反应器串联，第二微反应器与分液器串联，所述的连接均通过管道连接。

2.根据权利要求1所述的一种微通道反应装置，其特征在于：所述第一进料泵、所述第二进料泵和所述第四进料泵分别与第一原料罐、第二原料罐和第三原料罐连接。

3.一种奥硝唑连续生产上的方法，其特征在于：是采用权利要求1或2所述的微通道反应装置，其合成路线如下所示：

4.根据权利要求3所述的一种奥硝唑连续生产上的方法，其特征在于：生产步骤如下：

(1)将2-甲基-5-硝基咪唑溶于甲酸和浓硫酸的混合溶剂中，得到均相溶液A；

(2)将环氧氯丙烷溶于二氯甲烷中，得到均相溶液B；

(3)将步骤(1)制得的均相溶液A和步骤(2)制得的均相溶液B分别通过第一进料泵和第二进料泵同时泵入第一微反应器中，得到溶液C；

(5)将步骤(3)反应后的均相溶液C和氢氧化钠溶液分别通过第三进料泵和第四进料泵同时泵入第二微反应器中；

(6)将第二微反应器的流出液分液，收集下层有机相溶液，经减压浓缩后即得奥硝唑粗品。

5.根据权利要求4所述的一种奥硝唑连续生产上的方法，其特征在于：所述均相溶液A中浓硫酸与甲酸的比例为1：(35～40)，所述2-甲基-5-硝基咪唑的浓度为0.16～0.52g/mL。

6.根据权利要求4所述的一种奥硝唑连续生产上的方法，其特征在于：所述均相溶液B中环氧氯丙烷的浓度为0.09～0.42g/mL。

7.根据权利要求4所述的一种奥硝唑连续生产上的方法，其特征在于：所述2-甲基-5-硝基咪唑：环氧氯丙烷的反应摩尔比为1：(1.1～1.5)。

8.根据权利要求4所述的一种奥硝唑连续生产上的方法，其特征在于：所述均相溶液A泵入微通道反应装置中的微混合器的流速为0.25～0.56mL/min；均相溶液B泵入微通道反应装置中的微混合器的流速为0.10～0.25mL/min；且在微反应器中，反应温度为0～10℃，反应停留时间为20～30min。

9.根据权利要求4所述的一种奥硝唑连续生产上的方法，其特征在于：所述均相溶液D泵入微通道反应装置中的第二微反应器的流速为0.18～0.36mL/min；均相溶液C泵入微通道反应装置中的第二微反应器的流速为0.15～0.25mL/min；且在第二微反应器中，反应温度为0～20℃，反应停留时间为10～22min。

10.根据权利要求4所述的一种奥硝唑连续生产上的方法，其特征在于：所述奥硝唑粗品的精制提纯方法为：取分液器下层有机相，旋蒸浓缩后得到粗品，在乙醇、水的混合溶剂中，加热到60～65℃溶解后，降温至0～10℃，冷却析晶，过滤，干燥得到奥硝唑精品。

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