CN113603582A - 一种采用微通道连续流反应器制备d-(+)-2-氯丙酰氯的方法 - Google Patents
一种采用微通道连续流反应器制备d-(+)-2-氯丙酰氯的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明适用于有机中间体制备工艺技术领域，提供了一种采用微通道连续流反应器制备D‑(+)‑2‑氯丙酰氯的方法，将L‑乳酸、催化剂2,6‑二叔丁基吡啶溶于二氯甲烷中，得到均相溶液A；将氯化亚砜溶于二氯甲烷中，得到均相溶液B；将均相溶液A和均相溶液B分别同时泵入微通道连续流反应装置中的微混合器；将微通道连续流反应装置中的微混合器的混合溶液通入微反应器；收集微反应器的流出液，经常压蒸馏回收溶剂套用、减压蒸馏后得到光学纯度的D‑(+)‑2‑氯丙酰氯。本发明所使用微通道连续流反应器为全自动化成产，控制精度高，反应过程安全、可控，所得D‑(+)‑2‑氯丙酰氯的收率高、光学纯度高；传质传热性能较好，可连续化大批量制备D‑(+)‑2‑氯丙酰氯，应用前景广。
Description
技术领域
本发明属于有机中间体制备工艺技术领域，尤其涉及一种采用微通道连续流反应器制备D-(+)-2-氯丙酰氯的方法。
背景技术
D-(+)-2-氯丙酰氯是一种重要的化工原料，在医药、农药、新型材料等领域应用广泛。可作为抗炎镇痛药物氯索洛芬钠、治疗特应性皮炎(湿疹)迪高替尼、降压药培哚普利、丙肝药Grazoprevir和多种小肽的合成起始原料。D-(+)-2-氯丙酰氯也是制备肠外营养剂丙氨酰谷氨酰胺的一个重要中间体。
目前D-(+)-2-氯丙酰氯的工业生产依旧是采用传统的釜式机械搅拌间歇反应器，反应传热速率慢，物料混合时存在混合不均匀、局部浓度大、温差大、导致副反应多、产品纯度低、安全不可控；另外，釜式反应器能耗大、三废多，环境不友好。
微通道连续流反应器有着独特结构特点，其传热、传质效率远远高于传统的釜式反应器，不仅能够缩短反应时间，减少场地空间、降低副反应的发生，还可以提高生产的安全性和可控性。目前，微通道连续流反应器已经在农药中间体制备、医药中间体合成、新型材料化学和日用化学品等领域得到广泛应用。
D-(+)-2-氯丙酰氯合成方法主要有3种：(1)中国专利CN103408416A利用L-乳酸甲酯为起始原料、吡啶为催化剂，在氯化亚砜作用下得到D-(+)-2-氯丙酸甲酯，再经过水解、酰氯化得到D-(+)-2-氯丙酰氯。该路线能耗大、合成步骤长、耗时长、成本高。(2)中国专利文件CN101284772A公开了一种采用氟化钙作为碱性催化剂的合成方法，该方法在一定程度上降低了环境污染，但任然存在总的收率低、产品光学纯度低的缺点。另外氟化钙的使用，增加了产品的生产成本。(3)中国专利CN101633614B报道的以L-乳酸为起始原料和氯化亚砜在催化剂的作用下，一锅法得到了D-(+)-2-氯丙酰氯。该方法由于食品级的L-乳酸含水量大，放大混料时剧烈放热，安全风险大，不适合工业化大生产；另外，该方法收率低，产生大量的废水废渣，所得产品光学纯度低，满足不了作为制备高端医药和材料中间体的要求。
发明内容
本发明提供一种采用微通道连续流反应器制备D-(+)-2-氯丙酰氯的方法，旨在解决上述背景技术中提出的问题。
本发明是这样实现的，一种采用微通道连续流反应器制备D-(+)-2-氯丙酰氯的方法，包括如下步骤：
步骤1，将L-乳酸、催化剂2,6-二叔丁基吡啶溶于二氯甲烷中，得到均相溶液A；
步骤2，将氯化亚砜溶于二氯甲烷中，得到均相溶液B；
步骤3，将均相溶液A和均相溶液B分别同时泵入微通道连续流反应装置中的微混合器；
步骤4，将微通道连续流反应装置中的微混合器的混合溶液通入微反应器；
步骤5，收集微反应器的流出液，经常压蒸馏回收溶剂套用、减压蒸馏后得到光学纯度的D-(+)-2-氯丙酰氯。
优选的，其中步骤1中所述的均相溶液A中L-乳酸的浓度为100-300g/L；催化剂2,6-二叔丁基吡啶的浓度为10-100g/L。
优选的，其中步骤2中所述的均相溶液B中氯化亚砜的浓度为300-600g/L。
优选的，其中步骤3中L-乳酸与氯化亚砜的重量比为1:1.5～1:5，优选为1:2～1:3，更优选为1:2.5，所述的催化用量可为本领域进行此类反应的常规催化用量，优选为L-乳酸与催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.1，更优选为1:0.05。
优选的，其中步骤3中，所述的均相溶液A泵入微通道反应装置中的微混合器的流速为0.1～0.5mL/min；所述的均相溶液B泵入微通道反应装置中的微混合器的流速为0.1～0.5mL/min。
优选的，其中步骤3中所述的微混合器，反应温度为0～10℃，反应停留时间为30～60分钟。
优选的，其中步骤4中所述微反应器，反应温度为40～60℃，反应停留时间为2～4小时。
优选的，所述的微通道连续流反应器的材料为不锈钢、玻璃、陶瓷或聚二甲基硅氧烷中的一种或多种(如不锈钢材质在前端，后端为陶瓷材质等的组合)。
优选的，所述的微通道连续流反应器的通道的直径均为5-500μm，所述的微通道连续流反应器的通道的长度均为5-200cm。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的一种采用微通道连续流反应器制备D-(+)-2-氯丙酰氯的方法，
(1)本发明所使用微通道连续流反应器为全自动化成产，控制精度高，反应过程安全、可控，所得D-(+)-2-氯丙酰氯的收率高、光学纯度高；
(2)本发明所使用微通道连续流反应器传质传热性能较好，可连续化大批量制备D-(+)-2-氯丙酰氯，应用前景广；
(3)本发明所使用微通道连续流反应器生产能耗低，产品纯度高，尤其是光学纯度，副产物少，产生的三废较少，对环境较为友好。
附图说明
图1为实施例中采用的微通道连续流反应器装置；
图1中：1-原料罐，2-恒流泵，3-微通道混合器，4-微通道反应器，5-收集罐；
图2为D-(+)-2-氯丙酰氯的制备的化学反应式。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
请参阅图1和图2，本发明提供一种技术方案：
一种采用微通道连续流反应器制备D-(+)-2-氯丙酰氯的方法，包括如下步骤：
步骤1，将L-乳酸、催化剂2,6-二叔丁基吡啶溶于二氯甲烷中，得到均相溶液A；其中步骤1中均相溶液A中L-乳酸的浓度为100-300g/L；催化剂2,6-二叔丁基吡啶的浓度为10-100g/L。
步骤2，将氯化亚砜溶于二氯甲烷中，得到均相溶液B；其中步骤2中均相溶液B中氯化亚砜的浓度为300-600g/L。
步骤3，将均相溶液A和均相溶液B分别同时泵入微通道连续流反应装置中的微混合器；其中步骤3中L-乳酸与氯化亚砜的重量比为1:1.5～1:5，优选为1:2～1:3，更优选为1:2.5，催化用量可为本领域进行此类反应的常规催化用量，优选为L-乳酸与催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.1，更优选为1:0.05。其中步骤3中，均相溶液A泵入微通道反应装置中的微混合器的流速为0.1～0.5mL/min；均相溶液B泵入微通道反应装置中的微混合器的流速为0.1～0.5mL/min。其中步骤3中微混合器，反应温度为0～10℃，反应停留时间为30～60分钟。
步骤4，将微通道连续流反应装置中的微混合器的混合溶液通入微反应器；其中步骤4中所述微反应器，反应温度为40～60℃，反应停留时间为2～4小时。
步骤5，收集微反应器的流出液，经常压蒸馏回收溶剂套用、减压蒸馏后得到光学纯度的D-(+)-2-氯丙酰氯。
微通道连续流反应器的材料为不锈钢、玻璃、陶瓷或聚二甲基硅氧烷中的一种或多种(如不锈钢材质在前端，后端为陶瓷材质等的组合)。其中，微通道连续流反应器的通道的直径均为5-500μm，微通道连续流反应器的通道的长度均为5-200cm。
请参阅图1和图2，D-(+)-2-氯丙酰氯的制备方法：
实施例1：
按照图1搭建微通道连续流反应器，进行反应：
(1)称取120gL-乳酸加入二氯甲烷至体积为1L，加入12g2,6-二叔丁基吡啶，搅拌得到溶液A；
(2)称取300g的氯化亚砜加入二氯甲烷至体积为1L，搅拌得到溶液B；
(3)将均相溶液A和均相溶液B分别以0.5mL/min的流速泵入微混合器，混合温度为5℃，反应停留时间为40分钟。混合后通入微反应器中，反应温度控制在50℃，反应停留时间为3小时。收集微反应器的流出液经常压蒸馏回收溶剂后减压蒸馏得到D-(+)-2-氯代丙酰氯馏分161.9g；收率为96.4％；产品纯度为99.7％，光学纯度达99.95％。
实施例2：
按照图1搭建微通道连续流反应器，进行反应：
(1)称取120gL-乳酸加入二氯甲烷至体积为500mL，加入12g2,6-二叔丁基吡啶，搅拌得到溶液A；
(2)称取300g的氯化亚砜加入二氯甲烷至体积为500mL，搅拌得到溶液B；
(3)将均相溶液A和均相溶液B分别以0.5mL/min的流速泵入微混合器，混合温度为5℃，反应停留时间为40分钟。混合后通入微反应器中，反应温度控制在50℃，反应停留时间为3小时。收集微反应器的流出液经常压蒸馏回收溶剂后减压蒸馏得到D-(+)-2-氯代丙酰氯馏分159.5g；收率为95％；产品纯度为99.1％，光学纯度达99.8％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种采用微通道连续流反应器制备D-(+)-2-氯丙酰氯的方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤1，将L-乳酸、催化剂2,6-二叔丁基吡啶溶于二氯甲烷中，得到均相溶液A；
步骤2，将氯化亚砜溶于二氯甲烷中，得到均相溶液B；
步骤3，将均相溶液A和均相溶液B分别同时泵入微通道连续流反应装置中的微混合器；
步骤4，将微通道连续流反应装置中的微混合器的混合溶液通入微反应器；
步骤5，收集微反应器的流出液，经常压蒸馏回收溶剂套用、减压蒸馏后得到光学纯度的D-(+)-2-氯丙酰氯。
2.如权利要求1所述的一种采用微通道连续流反应器制备D-(+)-2-氯丙酰氯的方法，其特征在于：其中步骤1中所述的均相溶液A中L-乳酸的浓度为100-300g/L；
催化剂2,6-二叔丁基吡啶的浓度为10-100g/L。
3.如权利要求1所述的一种采用微通道连续流反应器制备D-(+)-2-氯丙酰氯的方法，其特征在于：其中步骤2中所述的均相溶液B中氯化亚砜的浓度为300-600g/L。
4.如权利要求1所述的一种采用微通道连续流反应器制备D-(+)-2-氯丙酰氯的方法，其特征在于：其中步骤3中L-乳酸与氯化亚砜的重量比为1:1.5～1:5，优选为1:2～1:3，更优选为1:2.5，
所述的催化用量可为本领域进行此类反应的常规催化用量，优选为L-乳酸与催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.1，更优选为1:0.05。
5.如权利要求1所述的一种采用微通道连续流反应器制备D-(+)-2-氯丙酰氯的方法，其特征在于：其中步骤3中，所述的均相溶液A泵入微通道反应装置中的微混合器的流速为0.1～0.5mL/min；所述的均相溶液B泵入微通道反应装置中的微混合器的流速为0.1～0.5mL/min。
6.如权利要求1所述的一种采用微通道连续流反应器制备D-(+)-2-氯丙酰氯的方法，其特征在于：其中步骤3中所述的微混合器，反应温度为0～10℃，反应停留时间为30～60分钟。
7.如权利要求1所述的一种采用微通道连续流反应器制备D-(+)-2-氯丙酰氯的方法，其特征在于：其中步骤4中所述微反应器，反应温度为40～60℃，反应停留时间为2～4小时。
8.如权利要求1所述的一种采用微通道连续流反应器制备D-(+)-2-氯丙酰氯的方法，其特征在于：所述的微通道连续流反应器的材料为不锈钢、玻璃、陶瓷或聚二甲基硅氧烷中的一种或多种(如不锈钢材质在前端，后端为陶瓷材质这种类型的组合)。
9.如权利要求1所述的一种采用微通道连续流反应器制备D-(+)-2-氯丙酰氯的方法，其特征在于：所述的微通道连续流反应器的通道的直径均为5-500μm，所述的微通道连续流反应器的通道的长度均为5-200cm。
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