CN113666842A - 一种连续流特立氟胺制备工艺 - Google Patents

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卓子健
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Abstract

本发明公开了一种连续流特立氟胺制备工艺，使用连续流反应器，以氰基乙酸为起始物料，通过氯代制备氰基乙酰氯，通过氰基乙酰氯与对三氟甲基苯胺合成特立氟胺中间体，中间体与乙酰氯合成特立氟胺。本发明具有安全性高、成本低、耗能低、生产收率高的优点。

Description

一种连续流特立氟胺制备工艺
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，更具体涉及一种连续流特立氟胺制备工艺。
背景技术
特立氟胺(Teriflunomide)，化学名：(Z)-2-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺。特立氟胺是由法国赛诺菲-安万特开发的一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，可以逆转抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)—与从头嘧啶合成相关的一种关键酶。DHODH是一种含铁的黄素依赖的线粒体酶，是核酸中嘧啶合成的关键酶，催化嘧啶从头生物合成途径中的第四步反应。DHODH是免疫相关疾病的重要靶点，抑制DHODH，可以阻止新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，抑制活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞以及肿瘤细胞的增殖，从而在免疫抑制和抗肿瘤中起重要作用。已知的作用机制包括通过抑制DHODH阻止淋巴细胞中嘧啶的从头合成，以及对酪氨酸激酶活性的干扰，该药具有很广阔的前景市场。
专利EP2280938A2中公布了特立氟胺的合成方法：在氰乙酸乙酯在碳酸钾作用下，与乙酸酐反应得到中间体，后与对三氟甲基苯胺反应得到特立氟胺，此工艺路线短，但反应温度要求高、能耗较大、并且收率低，纯化手段不成熟，不适合大规模生产。
特立氟胺的传统制备工艺中，大多采用釜式反应器，反应过程当中会用到许多危险化学试剂，如酰氯、二氯亚砜、五氯化磷等，此类试剂的使用会产生大量酸雾，对人体具有很大伤害，对设备具有很强的腐蚀性，降低设备使用寿命，增加环境污染。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种连续流特立氟胺制备工艺，以解决特立氟胺在合成制备过程中酸雾对设备产生危害的问题，以降低生产工艺中的安全隐患。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下。
一种连续流特立氟胺制备工艺，具体包括以下步骤：
A.制备氰基乙酰氯T0
a1：将氰基乙酸SM2溶解于溶剂中；
a2：准备氯代试剂：若采用固体氯代试剂，将固体氯代试剂加入溶剂中配制混合溶液后，再加入到所述步骤a1的溶液中；若采用液体氯代试剂，可直接进样；
a3：将步骤a1与步骤a2制备的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，在10℃-60℃、一个大气压下，反应50s-140s，得到氰基乙酰氯T0；
B.制备中间体—2-氰基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺T1
b1：将对三氟甲基苯胺SM1溶解于溶剂中，再加入三乙胺、吡啶或无机碱；
b2：将步骤A中制备的氰基乙酰氯T0与步骤b1中的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，在温度10℃-60℃、一个大气压下，反应50s-140s，接收反应液后，经淬灭、过滤、打浆、干燥步骤制备出中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1；
C.制备特立氟胺I
c1：将中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1溶解于溶剂中，再加入碱试剂混合均匀；
c2：将2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1与乙酰氯分别经计量泵输送至微通道反应器中，在温度10℃-60℃、一个大气压下，反应在50s-140s内反应完成，接收反应液后，经淬灭、过滤、打浆、干燥步骤制备出特立氟胺I。
进一步优化技术方案，所述溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃。
进一步优化技术方案，所述步骤a1中氰基乙酸SM2与溶剂的比例为1g：5ml-30ml。
进一步优化技术方案，所述步骤a2中氯代试剂与氰基乙酸SM2的比例为1.1-1.5：1，且氯代试剂与溶剂的比例为1g：5ml-15ml。
进一步优化技术方案，所述步骤a3、步骤b2、步骤c2经计量泵输送至微通道反应器中时的流速范围为10g/min-60g/min。
进一步优化技术方案，所述步骤b1中三氟甲基苯胺SM1与溶剂的比例为1g：5ml-15ml，所述三氟甲基苯胺SM1与三乙胺、吡啶或无机碱的摩尔比为1：2-5。
进一步优化技术方案，所述步骤c1中中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1与溶剂的比例为1g：5ml-20ml；所述碱试剂为氢化钠或氢氧化钠，且中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1与碱试剂的摩尔比为1:2-5。
进一步优化技术方案，所述步骤a2中的氯代试剂包括氯化亚砜、五氯化磷、三氯化磷。
由于采用了以上技术方案，本发明所取得技术进步如下。
本发明提供的一种连续流特立氟胺制备工艺，以氰基乙酸为起始物料，通过制备氰基乙酰氯与对三氟甲基苯胺合成特立氟胺中间体，中间体与乙酰氯合成特立氟胺；全过程反应使用能更有效地进行化学合成的连续流反应器，使得反应更加充分，反应时间由3-12h缩减到50-140s，工艺操作稳定，解决了酸雾形成的破环影响，降低了安全隐患。本发明具有安全性高、成本低、耗能低、生产收率高的优点。
附图说明
图1为本发明的工艺流程方程式；
图2为本发明中实施例1的最终产物的核磁共振氢谱图；
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施方式对本发明进行进一步详细说明。
一种连续流特立氟胺制备工艺，其工艺流程方程式如图1至2所示，使用连续流反应器，以氰基乙酸为起始物料，通过氯代制备氰基乙酰氯，通过氰基乙酰氯与对三氟甲基苯胺合成特立氟胺中间体，中间体与乙酰氯合成特立氟胺。具体包括以下步骤：
A.制备氰基乙酰氯T0
a1：将氰基乙酸SM2溶解于溶剂中，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，以每1g将氰基乙酸SM2溶于5ml-30ml溶剂的比例进行配置；
a2：准备氯代试剂：若采用固体氯代试剂，将与SM2摩尔比为1.1-1.5：1的固体氯代试剂加入溶剂(二氯甲烷或四氢呋喃)中配制混合溶液，控制氯代试剂与溶剂的比例为1g：5ml-15ml；再加入到所述步骤a1的溶液中；若采用液体氯代试剂，准备与氰基乙酸SM2摩尔比为1.1-1.5：1的液体氯代试剂即可；
a3：将步骤a1与步骤a2制备的溶液分别以10g/min-60g/min的流速，经计量泵输送至微通道反应器中，在10℃-60℃、一个大气压下，反应50s-140s，得到氰基乙酰氯T0；
B.制备中间体—2-氰基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺T1
b1：将对三氟甲基苯胺SM1溶解于溶剂中，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，并控制三氟甲基苯胺SM1与溶剂的比例为为1g：5ml-15ml；再加入三乙胺、吡啶或无机碱，控制三氟甲基苯胺SM1与三乙胺、吡啶或无机碱的摩尔比为1：2-5；
b2：将步骤A中制备的氰基乙酰氯T0与步骤b1中的溶液分别以15g/min-40g/min的流速，经计量泵输送至微通道反应器中，在温度10℃-60℃、一个大气压下反应，接收反应液后，将反应液倒入纯化水中，并进行搅拌30min，进行淬灭；然后进行过滤，用纯化水洗涤滤饼；再进行打浆，最后干燥，制备出中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1；
C.制备特立氟胺I
c1：将步骤B制备的中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1溶解于溶剂中，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，并控制中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1与溶剂重量体积比为1g：5ml-20ml；再加入碱试剂，碱试剂为氢化钠或氢氧化钠，并控制中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1与碱试剂的摩尔比为1:2-5，混合均匀；
c2：将摩尔比为1：1.2-1.5的2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1与乙酰氯分别以20g/min-60g/min的流速，经计量泵输送至微通道反应器中；在温度10℃-60℃、一个大气压下反应s，接收反应液后，将反应液倒入纯化水中，并进行搅拌30min，进行淬灭；然后进行过滤，用纯化水洗涤滤饼；再进行打浆，最后干燥，制备出特立氟胺I。
实施例1：
A.制备氰基乙酰氯T0
a1：将30g氰基乙酸SM2溶解于150ml四氢呋喃中；
a2：将80.78g五氯化磷加入500ml四氢呋喃中配制混合溶液；
a3：将步骤a1与步骤a2制备的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，其中步骤a1制备的溶液的流速为20g/min，步骤a2制备的溶液的流速为64g/min；在25℃、一个大气压下反应100s，得到氰基乙酰氯T0；
B.制备中间体—2-氰基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺T1
b1：将38g对三氟甲基苯胺SM1溶解于380ml四氢呋喃中，加入76g三乙胺；
b2：将步骤A中制备的氰基乙酰氯T0与步骤b1中的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，其中步骤b1中的溶液流速为28g/min，T0流速为53g/min；在温度25℃、一个大气压下反应，接收反应液后，将反应液倒入5L纯化水中，并进行搅拌30min，进行淬灭；然后进行过滤，用2L纯化水洗涤滤饼；再进行醇打浆，最后干燥，制备出43g中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1；
C.制备特立氟胺I
c1：将40g步骤B制备的中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1溶解于400ml四氢呋喃中，再加入20g氢氧化钠混合均匀；
c2：将步骤c1制备的溶液以40g/min的流速与流速为2g/min的乙酰氯分别经计量泵输送至微通道反应器中，在温度35℃、一个大气压下反应，接收反应液后，将反应液倒入2L纯化水中，并进行搅拌30min，进行淬灭；然后进行过滤，用500mL纯化水洗涤滤饼；再进行醇打浆，最后干燥，制备出特立氟胺I。
采用核磁共振氢谱对所得白色固体化合物进行鉴定，图2对应的核磁共振氢谱数据为:1H NMR(600MHz，DMS0-d6)δ10.76(s，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，2.26(s，3H)，跟所报道的特立氟胺的氢谱位移基本完全一致，说明得到的产物为特立氟胺。
实施例2：
A.制备氰基乙酰氯T0
a1：将30g氰基乙酸SM2溶解于300ml二氯甲烷中；
a2：准备氯代试剂：将55g二氯亚砜加入500ml四氢呋喃中配制混合溶液；
a3：将步骤a1与步骤a2制备的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，其中步骤a1制备的溶液流速为50g/min，步骤a2制备的溶液的流速为6.7g/min；在30℃、一个大气压下，反应100s，得到氰基乙酰氯T0；
B.制备中间体—2-氰基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺T1
b1：将38g对三氟甲基苯胺SM1溶解于380ml二氯甲烷中，加入95g三乙胺；
b2：将步骤A中制备的氰基乙酰氯T0与步骤b1中的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，其中步骤b1中的溶液流速为25g/min，T0流速为70.5g/min；在温度30℃、一个大气压下反应，接收反应液后，将反应液倒入6L纯化水中，并进行搅拌30min，进行淬灭；然后进行过滤，用2L纯化水洗涤滤饼；再进行醇打浆，最后干燥，制备出37g中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1；
C.制备特立氟胺I
c1：将35g步骤B制备的中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1溶解于350ml四氢呋喃中，再加入18g氢氧化钠混合均匀；
c2：将步骤b1中的溶液以30g/min的流速与流速为1.4g/min的乙酰氯分别经计量泵输送至微通道反应器中，在温度35℃、一个大气压下反应，接收反应液后，将反应液倒入1.8L纯化水中，并进行搅拌30min，进行淬灭；然后进行过滤，用500mL纯化水洗涤滤饼；再进行醇打浆，最后干燥，制备出特立氟胺I。
采用核磁共振氢谱对所得白色固体化合物进行鉴定，图2对应的核磁共振氢谱数据为:1H NMR(600MHz，DMS0-d6)δ10.76(s，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，2.26(s，3H)，跟所报道的特立氟胺的氢谱位移基本完全一致，说明得到的产物为特立氟胺。
实施例3：
A.制备氰基乙酰氯T0
a1：将30g氰基乙酸SM2溶解于600ml二氯甲烷中；
a2：准备氯代试剂：68g三氯化磷，加入680ml二氯甲烷，搅拌混匀；
a3：将步骤a1与步骤a2制备的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，其中步骤a1制备的溶液流速为60g/min，步骤a2制备的溶液的流速为70.5g/min；在30℃、一个大气压下，反应完成，得到氰基乙酰氯T0；
B.制备中间体—2-氰基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺T1
b1：将38g对三氟甲基苯胺SM1溶解于570ml二氯甲烷中，加入190g三乙胺；
b2：将步骤A中制备的氰基乙酰氯T0与步骤b1中的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，其中步骤b1中的溶液流速为25g/min，T0流速为30g/min；在温度30℃、一个大气压下反应，接收反应液后，将反应液倒入5L纯化水中，并进行搅拌30min，进行淬灭；然后进行过滤，用2L纯化水洗涤滤饼；再进行醇打浆，最后干燥，制备出47g中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1；
C.制备特立氟胺I
c1：将45g步骤B制备的中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1溶解于550ml四氢呋喃中，再加入18g氢氧化钠混合均匀；
c2：将步骤b1中的溶液以60g/min的流速与流速为4.5g/min的乙酰氯分别经计量泵输送至微通道反应器中，在温度35℃、一个大气压下反应，接收反应液后，将反应液倒入2L纯化水中，并进行搅拌30min，进行淬灭；然后进行过滤，用500mL纯化水洗涤滤饼；再进行醇打浆，最后干燥，制备出特立氟胺I。
采用核磁共振氢谱对所得白色固体化合物进行鉴定，图2对应的核磁共振氢谱数据为:1H NMR(600MHz，DMS0-d6)δ10.76(s，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，2.26(s，3H)，跟所报道的特立氟胺的氢谱位移基本完全一致，说明得到的产物为特立氟胺。
由以上实施例可知，本发明提供的一种连续流特立氟胺制备工艺，相比较釜式制备特立氟胺，本发明采用的连续流制备能更有效地进行化学合成，使得反应更加充分，将反应时间由3-12h缩减到50-140s，连续流反应减少了酸雾浓度，对人体的安全保护及设备使用寿命的延长都有极大的提高，且采用本发明工艺所制得的特立氟胺总收率达65％以上，纯度大于99.5％，平均纯度都在99.80％-99.99％之间，极大的降低了成本。

Claims (8)

1.一种连续流特立氟胺制备工艺，其特征在于，具体包括以下步骤：
A.制备氰基乙酰氯T0
a1：将氰基乙酸SM2溶解于溶剂中；
a2：准备氯代试剂：若采用固体氯代试剂，将固体氯代试剂加入溶剂中配制混合溶液后，再加入到所述步骤a1的溶液中；若采用液体氯代试剂，可直接进样；
a3：将步骤a1与步骤a2制备的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，在10℃-60℃、一个大气压下，反应50s-140s，得到氰基乙酰氯T0；
B.制备中间体—2-氰基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺T1
b1：将对三氟甲基苯胺SM1溶解于溶剂中，再加入三乙胺、吡啶或无机碱；
b2：将步骤A中制备的氰基乙酰氯T0与步骤b1中的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，在温度10℃-60℃、一个大气压下，反应50s-140s，接收反应液后，经淬灭、过滤、打浆、干燥步骤制备出中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1；
C.制备特立氟胺I
c1：将中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1溶解于溶剂中，再加入碱试剂混合均匀；
c2：将步骤c1的混合溶液与乙酰氯分别经计量泵输送至微通道反应器中，在温度10℃-60℃、一个大气压下，反应50s-140s，接收反应液后，经淬灭、过滤、打浆、干燥步骤制备出特立氟胺I。
2.根据权利要求1所述的一种连续流特立氟胺制备工艺，其特征在于：所述步骤a1、步骤b1、步骤c1中的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种连续流特立氟胺制备工艺，其特征在于：所述步骤a1中氰基乙酸SM2与溶剂的比例为1g：5ml-30ml。
4.根据权利要求1所述的一种连续流特立氟胺制备工艺，其特征在于：所述步骤a2中氯代试剂与氰基乙酸SM2的比例为1.1-1.5：1，且氯代试剂与溶剂的比例为1g：5ml-15ml。
5.根据权利要求1所述的一种连续流特立氟胺制备工艺，其特征在于：所述步骤a3、步骤b2、步骤c2经计量泵输送至微通道反应器中时的流速范围为10g/min-60g/min。
6.根据权利要求2所述的一种连续流特立氟胺制备工艺，其特征在于：所述步骤b1中三氟甲基苯胺SM1与溶剂的比例为1g：5ml-15ml，所述三氟甲基苯胺SM1与三乙胺、吡啶或无机碱的摩尔比为1：2-5。
7.根据权利要求2所述的一种连续流特立氟胺制备工艺，其特征在于：所述步骤c1中中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1与溶剂的比例为1g：5ml-20ml；所述碱试剂为氢化钠或氢氧化钠，且中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺T1与碱试剂的摩尔比为1:2-5。
8.根据权利要求1所述的一种连续流特立氟胺制备工艺，其特征在于：所述步骤a2中的氯代试剂包括氯化亚砜、五氯化磷、三氯化磷。
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