CN101157618A - 3-氯-5-氨基三氟甲苯制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3－氯－5－氨基三氟甲苯制备工艺，3－氯－5－氨基三氟甲苯是用于新型药物的中间体，属于精细化工中间体技术领域。3－氯－5－氨基三氟甲苯制备工艺，以4－氯－2－三氟甲苯胺为初始原料，依次经乙酰化、硝化、脱乙酰基、脱氨基和还原制制得3－氯－5－氨基三氟甲苯。本发明工艺合理先进，所涉及的每步反应均为常规单元反应，制得3－氯－5－氨基三氟甲苯，是一种新型药物的中间体，易于工业化制造，收得率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-氯-5-氨基三氟甲苯制备工艺，3-氯-5-氨基三氟甲苯是用于新型药物的中间体，属于精细化工中间体技术领域。
背景技术
随着医药科学的发展，新型药物的研制生产，需要相应的药物中间体。现有的药物中间体不能满足新药的研制、生产需要，而且存在工艺复杂，成本高。所以，开发研制新型药物中间体，对于新药研制开发生产的发展，是非常重要的。
发明内容
本发明的目的就是为适应医药科学的发展，满足新型药物的研制开发和生产用药物中间体的需要，提供一种3-氯-5-氨基三氟甲苯制备工艺。
本发明的目的是这样实现的，3-氯-5-氨基三氟甲苯制备工艺，其特征是以4-氯-2-三氟甲苯胺为初始原料，依次经乙酰化、硝化、脱乙酰基、脱氨基和还原制制得3-氯-5-氨基三氟甲苯。
所述的乙酰化在干燥的瓶中，投入适量醋酸，搅拌下投入适量醋酐，醋酸与醋酐的质量配比为1∶2-2.5，于50-60℃时滴加适量的4-氯-2-三氟甲苯胺，滴加量为醋酸量的3-4倍，滴完升温至60-100℃，保温至4-氯-2-三氟甲苯胺消失(液相检测，如反应慢可升温至回流)，倒入冰水中，析出固体，抽滤，水洗烘干，制得中间料一。
所述的乙酰化反应时可适量加锌粉作催化剂。
所述的硝化在干燥的反应锅中，投入适量硫酸，搅拌下将乙酰化后的适量中间料一投入反应锅中，硫酸与乙酰化后中间料一的质量配比为1∶0.35-0.45，20℃以下搅拌25-30分钟，降温至10℃，滴加硝酸，硝酸滴加量为硫酸量的0.075-0.85，直到中间料一消失，然后倒入水中，析出固体，过滤水洗至中性，制得中间料二。
所述的脱乙酰基将适量水投入反应瓶中，搅拌下加入适量的30％盐酸和上述硝化后的中间料二，水与30％盐酸、硝化后中间料二的质量配比为1∶0.9-1.1，慢慢升温回流1-9小时，取样至酰胺全部水解，料用氨水调节至碱性，30℃以下抽滤，水洗，干燥制得中间料三。
所述的脱氨基，投入质量30-43％硫酸，将亚硝酸钠质量3-5％加入到硫酸中，温度为5-15℃，将质量9-13％中间料三滴加，时间为0.5-1.5小时，冰浴下放置12小时以上，尔后在2小时内，慢慢将上述液体加到质量15-20％的85％磷酸中，温度控制在20℃以内，加完搅拌10-20分钟，然后快速搅拌下，向该溶液中滴加质量24-30％的45％次亚磷酸纳溶液，温度控制在20℃以内，加完后，再慢慢加入2.9-4.5％氧化铜，温度控制在30℃以内，加完搅拌10-20分钟，加入等体积水过滤，分出料，碱洗，制得中间料四。
所述的还原在反应锅中，加入铁粉质量16-25％、水质量52-62％、冰醋酸质量0.8-1.4％，升温回流20-40分钟，降温至90-95℃，开始滴加质量18-26％中间料四，滴完升温回流1-3小时水蒸，制得3-氯-5-氨基三氟甲苯。
本发明工艺合理先进，所涉及的每步反应均为常规单元反应，制得3-氯-5-氨基三氟甲苯，是一种新型药物的中间体，易于工业化制造，工艺总收率为41.18％。
具体实施方式
结合实施例进一步说明本发明，以4-氯-2-三氟甲苯胺为原料，依次经乙酰化、硝化、脱乙酰基、脱氨基和还原制备3-氯-5-氨基三氟甲苯。
乙酰化：在干燥的瓶中，投入醋酸15克，搅拌下投入醋酐33.6克，于50-60度，滴加4-氯-2-三氟甲苯胺40.7克，滴完升温至60度，保温至原料无(液相)，如反应慢可升温至回流，保温至原料消失，倒入冰水中，析出固体，抽滤，水洗烘干。收率98％含量99.4％。反应式：
硝化：在干燥的反应锅中，投入硫酸25克，搅拌下将上述料10克投入反应锅中20度以下搅拌30分钟，降温至10度，滴加2克硝酸，直到原料消失，然后倒入水中。析出固体，过滤水洗至中性。干燥得到11.53克干品收率97.8％，含量99.45％。反应式：
脱乙酰基：将水10克投入反应瓶中，搅拌下加入30％盐酸10克，和10克上述料，慢慢升温回流，取样至酰胺全部水解，料用氨水调节至碱性，30度以下抽滤，水洗，干燥。得到8.25克干品，收率98％，含量99.20％。反应式：
脱氨基：投入200毫升硫酸，将亚硝酸钠21克(分批加入到硫酸中，温度为10度)，将61克0.248摩尔上述料滴加，时间为1小时，冰浴下放过夜。在2小时内，慢将上述液体加到100毫升85％的磷酸中，温度不超过20度，加完搅拌15分钟。然后快速搅拌下，向该溶液中滴加150毫升45％次亚磷酸纳溶液，温度不超过20度。加完后，再分批加入20克氧化铜(慢慢加入)，温度不超过30度，加完搅拌15分钟，加入等体结水过滤，分出料，碱洗，得到产品29.2克，收率50.4％，含量98.66％。反应式：
还原：在100毫升反应锅中，加入铁粉18克，加水52毫升，冰醋酸1毫升，升温回流30分钟。降温至90-95度，开始滴加20克原料，滴完升温回流2小时水蒸。得到15.33克。收率为87％含量：98.4％。反应式：
Claims (7)
1.一种3-氯-5-氨基三氟甲苯制备工艺，其特征是以4-氯-2-三氟甲苯胺为初始原料，依次经乙酰化、硝化、脱乙酰基、脱氨基和还原制得3-氯-5-氨基三氟甲苯。
2.根据权利要求1所述的3-氯-5-氨基三氟甲苯制备工艺，其特征是所述的乙酰化在干燥的瓶中，投入适量醋酸，搅拌下投入适量醋酐，醋酸与醋酐的质量配比为1∶2-2.5，于50-60℃时滴加适量的4-氯-2-三氟甲苯胺，滴加量为醋酸量的3-4倍，滴完升温至60-100℃，保温至4-氯-2-三氟甲苯胺消失，倒入冰水中，析出固体，抽滤，水洗烘干，制得中间料一。
3.根据权利要求1或2所述的3-氯-5-三氟甲基苯胺制备工艺，其特征是乙酰化反应时可适量加锌粉作催化剂。
4.根据权利要求1所述的3-氯-5-三氟甲基苯胺制备工艺，其特征是所述的硝化在干燥的反应锅中，投入适量硫酸，搅拌下将乙酰化后的适量中间料一投入反应锅中，硫酸与乙酰化后中间料一的质量配比为1∶0.35-0.45，20℃以下搅拌25-30分钟，降温至10℃，滴加硝酸，硝酸滴加量为硫酸量的0.075-0.85，直到中间料一消失，然后倒入水中，析出固体，过滤水洗至中性，制得中间料二。
5.根据权利要求1所述的3-氯-5-三氟甲基苯胺制备工艺，其特征是所述的脱乙酰基将适量水投入反应瓶中，搅拌下加入适量的30％盐酸和上述硝化后的中间料二，水与30％盐酸、硝化后中间料二的质量配比为1∶0.9-1.1，慢慢升温回流1-9小时，取样至酰胺全部水解，料用氨水调节至碱性，30℃以下抽滤，水洗，干燥制得中间料三。
6.根据权利要求1所述的3-氯-5-三氟甲基苯胺制备工艺，其特征是所述的脱氨基，投入质量30-43％硫酸，将亚硝酸钠质量3-5％加入到硫酸中，温度为5-15℃，将质量9-13％中间料三滴加，时间为0.5-1.5小时，冰浴下放置12小时以上，尔后在2小时内，慢慢将上述液体加到质量15-20％的85％磷酸中，温度控制在20℃以内，加完搅拌10-20分钟，然后快速搅拌下，向该溶液中滴加质量24-30％的45％次亚磷酸纳溶液，温度控制在20℃以内，加完后，再慢慢加入2.9-4.5％氧化铜，温度控制在30℃以内，加完搅拌10-20分钟，加入等体积水过滤，分出料，碱洗，制得中间料四。
7.根据权利要求1所述的3-氯-5-三氟甲基苯胺制备工艺，其特征是所述的还原在反应锅中，加入铁粉质量16-25％、水质量52-62％、冰醋酸质量0.8-1.4％，升温回流20-40分钟，降温至90-95℃，开始滴加质量18-26％中间料四，滴完升温回流1-3小时水蒸，制得3-氯-5-氨基三氟甲苯。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN112358404A (zh) * | 2020-11-09 | 2021-02-12 | 扬州市普林斯医药科技有限公司 | 一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法 |
| CN115433093A (zh) * | 2022-09-26 | 2022-12-06 | 无锡双启科技有限公司 | 一种3-氯-4-三氟甲基苯胺的制备方法 |
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2007
- 2007-11-14 CN CNA200710135207XA patent/CN101157618A/zh active Pending
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| CN112358404A (zh) * | 2020-11-09 | 2021-02-12 | 扬州市普林斯医药科技有限公司 | 一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法 |
| CN112358404B (zh) * | 2020-11-09 | 2023-01-20 | 扬州市普林斯医药科技有限公司 | 一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法 |
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