CN101157618A - 3-氯-5-氨基三氟甲苯制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-氯-5-氨基三氟甲苯制备工艺,3-氯-5-氨基三氟甲苯是用于新型药物的中间体,属于精细化工中间体技术领域。3-氯-5-氨基三氟甲苯制备工艺,以4-氯-2-三氟甲苯胺为初始原料,依次经乙酰化、硝化、脱乙酰基、脱氨基和还原制制得3-氯-5-氨基三氟甲苯。本发明工艺合理先进,所涉及的每步反应均为常规单元反应,制得3-氯-5-氨基三氟甲苯,是一种新型药物的中间体,易于工业化制造,收得率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-氯-5-氨基三氟甲苯制备工艺,3-氯-5-氨基三氟甲苯是用于新型药物的中间体,属于精细化工中间体技术领域。
背景技术
随着医药科学的发展,新型药物的研制生产,需要相应的药物中间体。现有的药物中间体不能满足新药的研制、生产需要,而且存在工艺复杂,成本高。所以,开发研制新型药物中间体,对于新药研制开发生产的发展,是非常重要的。
发明内容
本发明的目的就是为适应医药科学的发展,满足新型药物的研制开发和生产用药物中间体的需要,提供一种3-氯-5-氨基三氟甲苯制备工艺。
本发明的目的是这样实现的,3-氯-5-氨基三氟甲苯制备工艺,其特征是以4-氯-2-三氟甲苯胺为初始原料,依次经乙酰化、硝化、脱乙酰基、脱氨基和还原制制得3-氯-5-氨基三氟甲苯。
所述的乙酰化在干燥的瓶中,投入适量醋酸,搅拌下投入适量醋酐,醋酸与醋酐的质量配比为1∶2-2.5,于50-60℃时滴加适量的4-氯-2-三氟甲苯胺,滴加量为醋酸量的3-4倍,滴完升温至60-100℃,保温至4-氯-2-三氟甲苯胺消失(液相检测,如反应慢可升温至回流),倒入冰水中,析出固体,抽滤,水洗烘干,制得中间料一。
所述的乙酰化反应时可适量加锌粉作催化剂。
所述的硝化在干燥的反应锅中,投入适量硫酸,搅拌下将乙酰化后的适量中间料一投入反应锅中,硫酸与乙酰化后中间料一的质量配比为1∶0.35-0.45,20℃以下搅拌25-30分钟,降温至10℃,滴加硝酸,硝酸滴加量为硫酸量的0.075-0.85,直到中间料一消失,然后倒入水中,析出固体,过滤水洗至中性,制得中间料二。
所述的脱乙酰基将适量水投入反应瓶中,搅拌下加入适量的30%盐酸和上述硝化后的中间料二,水与30%盐酸、硝化后中间料二的质量配比为1∶0.9-1.1,慢慢升温回流1-9小时,取样至酰胺全部水解,料用氨水调节至碱性,30℃以下抽滤,水洗,干燥制得中间料三。
所述的脱氨基,投入质量30-43%硫酸,将亚硝酸钠质量3-5%加入到硫酸中,温度为5-15℃,将质量9-13%中间料三滴加,时间为0.5-1.5小时,冰浴下放置12小时以上,尔后在2小时内,慢慢将上述液体加到质量15-20%的85%磷酸中,温度控制在20℃以内,加完搅拌10-20分钟,然后快速搅拌下,向该溶液中滴加质量24-30%的45%次亚磷酸纳溶液,温度控制在20℃以内,加完后,再慢慢加入2.9-4.5%氧化铜,温度控制在30℃以内,加完搅拌10-20分钟,加入等体积水过滤,分出料,碱洗,制得中间料四。
所述的还原在反应锅中,加入铁粉质量16-25%、水质量52-62%、冰醋酸质量0.8-1.4%,升温回流20-40分钟,降温至90-95℃,开始滴加质量18-26%中间料四,滴完升温回流1-3小时水蒸,制得3-氯-5-氨基三氟甲苯。
本发明工艺合理先进,所涉及的每步反应均为常规单元反应,制得3-氯-5-氨基三氟甲苯,是一种新型药物的中间体,易于工业化制造,工艺总收率为41.18%。
具体实施方式
结合实施例进一步说明本发明,以4-氯-2-三氟甲苯胺为原料,依次经乙酰化、硝化、脱乙酰基、脱氨基和还原制备3-氯-5-氨基三氟甲苯。
乙酰化:在干燥的瓶中,投入醋酸15克,搅拌下投入醋酐33.6克,于50-60度,滴加4-氯-2-三氟甲苯胺40.7克,滴完升温至60度,保温至原料无(液相),如反应慢可升温至回流,保温至原料消失,倒入冰水中,析出固体,抽滤,水洗烘干。收率98%含量99.4%。反应式:
硝化:在干燥的反应锅中,投入硫酸25克,搅拌下将上述料10克投入反应锅中20度以下搅拌30分钟,降温至10度,滴加2克硝酸,直到原料消失,然后倒入水中。析出固体,过滤水洗至中性。干燥得到11.53克干品收率97.8%,含量99.45%。反应式:
脱乙酰基:将水10克投入反应瓶中,搅拌下加入30%盐酸10克,和10克上述料,慢慢升温回流,取样至酰胺全部水解,料用氨水调节至碱性,30度以下抽滤,水洗,干燥。得到8.25克干品,收率98%,含量99.20%。反应式:
脱氨基:投入200毫升硫酸,将亚硝酸钠21克(分批加入到硫酸中,温度为10度),将61克0.248摩尔上述料滴加,时间为1小时,冰浴下放过夜。在2小时内,慢将上述液体加到100毫升85%的磷酸中,温度不超过20度,加完搅拌15分钟。然后快速搅拌下,向该溶液中滴加150毫升45%次亚磷酸纳溶液,温度不超过20度。加完后,再分批加入20克氧化铜(慢慢加入),温度不超过30度,加完搅拌15分钟,加入等体结水过滤,分出料,碱洗,得到产品29.2克,收率50.4%,含量98.66%。反应式:
还原:在100毫升反应锅中,加入铁粉18克,加水52毫升,冰醋酸1毫升,升温回流30分钟。降温至90-95度,开始滴加20克原料,滴完升温回流2小时水蒸。得到15.33克。收率为87%含量:98.4%。反应式:
Claims (7)
1.一种3-氯-5-氨基三氟甲苯制备工艺,其特征是以4-氯-2-三氟甲苯胺为初始原料,依次经乙酰化、硝化、脱乙酰基、脱氨基和还原制得3-氯-5-氨基三氟甲苯。
2.根据权利要求1所述的3-氯-5-氨基三氟甲苯制备工艺,其特征是所述的乙酰化在干燥的瓶中,投入适量醋酸,搅拌下投入适量醋酐,醋酸与醋酐的质量配比为1∶2-2.5,于50-60℃时滴加适量的4-氯-2-三氟甲苯胺,滴加量为醋酸量的3-4倍,滴完升温至60-100℃,保温至4-氯-2-三氟甲苯胺消失,倒入冰水中,析出固体,抽滤,水洗烘干,制得中间料一。
3.根据权利要求1或2所述的3-氯-5-三氟甲基苯胺制备工艺,其特征是乙酰化反应时可适量加锌粉作催化剂。
4.根据权利要求1所述的3-氯-5-三氟甲基苯胺制备工艺,其特征是所述的硝化在干燥的反应锅中,投入适量硫酸,搅拌下将乙酰化后的适量中间料一投入反应锅中,硫酸与乙酰化后中间料一的质量配比为1∶0.35-0.45,20℃以下搅拌25-30分钟,降温至10℃,滴加硝酸,硝酸滴加量为硫酸量的0.075-0.85,直到中间料一消失,然后倒入水中,析出固体,过滤水洗至中性,制得中间料二。
5.根据权利要求1所述的3-氯-5-三氟甲基苯胺制备工艺,其特征是所述的脱乙酰基将适量水投入反应瓶中,搅拌下加入适量的30%盐酸和上述硝化后的中间料二,水与30%盐酸、硝化后中间料二的质量配比为1∶0.9-1.1,慢慢升温回流1-9小时,取样至酰胺全部水解,料用氨水调节至碱性,30℃以下抽滤,水洗,干燥制得中间料三。
6.根据权利要求1所述的3-氯-5-三氟甲基苯胺制备工艺,其特征是所述的脱氨基,投入质量30-43%硫酸,将亚硝酸钠质量3-5%加入到硫酸中,温度为5-15℃,将质量9-13%中间料三滴加,时间为0.5-1.5小时,冰浴下放置12小时以上,尔后在2小时内,慢慢将上述液体加到质量15-20%的85%磷酸中,温度控制在20℃以内,加完搅拌10-20分钟,然后快速搅拌下,向该溶液中滴加质量24-30%的45%次亚磷酸纳溶液,温度控制在20℃以内,加完后,再慢慢加入2.9-4.5%氧化铜,温度控制在30℃以内,加完搅拌10-20分钟,加入等体积水过滤,分出料,碱洗,制得中间料四。
7.根据权利要求1所述的3-氯-5-三氟甲基苯胺制备工艺,其特征是所述的还原在反应锅中,加入铁粉质量16-25%、水质量52-62%、冰醋酸质量0.8-1.4%,升温回流20-40分钟,降温至90-95℃,开始滴加质量18-26%中间料四,滴完升温回流1-3小时水蒸,制得3-氯-5-氨基三氟甲苯。
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CN112358404A (zh) * | 2020-11-09 | 2021-02-12 | 扬州市普林斯医药科技有限公司 | 一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法 |
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