CN113444752B - 一种采用微通道反应器连续制备2-苄基异吲哚啉酮类化合物的方法 - Google Patents

一种采用微通道反应器连续制备2-苄基异吲哚啉酮类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种采用微通道反应器连续制备2‑苄基异吲哚啉酮类化合物的方法，包括如下步骤：(1)将含邻苯二甲醇、醇氧化酶、黄素腺嘌呤二核苷酸和过氧化氢还原酶的混合溶液与空气分别同时泵入微通道反应装置中，于含纳米MnO2的第一微反应器中进行第一反应；(2)将第一反应流出液与苄胺类化合物溶液分别同时泵入第二微反应器中进行第二反应，即得如式IV所示的2‑苄基异吲哚啉酮类化合物。本发明方法具有反应时间短，反应转化率高，副反应少，毒性和污染小，生产成本低，产品质量好等优点，在反应过程中不使用贵金属催化，绿色环保且节能高效，适于推广应用，解决现有技术存在的反应时间长，反应条件苛刻及需要贵金属催化催化剂的问题。

Description

一种采用微通道反应器连续制备2-苄基异吲哚啉酮类化合物 的方法
技术领域
本发明属于化工合成领域，具体涉及一种采用微通道反应器连续制备2-苄基异吲哚啉酮类化合物的方法。
背景技术
异吲哚啉酮是一类重要的杂环类化合物，常见于天然产物和药物分子中，其中异吲哚啉-1-酮由于其重要的生物活性而受到广泛关注并运用于制药行业。例如：消炎镇痛药吲哚洛芬(Clinical Pharmacology&TherapeUtics，1975,17(3).).、抗肿瘤药来那度胺(Blood,2005,106(13):4050-4053.),以及最著名代表性药物之一沙利度胺
Figure BDA0003164193650000011
(Tetrahedron,2004,60,271-274)中都有异吲哚啉酮的结构，该类结构被用于治疗麻风病(Int.Arch.Allerg.ImmUnol.1998,116,60-66.)和类风湿性关节炎(J.RheUmatol.1999,26,2344-347)等疾病。
异吲哚啉酮类化合物因其出色的生物特性和反应活性在制备复杂分子框架的合成应用中引起了科学界的浓厚兴趣。目前合成异吲哚啉酮类化合物的方法主要有使用2-碘-N-取代的苯甲酰胺和丙烯酸酯作为底物，实现了Heck/Michael加成级联反应，合成了一系列的3-烷基异吲哚啉酮酯，此外，在过渡金属催化下2-卤代-N-烷基苄基胺的分子间羰基化也为合成提供了另一种方法。在前述的传统的合成方法中，通常需要贵重的过渡金属作为催化剂，有毒的一氧化碳或易燃的氢气对于转化也是必不可少的，这都极大地限制了这些方法的实用性。这些缺陷不仅带来了安全和环境隐患，还给工业放大生产带来了较高的成本。因此，本发明提供了一种利用微通道制备异吲哚啉酮类化合物的方法。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种采用微通道反应器连续制备2-苄基异吲哚啉酮类化合物的方法。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种采用微通道反应器连续制备2-苄基异吲哚啉酮类化合物的方法，如图3所示，包括如下步骤：
(1)将含如式I所示的邻苯二甲醇、醇氧化酶、黄素腺嘌呤二核苷酸和过氧化氢还原酶的混合溶液与空气分别同时泵入微通道反应装置中，于含纳米MnO2的第一微反应器中进行第一反应；
(2)将第一反应流出液与苄胺类化合物溶液分别同时泵入第二微反应器中进行第二反应，即得如式IV所示的2-苄基异吲哚啉酮类化合物；
Figure BDA0003164193650000021
其中，R选自氢、2-甲基、4-甲氧基、2-羟基或4-羟基；优选地，R选自2-羟基或4-羟基。
步骤(1)中，所述混合溶液中，邻苯二甲醇、醇氧化酶、黄素腺嘌呤二核苷酸和过氧化氢还原酶的用量比为1mol：500-900U：2-10μmol：1-7mg；优选地，所述混合溶液中，邻苯二甲醇、醇氧化酶、黄素腺嘌呤二核苷酸和过氧化氢还原酶的用量比为1mol：500-900U：6μmol：4mg。
其中，所述醇氧化酶的酶活为1464U/mL，酶活定义为在40℃每分钟氧化1μmol乙醇为1个酶活力单位(U)。
其中，所述过氧化氢还原酶的酶活为40000U/mg，酶活定义为在25℃每分钟分解0.1酶量的过氧化氢为1个酶活力单位(U)。
步骤(1)中，所述混合溶液的溶剂为水、甲苯、乙腈和四氢呋喃中的任意一种；优选地，所述混合溶液的溶剂为水。
步骤(1)中，所述邻苯二甲醇与溶剂的质量体积比为0.05-0.15mmol/mL；优选地，所述邻苯二甲醇与溶剂的质量体积比为0.1mmol/mL。
步骤(1)中，所述混合溶液和空气的泵入速率均为40-72.5μL/min；优选地，所述混合溶液和空气的泵入速率均为56.25μL/min。
步骤(1)中，所述MnO2填充于第一微反应器中，所述的第一微反应器在填充MnO2后的体积为1.6-4.4mL/56.25μL min-1；优选地，所述的第一微反应器在填充MnO2后的体积为3mL/56.25μL min-1。
步骤(1)中，所述第一反应的温度为30-50℃；优选地，所述第一反应的温度为40℃。
步骤(1)中，所述第一反应的停留时间为40-60min；优选地，所述第一反应的停留时间为50min。
步骤(2)中，所述苄胺类化合物为苄胺、2-甲基苄胺、4-甲氧基苄胺、2-羟基苄胺和4-羟基苄胺的任意一种或几种组合；优选地，所述苄胺类化合物为2-羟基苄胺和/或4-羟基苄胺。
步骤(2)中，所述苄胺类化合物溶液的溶剂为乙腈、乙酸乙酯和二氯甲烷的任意一种或几种组合；优选地，所述苄胺类化合物溶液的溶剂为乙腈和/或二氯甲烷；进一步优选地，所述苄胺类化合物溶液的溶剂为乙腈。
步骤(2)中，所述苄胺类化合物溶液的浓度为0.05-0.15M；优选地，所述苄胺类化合物溶液的浓度为0.1M。
步骤(2)中，所述苄胺类化合物与化合物邻苯二甲醇的摩尔比为1：1。
步骤(2)中，所述苄胺类化合物溶液的泵入速率为40-72.5μL/min；优选地，所述苄胺类化合物溶液的泵入速率为56.25μL/min。
步骤(2)中，所述第二反应的温度为40-60℃；优选地，所述第二反应的温度为50℃。
步骤(2)中，所述第二反应的停留时间为3-5min；优选地，所述第二反应的停留时间为5min。
其中，所述反应结束后，所得反应液萃取得到有机相，浓缩，柱层析得到式Ⅳ所示的2-苄基异吲哚啉酮类化合物。
其中，所述萃取为反应液经乙酸乙酯和水溶液萃取。
其中，所述柱层析的洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚按照体积比1:5-1:20的混合溶剂。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
本发明方法具有反应时间短，反应转化率高，副反应少，毒性和污染小，生产成本低，产品质量好等优点，在反应过程中不使用贵金属催化，绿色环保且节能高效，适于推广应用，解决现有技术存在的反应时间长，反应条件苛刻及需要贵金属催化催化剂的问题。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为本发明实施例中的化合物2-苄基异吲哚啉酮的1H NMR谱图。
图2为本发明实施例中的化合物2-苄基异吲哚啉酮的13C NMR谱图。
图3为本发明反应装置和流程示意图，其中，R选自氢、2-甲基、4-甲氧基、2-羟基或4-羟基。
具体实施方式
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中，所述醇氧化酶的酶活为1464U/mL，酶活定义为在40℃每分钟氧化1μmol乙醇为1个酶活力单位(U)。
下述实施例中，所述过氧化氢还原酶的酶活为40000U/mg，酶活定义为在25℃每分钟分解0.1酶量的过氧化氢为1个酶活力单位(U)。
下述实施例中，化合物Ⅲ所示的苄胺和化合物Ⅳ所示的2-苄基异吲哚啉酮类化合物分别如表1和表2所示。
表1 反应物：苄胺
Figure BDA0003164193650000041
表2 2-苄基异吲哚啉酮类化合物
Figure BDA0003164193650000051
下述实施例中，所述纳米MnO2的粒径为80nm，比表面积为150m2/g。
下述实施例中，所述填充了纳米MnO2的柱式微反应器1体积为3mL。
实施例1：化合物2a的合成
在注射器A中注入溶有1mmol邻苯二甲醇，醇氧化酶(700U)，黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD，6μmol，5mg)，过氧化氢还原酶(0.02μmol，4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min-1泵入混合器后进入填充了纳米MnO2的柱式微反应器1在40℃下反应50min。在注射器C中注入苄胺1a(1mmol，0.1M)的乙腈溶液与微反应器1中的流出液经过混合器以流速56.25μL min-1泵入线圈式微反应器2中在50℃下反应5min。收集到的反应液中加入适量的水和乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，经柱层析分离可获目标产物2a，产率为65％。核磁图如图1和图2所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.49–7.35(m,2H),7.33–7.16(m，6H),4.73(s,2H)，4.19(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.47,140.21,136.02,131.63,130.33,127.77,127.15,127.02,126.65,122.88,121.72,48.41，45.39。
实施例2：化合物2b的合成
在注射器A中注入溶有1mmol邻苯二甲醇，醇氧化酶(700U)，黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD，6μmol，5mg)，过氧化氢还原酶(0.02μmol，4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min-1泵入混合器后进入填充了纳米MnO2的柱式微反应器1在40℃下反应50min。在注射器C中注入2-甲基苄胺1b(1mmol，0.1M)的乙腈溶液与微反应器1中的流出液经过混合器以流速56.25μL min-1泵入线圈式微反应器2中在50℃下反应5min。收集到的反应液中加入适量的水和乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，经柱层析分离可获目标产物2b，产率为70％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d,J＝7.1Hz,1H),7.47–7.36(m,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.16–7.06(m,4H)，4.75(s，2H)，4.11(s,2H)，2.27(s，3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.18,140.22,135.78,133.66,131.58,130.29，129.67,128.03,127.02,126.91,125.17,122.87,121.70,48.42,43.52,18.13.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+ C16H15NO理论值：238.1226,实测值：238.1200。
实施例3：化合物2c的合成
在注射器A中注入溶有1mmol邻苯二甲醇，醇氧化酶(700U)，黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD，6μmol，5mg)，过氧化氢还原酶(0.02μmol，4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min-1泵入混合器后进入填充了纳米MnO2的柱式微反应器1在40℃下反应50min。在注射器C中注入4-甲氧基苄胺1c(1mmol，0.1M)的乙腈溶液与微反应器1中的流出液经过混合器以流速56.25μL min-1泵入线圈式微反应器2中在50℃下反应5min。收集到的反应液中加入适量的水和乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，经柱层析分离可获目标产物2c，产率为72％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝7.1Hz,1H),7.47–7.34(m,2H)，7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.20–7.11(m,2H),6.83–6.75(m,2H)，4.66(s，2H)，4.16(s,2H),3.71(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.36,158.14，140.21,128.51,128.12，126.98，122.82,121.70,113.13,54.27,48.29,44.78.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+ C16H15NO2理论值：254.1176,实测值：254.1183。
实施例4：化合物2d的合成
在注射器A中注入溶有1mmol邻苯二甲醇，醇氧化酶(700U)，黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD，6μmol，5mg)，过氧化氢还原酶(0.02μmol，4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min-1泵入混合器后进入填充了纳米MnO2的柱式微反应器1在40℃下反应50min。在注射器C中注入2-羟基苄胺1d(1mmol，0.1M)的乙腈溶液与微反应器1中的流出液经过混合器以流速56.25μL min-1泵入线圈式微反应器2中在50℃下反应5min。收集到的反应液中加入适量的水和乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，经柱层析分离可获目标产物2d，产率为75％,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.39–7.31(m,2H)，7.17–7.09(m，2H)，6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.79–6.73(m,1H),4.61(s,2H),4.40(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.23,154.92,140.29，130.88，130.56，129.62，129.30，127.27,122.81，121.79,121.53,118.75，117.07，49.41,42.53.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+ C15H13NO2理论值：240.1019,实测值：240.1020。
实施例5：化合物2e的合成
在注射器A中注入溶有1mmol邻苯二甲醇，醇氧化酶(700U)，黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD，6μmol，5mg)，过氧化氢还原酶(0.02μmol，4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min-1泵入混合器后进入填充了纳米MnO2的柱式微反应器1在40℃下反应50min。在注射器C中注入4-羟基苄胺1e(1mmol，0.1M)的乙腈溶液与微反应器1中的流出液经过混合器以流速56.25μL min-1泵入线圈式微反应器2中在50℃下反应5min。收集到的反应液中加入适量的水和乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，经柱层析分离可获目标产物2e，产率为77％,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H)，7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),7.54(d,J＝6.9Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),4.62(s,2H),4.32(s,2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ167.60,157.18，142.16,132.72,131.75，129.64，128.33，128.06，123.93，123.29，115.86，49.41，45.32.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+ C15H13NO2理论值：240.1021,实测值：240.1020。
实施例6：化合物2a的合成
在注射器A中注入溶有1mmol邻苯二甲醇，醇氧化酶(700U)，黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD，6μmol，5mg)，过氧化氢还原酶(0.02μmol，4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min-1泵入混合器后进入填充了纳米MnO2的柱式微反应器1在40℃下反应50min。在注射器C中注入苄胺1a(1mmol，0.1M)的乙腈溶液与微反应器1中的流出液经过混合器以流速56.25μL min-1泵入线圈式微反应器2中在40℃下反应5min。收集到的反应液中加入适量的水和乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，经柱层析分离可获目标产物2a，产率为56％。
实施例7：化合物2a的合成
在注射器A中注入溶有1mmol邻苯二甲醇，醇氧化酶(700U)，黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD，6μmol，5mg)，过氧化氢还原酶(0.02μmol，4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min-1泵入混合器后进入填充了纳米MnO2的柱式微反应器1在30℃下反应50min。在注射器C中注入苄胺1a(1mmol，0.1M)的乙腈溶液与微反应器1中的流出液经过混合器以流速56.25μL min-1泵入线圈式微反应器2中在50℃下反应5min。收集到的反应液中加入适量的水和乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，经柱层析分离可获目标产物2a，产率为58％。
实施例8：化合物2a的合成
在注射器A中注入溶有1mmol邻苯二甲醇，醇氧化酶(700U)，黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD，6μmol，5mg)，过氧化氢还原酶(0.02μmol，4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min-1泵入混合器后进入填充了纳米MnO2的柱式微反应器1在40℃下反应40min。在注射器C中注入苄胺1a(1mmol，0.1M)的乙腈溶液与微反应器1中的流出液经过混合器以流速56.25μL min-1泵入线圈式微反应器2中在50℃下反应5min。收集到的反应液中加入适量的水和乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，经柱层析分离可获目标产物2a，产率为51％。
实施例9：化合物2a的合成
在注射器A中注入溶有1mmol邻苯二甲醇，醇氧化酶(700U)，黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD，6μmol，5mg)，过氧化氢还原酶(0.02μmol，4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min-1泵入混合器后进入填充了纳米MnO2的柱式微反应器1在40℃下反应50min。在注射器C中注入苄胺1a(1mmol，0.1M)的二氯甲烷溶液与微反应器1中的流出液经过混合器以流速56.25μL min-1泵入线圈式微反应器2中在50℃下反应5min。收集到的反应液中加入适量的水和乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，经柱层析分离可获目标产物2a，产率为61％。
实施例10：化合物2a的合成
在注射器A中注入溶有1mmol邻苯二甲醇，醇氧化酶(700U)，黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD，6μmol，5mg)，过氧化氢还原酶(0.02μmol，4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min-1泵入混合器后进入填充了纳米MnO2的柱式微反应器1在40℃下反应50min。在注射器C中注入苄胺1a(0.5mmol，0.1M)的乙腈溶液与微反应器1中的流出液经过混合器以流速56.25μL min-1泵入线圈式微反应器2中在50℃下反应5min。收集到的反应液中加入适量的水和乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，经柱层析分离可获目标产物2a，产率为42％。
实施例11：化合物2a的合成
在注射器A中注入溶有1mmol邻苯二甲醇，醇氧化酶(700U)，黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD，6μmol，5mg)，过氧化氢还原酶(0.02μmol，4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min-1泵入混合器后进入填充了纳米MnO2的柱式微反应器1在40℃下反应50min。在注射器C中注入苄胺1a(1.5mmol，0.1M)的乙腈溶液与微反应器1中的流出液经过混合器以流速56.25μL min-1泵入线圈式微反应器2中在50℃下反应5min。收集到的反应液中加入适量的水和乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，经柱层析分离可获目标产物2a，产率为63％。
对比例1
取50mL反应瓶，加入1mmol的邻苯二甲醇，醇氧化酶(700U)，黄素腺嘌呤二核苷酸(6μmol，5mg)，过氧化氢酶(0.02μmol，4mg)和0.5mmol的纳米MnO2，用10mL H2O溶解。在40℃下在搅拌22h后，将苄胺(1.5mmol，0.1M)的乙腈溶液加入上述溶液中。然后，将反应混合物在50℃下搅拌1h，反应完成，产率为51％。
本发明提供了一种采用微通道反应器连续制备2-苄基异吲哚啉酮类化合物的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (5)

1.一种采用微通道反应器连续制备2-苄基异吲哚啉酮类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将含邻苯二甲醇、醇氧化酶、黄素腺嘌呤二核苷酸和过氧化氢还原酶的混合水溶液与空气分别同时泵入微通道反应装置中，于含纳米MnO2的第一微反应器中进行第一反应；
（2）将第一反应流出液与苄胺类化合物溶液分别同时泵入第二微反应器中进行第二反应，得到如式IV所示的2-苄基异吲哚啉酮类化合物；
Figure QLYQS_1
其中，R选自氢、2-甲基、4-甲氧基、2-羟基或4-羟基；
步骤（1）中，所述混合溶液中，邻苯二甲醇、醇氧化酶、黄素腺嘌呤二核苷酸和过氧化氢还原酶的用量比为1 mmol：500-900 U：2-10 mmol：1-7 mg；
步骤（1）中，所述混合溶液的溶剂为水、甲苯、乙腈和四氢呋喃中的任意一种，所述邻苯二甲醇与溶剂的摩尔体积比为0.05-0.15 mmol/mL；
步骤（1）中，所述第一反应的温度为30-50℃；所述第一反应的停留时间为40-60 min；
步骤（2）中，所述苄胺类化合物与化合物邻苯二甲醇的摩尔比为1：1；所述苄胺类化合物溶液的泵入速率为40-72.5μL/min；
步骤（2）中，所述第二反应的温度为40-60℃；所述第二反应的停留时间为3-5 min。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤（1）中，所述混合溶液和空气的泵入速率均为40-72.5 μL/min。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤（1）中，所述MnO2填充于第一微反应器中，所述的第一微反应器在填充MnO2后的体积为1.6-4.4 mL/56.25 μL min-1。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤（2）中，所述苄胺类化合物为苄胺、2-甲基苄胺、4-甲氧基苄胺、2-羟基苄胺和4-羟基苄胺的任意一种或几种组合。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤（2）中，所述苄胺类化合物溶液的溶剂为乙腈、乙酸乙酯和二氯甲烷的任意一种或几种组合；所述苄胺类化合物溶液的浓度为0.05-0.15 M。
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