CN110903293B - 一种四氢吡喃并异吲哚类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了属于有机合成技术领域的一种四氢吡喃并异吲哚类化合物的制备方法。所述方法为：将N‑甲氧基‑3‑((3‑苯基丙‑2‑炔‑1‑基)氧基)苯甲酰胺(0.2mmol,56mg)，双三氟甲烷磺酰亚胺(0.04mmol,11mg)，DCE(二氯乙烷)4.0mL加入到15mL厚壁耐压管中，100℃下搅拌12小时。反应完毕后，用硅胶柱层析分离得到纯净的目标产物。本发明所提供的四氢吡喃并异吲哚类化合物的制备方法具有科学合理、操作简单等特点。其反应方程式如下：

Description

一种四氢吡喃并异吲哚类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种四氢吡喃并异吲哚类化合物的制备方法。
背景技术
四氢吡喃并异吲哚衍生物在有机合成和药物化学中都具有重要的应用价值。它们具有具有广泛的药理活性，如治疗神经和心血管组织损伤等。在这类分子中，四氢吡喃并异吲哚已被证明是有效的抗精神病(Crystallogr.Spectrosc.Res.1991,21,431)、抗感染(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，4031)和免疫剂(Mini-Reviews in MedicinalChemistry.2007，7,707)的药物。
鉴于四氢吡喃并异吲哚化合物的广泛生物活性和应用价值，发展一种实用有效地合成四氢吡喃并异吲哚化合物的新方法具有重要意义。
四氢吡喃并异吲哚类化合物的制备方法有：
1)以苯丙炔基苯甲酰胺为原料
Jiang课题组以苯丙炔基苯甲酰胺为原料，(2,4-tBu2PhO)3PAuCl和AgOTf作催化剂、PhCl作溶剂、110℃条件下进行反应，制备四氢吡喃并异吲哚类衍生物(J.Am.Chem.Soc.2016,138,5218)。
2)以4-甲氧基黄酮为原料
Dominguez课题组以4-甲氧基黄酮为原料，在乙酸中加入液溴，然后THF作溶剂，-78℃条件下使用正丁基锂制备四氢吡喃并异吲哚类衍生物(Tetrahedron.2004，60，10019)。
3)以3-(2-甲氧基苄基)-1,1-二甲基脲为原料
Smith课题组以3-(2-甲氧基苄基)-1,1-二甲基脲为原料，THF作溶剂，-78℃条件下使用正丁基锂进行反应，制备四氢吡喃并异吲哚类衍生物(Chem.Commun.,2010,46,2790)。
利用上述方法合成四氢吡喃并异吲哚类化合物，具有一定的缺点和不足：1)需要金属催化；2)操作繁琐；3)反应条件苛刻。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种四氢吡喃并异吲哚类化合物的制备方法。
1.一种四氢吡喃并异吲哚类化合物的制备方法，所述四氢吡喃并异吲哚类化合物具有式I所示的结构：
Figure BDA0002334591420000021
式I中，其中R1选自氢、对甲氧基、对甲基、对叔丁基、对氟、对氯、对溴、对三氟甲基、间甲基、邻甲基；其特征在于，向反应器中加入N-甲氧基-3-((3-苯基丙-2-炔-1-基)氧基)苯甲酰胺和双三氟甲烷磺酰亚胺，以DCE(二氯乙烷)作为溶剂，100℃条件下搅拌反应，其化学过程见反应式Ⅱ：
Figure BDA0002334591420000022
本发明的有益效果为：本发明提供的四氢吡喃并异吲哚类化合物的合成方法科学合理，提供了一种合成多种取代基四氢吡喃并异吲哚类化合物的新途径；而且还具有原料易得、操作简单等特点。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物2a的NMR图谱；
图2为实施例2制备的化合物2b的NMR图谱；
图3为实施例4制备的化合物2d的NMR图谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体的实施例对本发明进一步详细的说明：
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
四氢吡喃并异吲哚类化合物2a的制备
Figure BDA0002334591420000031
将N-甲氧基-3-((3-苯基丙-2-炔-1-基)氧基)苯甲酰胺(0.2mmol,56mg)，双三氟甲烷磺酰亚胺(0.04mmol,11mg)，以DCE(二氯乙烷)4.0mL加入到15mL厚壁耐压管中，100℃下搅拌12小时。反应完毕后，经柱层析分离(200-300目硅胶)(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到4-甲氧基四氢吡喃并异吲哚3a(0.16mmol,45mg)，分离产率80％。
谱图解析数据2a:
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.54–7.45(m,2H),7.39–7.31(m,3H),7.21–7.13(m,2H),7.09(dd,J＝5.4,3.4Hz,1H),4.62–4.44(m,1H),4.07–3.99(m,1H),3.99(s,3H),3.15–2.98(m,1H),2.21(td,J＝13.3,4.7Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.9,152.1,137.9,131.2,129.8,128.7,128.6,128.1,127.5,118.9,115.8,65.2,64.7,64.0,31.7.
实施例2
用1b代替实例1中的1a，其他条件同实例1，实验结果见表1。
Figure BDA0002334591420000041
谱图解析数据2b:
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.43(q,J＝4.1,3.4Hz,2H),7.08–6.99(m,3H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),4.53–4.40(m,1H),4.03–3.95(m,1H),3.92(s,3H),3.76(s,3H),2.96(d,J＝12.8Hz,1H),2.13(td,J＝13.2,4.7Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.0,159.7,152.1,131.2,130.1,129.8,128.8,128.4,119.0,115.8,114.0,65.3,64.70,63.8,55.3,32.0.
实施例3
用1c代替实例1中的1a，其他条件同实例1，实验结果见表1。
Figure BDA0002334591420000042
谱图解析数据2c:
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.46–7.43(m,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),7.06–6.99(m,3H),4.55–4.41(m,1H),4.04–3.97(m,1H),3.94(s,3H),3.01(d,J＝12.9Hz,1H),2.32(s,3H),2.15(td,J＝13.3,4.7Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.0,152.1,138.5,135.0,131.2,129.8,129.4,128.4,127.4,118.9,115.8,65.3,64.7,63.9,31.7,21.1.
实施例4
用1d代替实例1中的1a，其他条件同实例1，实验结果见表1。
Figure BDA0002334591420000051
谱图解析数据2d:
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.43(s,2H),7.30(d,J＝6.6Hz,2H),7.03(s,3H),4.47(d,J＝10.9Hz,1H),4.00(t,J＝12.3Hz,1H),3.93(s,3H),3.00(d,J＝12.7Hz,1H),2.15(t,J＝12.9Hz,1H),1.26(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ167.0,152.0,151.4,134.9,131.1,129.8,128.4,127.1,125.5,118.8,115.8,65.2,64.7,63.8,34.5,31.7,31.2.
实施例5
用1e代替实例1中的1a，其他条件同实例1，实验结果见表1。
Figure BDA0002334591420000052
谱图解析数据2e:
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.11(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),7.06(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.00(t,J＝8.6Hz,2H),4.52–4.47(m,1H),3.96(s,3H),3.95–3.91(m,1H),2.96(d,J＝13.1Hz,1H),2.18(td,J＝13.3,4.7Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.0,162.7(d,1JC-F＝248.5Hz),152.1,134.0,131.5,129.5(d,3JC-F＝6.5Hz)127.9,119.2,116.1,115.6(d,2JC-F＝21.4Hz),65.1,64.8,63.6,32.1.
实施例6
用1f代替实例1中的1a，其他条件同实例1，实验结果见表1。
Figure BDA0002334591420000061
谱图解析数据2f:
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.46(q,J＝7.4Hz,2H),7.28(d,J＝14.0Hz,2H),7.10–7.01(m,3H),4.49(dd,J＝11.8,3.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.94–3.90(m,1H),2.96(d,J＝13.1Hz,1H),2.17(td,J＝13.3,4.7Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.02,152.12,136.61,134.75,131.53,129.62,129.05,128.90,127.63,119.22,116.08,65.01,64.88,63.61,31.84.
实施例7
用1g代替实例1中的1a，其他条件同实例1，实验结果见表1。
Figure BDA0002334591420000062
谱图解析数据2g:
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.45(t,J＝8.5Hz,4H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),4.49(dd,J＝11.9,3.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.94–3.89(m,1H),2.95(d,J＝13.1Hz,1H),2.17(td,J＝13.3,4.7Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.0,152.1,137.2,131.9,131.5,129.6,129.4,127.6,123.0,119.2,116.1,65.0,64.9,63.7,31.8
实施例8
用1h代替实例1中的1a，其他条件同实例1，实验结果见表1。
Figure BDA0002334591420000071
谱图解析数据2h:
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.9Hz,2H),7.27(s,2H),7.08(d,J＝7.4Hz,1H),4.55–4.47(m,1H),3.98(s,3H),3.89(d,J＝13.2Hz,1H),3.01(d,J＝13.1Hz,1H),2.23(td,J＝13.3,4.6Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.1,152.2,142.0,131.7,130.8(q,2JC-F＝32.7Hz)129.6,128.1,127.3,125.7(q,3JC-F＝3.7Hz),123.8(q,1JC-F＝272.4Hz)119.3,116.2,65.0,64.9,63.7,31.7.
实施例9
用1i代替实例1中的1a，其他条件同实例1，实验结果见表1。
Figure BDA0002334591420000072
谱图解析数据2i:
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.44(s,2H),7.20(s,1H),7.12(s,1H),7.04(s,1H),6.97(s,1H),6.85(s,1H),4.48(d,J＝10.1Hz,1H),3.99(t,J＝12.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.02(d,J＝12.8Hz,1H),2.27(s,3H),2.13(t,J＝11.9Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.9,152.1,138.4,137.8,131.2,129.9,129.4,128.5,128.3,128.1,124.6,119.0,115.8,65.3,64.7,64.1,31.7,21.6.
实施例10
用1h代替实例1中的1a，其他条件同实例1，实验结果见表1。
Figure BDA0002334591420000081
谱图解析数据2h:
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.44(q,J＝6.8,6.2Hz,2H),7.22–7.17(m,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.11–7.02(m,2H),6.88(s,1H),4.47(m,1H),3.96(m,1H),3.91(s,3H),3.35(d,J＝13.4Hz,1H),2.29(s,3H),2.07(td,J＝13.5,4.7Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.6,152.1,137.3,135.0,133.0,131.1,130.0,129.4,128.7,126.5,119.1,115.8,65.7,65.4,64.6,33.2,22.7.
表1
Figure BDA0002334591420000082
Figure BDA0002334591420000091

Claims (1)

1.一种四氢吡喃并异吲哚类化合物的制备方法，所述四氢吡喃并异吲哚类化合物具有式I所示的结构：
Figure FDA0003015100280000011
式I中，其中R1选自氢、对甲氧基、对甲基、对叔丁基、对氟、对氯、对溴、对三氟甲基、间甲基、邻甲基；其特征在于，向反应器中加入N-甲氧基-3-((3-苯基丙-2-炔-1-基)氧基)苯甲酰胺1.0equiv，双三氟甲烷磺酰亚胺0.2equiv，以DCE(二氯乙烷)为溶剂，加热条件下搅拌反应，其化学过程见反应式Ⅱ：
Figure 1
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